Effektivt byggande av drogen-liknande Bispirocyclic ställningar Via Organocatalytic cykloadditioner av α-imingrupp γ-laktoner och Alkylidene Pyrazolones

Den här, tre bipolär cyklobaddition ger enkel tillgång till högfunktionaliserade bispirocyclic föreningar. Sådana föreningar innehåller viktiga byggnadsställningar som har hittats i många naturliga produkter som uppvisar viktiga biologiska aktiviteter. Vi kan tillämpa denna organocatalytiska cyklobaddition för att förbereda eller komprimera bispirocyclic byggnadsställningar som innehåller två kirala spiralcentra i endast ett steg.

Denna reaktion undviker hög avkastning och utmärkt stereoselectivity. Det är avgörande att säkerställa att alla reagenser och lösningsmedel är torra innan reaktionen påbörjas. Också, den cycloaddition reaktionen bör utföras under en Argon eller Kväve atmosfär.

Demonstrera förfarandet kommer att Yaping Cheng, en grad student från mitt laboratorium. För att förbereda pyrazolone tillsätt 45 milliliter i glaciala ättiksyra till en 250 milliliter rund bottenkolv som innehåller en magnetisk rör bar. Rör om lösningen i rumstemperatur samtidigt som en motsvarighet vardera av hydrazin och etylacetat.

Därefter, utrusta kolven med en refluxkondensor. Värm reaktionskolven till 120 grader Celsius i ett oljebad, under omrörning, i tre timmar. Efter kylning av kolven till omgivande temperatur ta bort den magnetiska stir bar, med hjälp av en stir bar retriever.

Koncentrera reaktionsblandningen med hjälp av en roterande förångare vid 60 grader Celsius. Därefter tillsätt 20 milliliter av avjoniserat vatten till reaktionskolven och överför lösningen till en separata tratt. Extrahera det vattenhaltiga lagret tre gånger med 30 milliliter etylacetat.

Kombinera de organiska lagren i separatortratten och tvätta dem två gånger med 50 milliliter saltlake. Torka de kombinerade organiska lagren över vattenfri natriumsulfat i en timme. Sedan, ta bort natriumsulfat genom gravitationsfiltrering.

Ta bort lösningsmedlet på en roterande förångare, under minskat tryck vid 35 grader Celsius för att isolera pyrazolonen. För att förbereda alfa-arylidienpyazolinon, tillsätt en motsvarighet till pyrazolone, en motsvarighet till bensaldehyd, 0,6 ekvivalenter magnesiumoxid och en magnetisk stirbar till en ugnstorkad 100 milliliter rundbottnad under Kväveatmosfär. Lägg med hjälp av en lufttät spruta till 40 milliliter vattenfritt acetonitril och utrusta reaktionskolven med en refluxkondensor.

Värm reaktionskolven till 120 grader Celsius i ett oljebad under omrörning i 12 timmar. Övervaka reaktionens förlopp genom tunnskiktskromatografi, eller TLC, med hjälp av en två-till-en blandning av petroleumeter och etylacetat som eluent. Efter den fullständiga förbrukningen av pyrazolone, kyl reaktionskolven till rumstemperatur.

Filtrera sedan bort magnesiumoxid med hjälp av en celit plugg. Avlägsna överskottet acetonitril genom att använda en roterande förångare under reducerat tryck vid 35 grader Celsius. Rena återstoden genom kiselgelkolumnkromatografi.

eluting med petroleumeter och etylacetat för att ha råd med råvaran. Tillsätt råvaran i en 100 milliliter Erlenmeyerkolv, utrustad med en magnetisk rörstång och tillsätt en minsta volym på 95 procent etanol. Placera kolven på en värmeplatta och för den till en mild koka med omrörning tills hela fasta är bara upplöst.

Ta sedan bort kolven från värmeplattan och kyl den långsamt utan någon agitation för att bilda alfa-arylidiene produkten som rena kristaller. För att förbereda alpha-imino gamma-lakton, tillsätt en motsvarande vardera av alfa-imino-gamma-butyrolactone hydrobromid, magnesiumsulfat, trietylamin, och en magnetisk rör bar till en ugn-torkad 100 milliliter rund botten under Kväve atmosfär. Lägg med hjälp av en lufttät spruta till 36 milliliter vattenfritt diklormetan till reaktionskolven och rör om reaktionsblandningen i rumstemperatur i en timme.

Tillsätt sedan 1,1 motsvarande önskad tiofilé-två-formaldehyd till lösningen och rör om i ytterligare 12 timmar. Övervaka hur reaktionen fortskrider genom TLC med hjälp av en fyra-till-en blandning av petroleumeter och etylacetat som eluent tills fullständig förbrukning av laktonarten har skett. Filtrera sedan bort reaktionen med hjälp av filterpapper med en hällstorlek på 30 till 50 mikrometer.

Därefter tillsätt fem milliliter av avjoniserat vatten till den resulterande blandningen och separera det organiska skiktet från vattenfasen. Extrahera vattenfasen två gånger med 30 milliliter av diklormetan. Kombinera de organiska lagren i separatortratten och tvätta dem två gånger med 50 milliliter saltlake.

Torka de kombinerade organiska lagren över vattenfri natriumsulfat i en timme. Ta bort natriumsulfatet genom gravitationsfiltrering. Ta sedan bort lösningsmedlet på rotationsförångaren under minskat tryck vid 35 grader Celsius.

Tillsätt en motsvarighet till alfa-arylidiene pyrazolinone 1,2 ekvivalenter alfa-imino-gamma-lakton och en magnetisk stir bar till en ugnstorkad 15 milliliter rundbottnad kolv under en kväveatmosfär. Använd en lufttät spruta tillsätt 10 milliliter vattenfri etyleter till reaktionskolven. Tillsätt sedan 0,1 motsvarande den bifunktionella squaramide katalysatorn till lösningen och rör reaktionsblandningen vid 40 grader Celsius.

Övervaka hur reaktionen fortskrider genom TLC. Med hjälp av en fyra-till-en blandning av petroleum eter och etylacetat som eluent. När reaktionen är klar koncentrerar du blandningen med hjälp av en roterande förångare vid 40 grader Celsius.

Purefy återstoden av en kiselgel kolumn kromatografi eluting med en fyra-till-en blandning av petroleum eter och etylacetat att ha råd med den slutliga produkten. Karakterisera slutprodukten genom proton- och kol-NMR-spektra med hjälp av en 400 megahertz NMR-spektrometer. Bestäm produktens enantiomeriska överskott med hjälp av en kiral HPLC-kolonn.

Den representativa syntetiska processen av den bifunktionella squaramide katalysatorn visas här. Screening av olika organo-katalysatorer resulterade i C5 med utmärkt stereoselectivity, och den högsta avkastningen. Ytterligare optimering av lösningsmedlet föreslog att etyleter var att föredra i denna syntetiska process.

En mängd substituenter av två spirocyclization synthons med olika funktionella grupper testades framgångsrikt med hjälp av den optimerade modellen reaktionsförhållanden, vilket ger de önskade bispirocycles i god till utmärkta avkastning och stereoselectivity. Strukturen hos bispirocyclic produkter bekräftades av proton och kol NMR spektroskopi. Representant HPLC kromatogram har racemiska och kirala förening 3E visas här.

Röntgenkristallografi av sammansatta 3E avslöjade den absoluta konfigurationen som 5S, 6R, 7R, 13R. Den enda kristallstrukturen i 3E visas här. Se till att alla reagenser och lösningsmedel är torra innan reaktionen påbörjas.

Även, reaktionen bör utföras i en Argon eller Kväve atmosfär. Med denna läkemedelsliknande bispirocyclic produktion här, kan vi undersöka deras biologiska verksamhet för att utforska deras potentiella inverkan på protein och cellulära nivåer och deras tillämpningar i läkemedelsupptäckt. Med ny taktik kan forskarna utforska möjliga biologiska funktioner hos dessa bispirocyclic föreningar, deras påverkan på proteomiska och cellulära aktiviteter och korsbindning mekanismer.