α-Imino γ-Lactones और Alkylidene Pyrazolones के Organocatalytic Cycloadditions के जरिए दवा की तरह Bispirocyclic पाड़ों का कुशल निर्माण

यह एक, तीन द्विध्रुवी साइक्लोडिशन अत्यधिक कार्यात्मक बिस्पीरोसाइक यौगिकों तक आसान पहुंच प्रदान करता है। इस तरह के यौगिकों में महत्वपूर्ण मचान होते हैं जो कई प्राकृतिक उत्पादों में पाए गए हैं जो महत्वपूर्ण जैविक गतिविधियों को प्रदर्शित करते हैं। हम बिस्पिरोसाइक्लाइक मचान तैयार करने या संपीड़न करने के लिए इस ऑर्गेनोकैटेलिक साइक्लोएडिशन को लागू कर सकते हैं जिसमें केवल एक चरण में दो चिराल सर्पिल केंद्र होते हैं।

यह प्रतिक्रिया उच्च पैदावार और उत्कृष्ट स्टीरियोसेलेक्टिविटी से बचती है। यह सुनिश्चित करना महत्वपूर्ण है कि प्रतिक्रिया शुरू करने से पहले सभी अभिकर्द और सॉल्वैंट्स सूखे हैं। इसके अलावा, साइक्लोडिशन रिएक्शन को आर्गन या नाइट्रोजन वातावरण के तहत किया जाना चाहिए।

प्रक्रिया का प्रदर्शन Yaping चेंग, मेरी प्रयोगशाला से एक स्नातक छात्र होगा । पाइराज़ोलोन तैयार करने के लिए एक चुंबकीय हलचल बार युक्त 250 मिलीलीटर गोल नीचे फ्लास्क में हिमनदों एसिटिक एसिड के 45 मिलीलीटर जोड़ें। हाइड्राज़ीन और एथिल एसीटोसेटेट के एक-एक समकक्ष जोड़ते हुए कमरे के तापमान पर समाधान हिलाएं।

फिर, फ्लास्क को एक भाटा कंडेनसर से लैस करें। तीन घंटे के लिए सरगर्मी करते हुए, एक तेल स्नान में प्रतिक्रिया फ्लास्क को 120 डिग्री सेल्सियस तक गर्म करें। परिवेश के तापमान के लिए फ्लास्क ठंडा करने के बाद एक हलचल बार कुत्ता का उपयोग करते हुए, चुंबकीय हलचल बार को हटा दें।

60 डिग्री सेल्सियस पर एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग कर प्रतिक्रिया मिश्रण ध्यान केंद्रित करें। इसके बाद, प्रतिक्रिया फ्लास्क में 20 मिलीलीटर डिएकाइज्ड पानी जोड़ें और समाधान को एक विभाजक फ़नल में स्थानांतरित करें। 30 मिलीलीटर एथिल एसीटेट के साथ जलीय परत को तीन बार निकालें।

सेपरेटर कीप में कार्बनिक परतों को मिलाएं, और उन्हें दो बार 50 मिलीलीटर नमकीन के साथ धोएं। एक घंटे के लिए निर्जल सोडियम सल्फेट पर संयुक्त कार्बनिक परतों को सुखाएं। इसके बाद सोडियम सल्फेट को ग्रैविटी फिल्ट्रेशन से हटा दें।

पायराजोलोन को अलग करने के लिए 35 डिग्री सेल्सियस पर कम दबाव के तहत, रोटरी वाष्पीकरण पर सॉल्वेंट निकालें। अल्फा-आर्लिडीन पायराजोलिनोन तैयार करने के लिए, पायराज़ोलोन के एक समकक्ष, बेंजाल्डिहाइड के एक समकक्ष, मैग्नीशियम ऑक्साइड के 0.6 समकक्ष और नाइट्रोजन वायुमंडल के तहत ओवन-सूखे 100 मिलीलीटर गोल तली फ्लास्क में एक चुंबकीय हलचल बार जोड़ें। एक एयरटाइट सिरिंज का उपयोग करके, 40 मिलीलीटर निर्जल एसीटोनिट्रिल जोड़ें और प्रतिक्रिया फ्लास्क को एक भाटा कंडेनसर से लैस करें।

12 घंटे के लिए सरगर्मी करते हुए एक तेल स्नान में प्रतिक्रिया फ्लास्क को 120 डिग्री सेल्सियस तक गर्म करें। पेट्रोलियम ईथर और एथिल एसीटेट के दो-से-एक मिश्रण का उपयोग करके पतली-परत क्रोमेटोग्राफी, या टीएलसी द्वारा प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी करें। पाइराज़ोलोन की पूरी खपत के बाद, प्रतिक्रिया फ्लास्क को कमरे के तापमान पर ठंडा करें।

फिर, एक सेलाइट प्लग का उपयोग करके मैग्नीशियम ऑक्साइड को फ़िल्टर करें। 35 डिग्री सेल्सियस पर कम दबाव के तहत रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग करके अतिरिक्त एसीटोनिट्रिल को हटा दें। सिलिका जेल कॉलम क्रोमेटोग्राफी द्वारा अवशेषों को शुद्ध करें।

कच्चे उत्पाद को वहन करने के लिए पेट्रोलियम ईथर और एथिल एसीटेट के साथ इल्यूटिंग। एक चुंबकीय हलचल बार से लैस 100 मिलीलीटर एर्लेनमेयर फ्लास्क में कच्चे उत्पाद को जोड़ें और 95 प्रतिशत इथेनॉल की न्यूनतम मात्रा जोड़ें। एक गर्म थाली पर फ्लास्क रखें और इसे सरगर्मी के साथ एक कोमल फोड़ा करने के लिए लाने के लिए जब तक पूरे ठोस बस भंग है ।

फिर, गर्म प्लेट से फ्लास्क को हटा दें और इसे बिना किसी आंदोलन के धीरे-धीरे ठंडा करें ताकि अल्फा-आर्लिडीन उत्पाद को शुद्ध क्रिस्टल के रूप में बनाएं। अल्फा-इमिनो गामा-लैक्टोन तैयार करने के लिए, नाइट्रोजन वातावरण के तहत अल्फा-इमिनो-गामा-ब्यूटिलोएटोन हाइड्रोब्रोमाइड, मैग्नीशियम सल्फेट, ट्राइथिलामाइन, और एक चुंबकीय हलचल बार को ओवन-सूखे 100 मिलीलीटर राउंड बॉटम फ्लास्क में एक-एक बराबर जोड़ें। एक एयरटाइट सिरिंज का उपयोग करके, प्रतिक्रिया फ्लास्क में 36 मिलीलीटर निर्जल डाइक्लोरोमेथेन जोड़ें और एक घंटे के लिए कमरे के तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण को हिलाएं।

फिर, समाधान में वांछित थिओफेन-दो-फॉर्मलडिहाइड के 1.1 बराबर जोड़ें और 12 घंटे तक हिलाएं। लैक्टोन प्रजातियों की पूरी खपत होने तक एलुएंट के रूप में पेट्रोलियम ईथर और एथिल एसीटेट के चार-से-एक मिश्रण का उपयोग करके टीएलसी द्वारा प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी करें। फिर, 30 से 50 माइक्रोन के एक डालना आकार के साथ फिल्टर पेपर का उपयोग कर प्रतिक्रिया को फ़िल्टर करें।

इसके बाद, परिणामी मिश्रण में पांच मिलीलीटर डियोनाइज्ड पानी जोड़ें और जलीय चरण से कार्बनिक परत को अलग करें। जलीय चरण को दो बार 30 मिलीलीटर डाइक्लोरोमेथेन के साथ निकालें। सेपरेटर कीप में ऑर्गेनिक लेयर्स को मिलाएं और उन्हें दो बार 50 मिलीलीटर नमकीन से धोएं।

एक घंटे के लिए निर्जल सोडियम सल्फेट पर संयुक्त कार्बनिक परतों को सुखाएं। गुरुत्वाकर्षण छानने से सोडियम सल्फेट निकालें। इसके बाद 35 डिग्री सेल्सियस पर कम दबाव के तहत रोटरी वाष्पीकरण पर सॉल्वेंट निकालें।

एक नाइट्रोजन वातावरण के तहत अल्फा-arylidiene pyrazolinone १.२ समकक्ष अल्फा-imino-गामा-लैक्टोन और एक चुंबकीय हलचल बार एक ओवन-सूखे 15 मिलीलीटर दौर तली फ्लास्क के लिए एक समकक्ष जोड़ें । एक एयरटाइट सिरिंज का उपयोग करने से प्रतिक्रिया फ्लास्क में 10 मिलीलीटर निर्जल एथिल ईथर जोड़ें। फिर समाधान के लिए द्विअधिकार स्क्वैरामाइड उत्प्रेरक के 0.1 बराबर जोड़ें और प्रतिक्रिया मिश्रण को 40 डिग्री सेल्सियस पर हिलाएं।

टीएलसी द्वारा प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी करें। एल्यूमीनियम और एथिल एसीटेट के चार से एक मिश्रण का उपयोग एल्यूंट के रूप में। प्रतिक्रिया पूरी होने के बाद, 40 डिग्री सेल्सियस पर रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग करके मिश्रण को केंद्रित करें।

अंतिम उत्पाद को वहन करने के लिए पेट्रोलियम ईथर और एथिल एसीटेट के चार-से-एक मिश्रण के साथ सिलिका जेल कॉलम क्रोमेटोग्राफी द्वारा अवशेषों को प्यूरीफी करें। 400 मेगाहर्ट्ज एनएमआर स्पेक्ट्रोमीटर का उपयोग करके प्रोटॉन और कार्बन एनएमआर स्पेक्ट्रा द्वारा अंतिम उत्पाद की विशेषता है। चिरल एचपीएलसी कॉलम का उपयोग करके उत्पाद की एन्टियोमेरिक अतिरिक्त निर्धारित करें।

बिफंक्शनल स्क्वैरमाइड उत्प्रेरक की प्रतिनिधि सिंथेटिक प्रक्रिया यहां दिखाई गई है। विभिन्न ऑर्गेनो-उत्प्रेरक की स्क्रीनिंग के परिणामस्वरूप C5 उत्कृष्ट स्टीरियोसेलिटिविटी और उच्चतम उपज के साथ हुआ। सॉल्वेंट के आगे अनुकूलन ने सुझाव दिया कि इस सिंथेटिक प्रक्रिया में एथिल ईथर बेहतर था।

विभिन्न कार्यात्मक समूहों के साथ दो स्पाइरोसाइक्लाइजेशन सिंथॉन के विभिन्न उप-मौजूदा लोगों का अनुकूलित मॉडल प्रतिक्रिया स्थितियों का सफलतापूर्वक परीक्षण किया गया, जिससे वांछित बिस्पीरोसाइकिल उत्कृष्ट पैदावार और स्टीरियोसेलेक्टिवलिटी के लिए अच्छे में प्रदान किए गए। बाइस्पिरोसाइक्लाइक उत्पादों की संरचना की पुष्टि प्रोटॉन और कार्बन एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा की गई थी। प्रतिनिधि एचपीएलसी क्रोमेटोग्राम में रेसमिक और चिरल कंपाउंड 3E यहां दिखाया गया है।

यौगिक 3E के एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी 5S, 6R, 7R, 13R के रूप में निरपेक्ष विन्यास का पता चला । 3E की एकल क्रिस्टल संरचना यहां दिखाया गया है । सुनिश्चित करें कि प्रतिक्रिया शुरू करने से पहले सभी अभिकर्दक और सॉल्वैंट्स सूखे हैं।

इसके अलावा, प्रतिक्रिया आर्गन या नाइट्रोजन वातावरण में किया जाना चाहिए। इस दवा की तरह bispirocyclic उत्पादन के साथ यहां, हम उनकी जैविक गतिविधियों की जांच कर सकते है ताकि प्रोटीन और सेलुलर स्तर और दवा की खोज में उनके अनुप्रयोगों पर उनके संभावित प्रभाव का पता लगाने के लिए । नई रणनीति के साथ, शोधकर्ता इन बिस्पिरोसाइक्लाइक यौगिकों के संभावित जैविक कार्यों, प्रोटेओमिक और सेलुलर गतिविधियों पर उनके प्रभाव और क्रॉस-बॉन्डिंग तंत्र का पता लगाने में सक्षम हैं।