Effektiv byggingen av narkotika-lignende Bispirocyclic stillaser Via Organocatalytic sykloaddisjoner av α-Imino γ-Lactones og Alkylidene Pyrazolones

Denne, tre bipolare cycloaddition gir enkel tilgang til svært funksjonaliserte bispirosykliske forbindelser. Slike forbindelser inneholder viktige stillas som har blitt funnet i mange naturlige produkter som viser viktige biologiske aktiviteter. Vi kan bruke denne organokatalytiske cycloaddition for å forberede eller komprimere bispirosykliske stillas som inneholder to chiral spiral sentre i bare ett trinn.

Denne reaksjonen unngår høye utbytter og utmerket stereovalg. Det er avgjørende å sikre at alle reagenser og løsemidler er tørre før reaksjonen startes. Også, cycloaddition reaksjonen bør utføres under en Argon eller Nitrogen atmosfære.

Å demonstrere prosedyren vil være Yaping Cheng, en gradstudent fra laboratoriet mitt. For å forberede pyrazolon tilsett 45 milliliter glacial eddiksyre til en 250 milliliter rund bunnkolbe som inneholder en magnetisk rørestang. Rør løsningen ved romtemperatur samtidig som du tilsetter en tilsvarende hver av hydrazin og etylacetat.

Deretter utstyre kolben med en reflukskondensator. Varm reaksjonskolben til 120 grader Celsius i et oljebad, under omrøring, i tre timer. Etter kjøling av kolben til omgivelsestemperatur, fjern den magnetiske rørestangen ved hjelp av en rørebar retriever.

Konsentrer reaksjonsblandingen ved hjelp av en roterende fordamper ved 60 grader Celsius. Deretter legger du til 20 ml deionisert vann til reaksjonskolben og overfører løsningen til en separatitrakt. Trekk ut det vandige laget tre ganger med 30 milliliter etylacetat.

Kombiner de organiske lagene i separatory trakten, og vask dem to ganger med 50 milliliter saltlake. Tørk de kombinerte organiske lagene over vannfri natriumsulfat i en time. Fjern deretter natriumsulfatet ved tyngdekraftfiltrering.

Fjern oppløsningsvæsken på en roterende fordamper, under redusert trykk ved 35 grader Celsius for å isolere pyrazolon. For å forberede alfa-arylidiene pyrazolinon, tilsett en ekvivalent pyrazolon, en ekvivalent med benzaldehyd, 0,6 ekvivalenter av magnesiumoksid og en magnetisk rørestang til en ovntørket 100 milliliter rund bunnkolbe under Nitrogen atmosfære. Bruk en lufttett sprøyte, tilsett 40 milliliter vannfri acetonitril og utstyr reaksjonskolben med en reflukskondensator.

Varm reaksjonskolben til 120 grader Celsius i et oljebad under omrøring i 12 timer. Overvåk fremdriften av reaksjonen ved tynnlags kromatografi, eller TLC, ved hjelp av en to-til-en-blanding av petroleumeter og etylacetat som eluent. Etter fullstendig forbruk av pyrazolon, avkjøl reaksjonskolbe til romtemperatur.

Deretter filtrerer du av magnesiumoksidet ved hjelp av en celiteplugg. Fjern overflødig acetonitril ved hjelp av en roterende fordamper under redusert trykk ved 35 grader Celsius. Rens rester ved silikagelkolonnekromatografi.

med petroleumseter og etylacetat for å ha råd til råoljeproduktet. Tilsett råproduktet i en 100 milliliter Erlenmeyer kolbe, utstyrt med en magnetisk rørestang og legg til et minimumsvolum på 95 prosent etanol. Legg kolben på en kokeplate og kok den forsiktig med omrøring til hele fastplaten nettopp er oppløst.

Fjern deretter kolben fra kokeplaten og avkjøl den sakte uten agitasjon for å danne alfa-arylidieneproduktet som rene krystaller. For å forberede alfa-imino gamma-lactone, tilsett en tilsvarende hver av alfa-imino-gamma-butyrolactone hydrobromid, magnesiumsulfat, trietylamin og en magnetisk rørestang til en ovnstørket 100 milliliter rund bunnkolbe under Nitrogen atmosfære. Bruk en lufttett sprøyte, tilsett 36 milliliter vannfri diklormetan til reaksjonskolben og rør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i en time.

Deretter legger du til 1,1 tilsvarende ønsket tiophene-to-formaldehyd til løsningen og rør i ytterligere 12 timer. Overvåk fremdriften av reaksjonen av TLC ved hjelp av en fire-til-en blanding av petroleumeter og etylacetat som eluent til fullstendig forbruk av laktonartene har skjedd. Deretter filtrerer du av reaksjonen ved hjelp av filterpapir med en hellstørrelse på 30 til 50 mikrometer.

Deretter legger du til fem milliliter av deionisert vann til den resulterende blandingen og skiller det organiske laget fra vandig fase. Trekk ut vandig fase to ganger med 30 milliliter diklormetan. Kombiner de organiske lagene i separatoritrakten og vask dem to ganger med 50 milliliter saltlake.

Tørk de kombinerte organiske lagene over vannfri natriumsulfat i en time. Fjern natriumsulfatet ved tyngdekraftfiltrering. Fjern deretter oppløsningsvæsken på roterende fordamper under redusert trykk ved 35 grader Celsius.

Tilsett en ekvivalent alfa-arylidiene pyrazolinin 1,2 ekvivalenter alfa-imino-gamma-lacton og en magnetisk rørestang til en ovntørket 15 milliliter rund bunnkolbe under en nitrogenatmosfære. Bruk en lufttett sprøyte tilsett 10 ml vannfri etyleter til reaksjonskolben. Tilsett deretter 0,1 tilsvarende den tofunksjonelle squaramidkatalysatoren til løsningen og rør reaksjonsblandingen ved 40 grader Celsius.

Overvåk fremdriften av reaksjonen ved TLC. Ved hjelp av en fire-til-en blanding av petroleumeter og etylacetat som eluent. Etter at reaksjonen er fullført, konsentrat blandingen ved hjelp av en roterende fordamper ved 40 grader Celsius.

Rens rester av en silikagelsøysøytkromatografi som eluting med en fire-til-en-blanding av petroleumseter og etylacetat for å ha råd til det endelige produktet. Karakterikuler det endelige produktet av proton og karbon NMR spektra ved hjelp av en 400 megahertz NMR spektrometer. Bestem produktets enantiomeriske overskudd ved hjelp av en kiral HPLC-kolonne.

Den representative syntetiske prosessen til den tofunksjonelle squaramidkatalysatoren vises her. Screeningen av ulike organokatalysatorer resulterte i C5 med utmerket stereovalg, og det høyeste utbyttet. Ytterligere optimalisering av løsningsmidlet antydet at etyleter var å foretrekke i denne syntetiske prosessen.

En rekke substitutents av to spirocyclization synthons med ulike funksjonelle grupper ble testet vellykket ved hjelp av optimaliserte modellreaksjonsforhold, noe som gir de ønskede bispirocycles i god til gode til gode avlinger og stereovalg. Strukturen av bispirosykliske produkter ble bekreftet av proton og karbon NMR spektroskopi. Representative HPLC-kromatrammer har racemisk og kiral sammensatt 3E er vist her.

Røntgenkrystallografi av sammensatte 3E avslørte den absolutte konfigurasjonen som 5S, 6R, 7R, 13R. Den eneste krystallstrukturen til 3E er vist her. Kontroller at alle reagenser og løsemidler er tørre før reaksjonen startes.

Også reaksjonen bør utføres i en Argon eller Nitrogen atmosfære. Med denne stofflignende bispirosykliske produksjonen her, kan vi undersøke deres biologiske aktiviteter for å utforske deres potensielle innvirkning på protein- og cellulære nivåer og deres anvendelser i narkotikaoppdagelse. Med ny taktikk er forskerne i stand til å utforske de mulige biologiske funksjonene til disse bispirosykliske forbindelsene, deres påvirkninger på proteomiske og cellulære aktiviteter og kryssbindingsmekanismene.