Efficiënte bouw van steigers van de Drug-achtige Bispirocyclic Via Organocatalytic Cycloaddities van α-Imino γ-lactonen en Alkylidene Pyrazolones

Deze, drie bipolaire cycloaddition biedt gemakkelijke toegang tot sterk gefunctionaliseerde bispirocyclische verbindingen. Dergelijke verbindingen bevatten belangrijke steigers die zijn gevonden in veel natuurlijke producten die belangrijke biologische activiteiten vertonen. We kunnen deze organokatalytische cycloaans toe te passen om bispirocyclische steigers die twee chirale spiraalcentra bevat in slechts een stap voor te bereiden of te comprimeren.

Deze reactie voorkomt hoge opbrengsten en een uitstekende stereoselectiviteit. Het is van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat alle reagentia en oplosmiddelen droog zijn voordat de reactie wordt gestart. Ook moet de cycloaddition reactie worden uitgevoerd onder een Argon of Stikstof atmosfeer.

Het aantonen van de procedure zal Yaping Cheng zijn, een student van mijn laboratorium. Ter voorbereiding van de pyrazolone voeg 45 milliliter glaciale azijnzuur aan een 250 milliliter ronde bodemkolf met een magnetische roerstaaf. Roer de oplossing bij kamertemperatuur terwijl u elk een equivalent hydrazine en ethylacetoacetaat toevoegt.

Rust de kolf vervolgens uit met een refluxcondensor. Verwarm de reactiekolf tot 120 graden Celsius in een oliebad, terwijl roeren, gedurende drie uur. Na het koelen van de kolf naar omgevingstemperatuur verwijder de magnetische roerstaaf, met behulp van een roerbar retriever.

Concentreer het reactiemengsel met behulp van een roterende verdamper bij 60 graden Celsius. Voeg vervolgens 20 milliliter gedeïsized water toe aan de reactiekolf en breng de oplossing over op een separatoire trechter. Haal de waterige laag drie keer uit met 30 milliliter ethylacetaat.

Combineer de organische lagen in de separatory trechter, en was ze twee keer met 50 milliliter pekel. Droog de gecombineerde organische lagen gedurende een uur over watervrij natriumsulfaat. Verwijder vervolgens het natriumsulfaat door zwaartekrachtfiltratie.

Verwijder het oplosmiddel op een roterende verdamper, onder verminderde druk bij 35 graden Celsius om de pyrazolone te isoleren. Om de alfa-arylidiene pyrazolinon voor te bereiden, voegt u een equivalent pyrazolone, een equivalent van benzaldehyde, 0,6 equivalenten magnesiumoxide en een magnetische roerstaaf toe aan een in de oven gedroogde 100 milliliter ronde fles onder De atmosfeer van stikstof. Voeg met een luchtdichte spuit 40 milliliter watervrije acetonitril toe en rust de reactiefles uit met een refluxcondensor.

Verwarm de reactiekolf tot 120 graden Celsius in een oliebad terwijl u 12 uur roert. Monitor de voortgang van de reactie door dunne-laag chromatografie, of TLC, met behulp van een twee-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat als het eluent. Na het volledige verbruik van pyrazolone koelt u de reactiekolf af op kamertemperatuur.

Vervolgens, filter uit het magnesiumoxide met behulp van een celiet plug. Verwijder de overtollige acetonitril met behulp van een roterende verdamper onder verminderde druk bij 35 graden Celsius. Zuiver het residu door silica gel kolom chromatografie.

eluting met petroleum ether en ethylacetaat om het ruwe product te veroorloven. Voeg het ruwe product toe aan een 100 milliliter Erlenmeyer-kolf, uitgerust met een magnetische roerstaaf en voeg een minimaal volume van 95 procent ethanol toe. Plaats de kolf op een hete plaat en breng het aan de kook met roeren totdat de hele vaste stof is net opgelost.

Verwijder vervolgens de kolf van de hete plaat en koel deze langzaam af zonder enige agitatie om het alfa-arylidiene product als zuivere kristallen te vormen. Om de alfa-imino gamma-lacton voor te bereiden, voeg een equivalent elk van alfa-imino-gamma-butyrolactone hydrobromide, magnesiumsulfaat, triethylamine, en een magnetische roerstaaf aan een oven gedroogde 100 milliliter ronde bodemkolf onder Stikstof atmosfeer. Voeg met een luchtdichte spuit 36 milliliter waterzuur aan de reactiefles toe en roer het reactiemengsel een uur lang op kamertemperatuur.

Voeg vervolgens 1,1 equivalent van de gewenste thiophene-twee-formaldehyde toe aan de oplossing en roer nog 12 uur. Monitor de voortgang van de reactie door TLC met behulp van een vier-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat als het eluent totdat de volledige consumptie van de lactonsoort heeft plaatsgevonden. Vervolgens filter je de reactie af met filterpapier met een gietgrootte van 30 tot 50 micron.

Voeg vervolgens vijf milliliter gedeïmiseerd water toe aan het resulterende mengsel en scheid de organische laag van de waterige fase. Haal de waterfase twee keer uit met 30 milliliter dichloormethaan. Combineer de organische lagen in de separatory trechter en was ze twee keer met 50 milliliter pekel.

Droog de gecombineerde organische lagen gedurende een uur over watervrij natriumsulfaat. Verwijder het natriumsulfaat door zwaartekrachtfiltratie. Verwijder vervolgens het oplosmiddel op de roterende verdamper onder verminderde druk bij 35 graden Celsius.

Voeg een equivalent van alfa-arylidiene pyrazolinone 1.2 equivalenten alpha-imino-gamma-lacton en een magnetische roerstaaf toe aan een ovengedroogde 15 milliliter ronde bodemkolf onder een stikstofatmosfeer. Voeg met behulp van een luchtdichte spuit 10 milliliter watervrije ethylether toe aan de reactiefles. Voeg vervolgens 0,1 equivalent van de tweefunctionele squaramidekatalysator toe aan de oplossing en roer het reactiemengsel op 40 graden Celsius.

Monitor de voortgang van de reactie door TLC. Met behulp van een vier-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat als het eluent. Nadat de reactie is voltooid, concentreer het mengsel met behulp van een roterende verdamper op 40 graden Celsius.

Pureer het residu door een silica gel kolom chromatografie eluting met een vier-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat om het eindproduct te veroorloven. Karakteriseer het eindproduct door proton en koolstof NMR spectra met behulp van een 400 megahertz NMR spectrometer. Bepaal de enantiomeree overmaat van het product met behulp van een chirale HPLC-kolom.

Het representatieve synthetische proces van de bifunctionele squaramide katalysator wordt hier getoond. De screening van verschillende organo-katalysatoren resulteerde in C5 met een uitstekende stereoselectiviteit, en de hoogste opbrengst. Verdere optimalisatie van het oplosmiddel suggereerde dat ethylether de voorkeur had in dit synthetische proces.

Een verscheidenheid van substituenten van twee spirocyclization synthons met verschillende functionele groepen werden met succes getest met behulp van de geoptimaliseerde modelreactie voorwaarden, waardoor de gewenste bispirocycles in goede tot uitstekende opbrengsten en stereoselectiviteit. De structuur van bispirocyclische producten werd bevestigd door proton en koolstof NMR spectroscopie. Representatieve HPLC chromatogrammen hebben de racemische en chiral compound 3E worden hier getoond.

Röntgenkristallografie van compound 3E onthulde de absolute configuratie als 5S, 6R, 7R, 13R. De enkele kristalstructuur van 3E wordt hier getoond. Zorg ervoor dat alle reagentia en oplosmiddelen droog zijn voordat u met de reactie begint.

Ook moet de reactie worden uitgevoerd in een Argon of Stikstof atmosfeer. Met deze drug-achtige bispirocyclische productie hier, kunnen we hun biologische activiteiten te onderzoeken om hun potentiële impact op eiwit en cellulaire niveaus en hun toepassingen in drugs ontdekking te verkennen. Met nieuwe tactieken zijn onderzoekers in staat om de mogelijke biologische functies van deze bispirocyclische verbindingen, hun invloeden op proteomische en cellulaire activiteiten en de kruisbindingsmechanismen te verkennen.