Utilizando estimulação magnética transcraniana repetitiva para melhorar a função da linguagem em pacientes com AVC crônico com afasia não-fluente

1Department of Neurology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 2Center for Cognitive Neuroscience, University of Pennsylvania, 3Veterans Affairs Boston Healthcare System, 4Harold Goodglass Aphasia Research Center, Boston University School of Medicine, 5Department of Neurology, Boston University School of Medicine
Medicine

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Summary

Nós exploramos o uso da estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) para melhorar as habilidades de linguagem em pacientes com acidente vascular cerebral crônica e não-fluente afasia. Após a identificação de um site no giro frontal direito para cada paciente que responde perfeitamente ao estímulo, temos por meta neste site durante 10 dias de tratamento com EMTr.

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Garcia, G., Norise, C., Faseyitan, O., Naeser, M. A., Hamilton, R. H. Utilizing Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation to Improve Language Function in Stroke Patients with Chronic Non-fluent Aphasia. J. Vis. Exp. (77), e50228, doi:10.3791/50228 (2013).

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Abstract

A estimulação magnética transcraniana (TMS) foi mostrado para melhorar significativamente a função da linguagem em pacientes com afasia não-fluente 1. Neste experimento, demonstramos a administração do TMS repetitiva de baixa freqüência (EMTr) para um local de estimulação ideal no hemisfério direito em pacientes com afasia não-fluente crônica. Uma bateria de medidas linguagem padronizada é administrado a fim de avaliar o desempenho da linha de base. Os pacientes são posteriormente randomizados para receber EMTr reais ou estimulação sham inicial. Pacientes no estímulo verdadeiro passam por uma fase local de inquérito, composta de uma série de seis sessões de EMTr administrados ao longo de cinco dias, a estimulação é entregue para um local diferente no lobo frontal direito em cada uma dessas sessões. Cada sessão site descoberta consiste em 600 pulsos de 1 Hz EMTr, precedidos e seguidos por uma tarefa quadro de nomeação. Ao comparar o grau de alteração transiente na nomeação capacidade provocada pela estimulação da candidate locais, somos capazes de localizar a área de resposta ideal para cada paciente individual. Em seguida, administrar a EMTr para este local durante a fase de tratamento. Durante o tratamento, os pacientes passam por um total de dez dias de estimulação durante o período de duas semanas, cada sessão é composta de 20 min de 1 Hz EMTr entregues a 90% do limiar motor de descanso. A estimulação é emparelhado com uma tarefa RMf de nomenclatura no primeiro e último dias de tratamento. Após a fase de tratamento está completo, a bateria língua obtidos na linha de base é repetido duas e seis meses após a estimulação, a fim de identificar as alterações induzidas pelo rTMS no desempenho. A tarefa de fMRI de nomeação também é repetido dois e seis meses após o tratamento. Os pacientes que são randomizados para o braço placebo do estudo sofrer farsa site descoberta, o tratamento placebo, fMRI de nomeação de estudos e linguagem repetição do teste, dois meses após completar tratamento simulado. Pacientes Sham, em seguida, passar para o braço estimulação real, completando verdadeiro local de fatos, reais tratament, fMRI, e dois anos e seis meses de testes de linguagem pós-estimulação.

Introduction

Afasia, um défice adquirido da língua capacidade, é uma conseqüência comum e muitas vezes debilitante de acidente vascular cerebral 2. Embora algum grau de recuperação a partir de afasia, após acidente vascular cerebral agudo é típico, muitos pacientes experimentam pelo menos algum grau de défices persistentes, e terapias de linguagem existentes são geralmente considerados apenas moderadamente eficaz no sentido de facilitar a recuperação 3-5. Nos últimos anos temos visto o surgimento de técnicas de estimulação não-invasivos, como a estimulação magnética transcraniana (TMS) como promissores potenciais abordagens terapêuticas para uma variedade de déficits após o acidente vascular cerebral, incluindo afasia. TMS emprega o princípio de indução electromagnética e que envolve a geração de um campo magnético rapidamente fluindo para dentro de uma bobina de fio. Quando a bobina é colocada adjacente à cabeça de um sujeito, o campo magnético penetra no couro cabeludo e no crânio, induzindo uma corrente subjacente neurónios corticais que é suficiente para despolarizar membranas neuronais e genestaxa de potenciais de ação 3. TMS parâmetros tais como a frequência, a intensidade eo número de impulsos pode ser variada a fim provocar diferentes comportamentais, neurofisiológicos e perceptual efeitos, 4,5. RTMS (rTMS), implica a administração de uma série de impulsos com uma frequência pré-determinada e produz efeitos que podem durar a aplicação do estímulo. Pertinente para o experimento atual, a evidência mostra que a EMTr entregues em uma freqüência baixa (0,5-2 Hz) tende a diminuir a excitabilidade cortical focal, enquanto a estimulação de alta frequência tem sido associada com excitação cortical 3. rTMS tem sido explorada como um tratamento para várias doenças neurológicas e psiquiátricas, especialmente à depressão 6.

Um crescente corpo de evidências sugere que a EMTr de baixa freqüência podem ser usados ​​para melhorar a recuperação linguagem em pessoas com afasia crônica derrame induzido. Naeser 7,8 e colegas foram os primeiros a aplicar 1 Hz inhibitory EMTr para o giro frontal inferior direito por 20 minutos, cinco dias por semana, durante duas semanas, em quatro pacientes destros com afasia não-fluente crônica. Melhorias significativas na nomenclatura foram observados, que persistiu por pelo menos oito meses após a conclusão do estímulo 8. Nós posteriormente replicado e ampliado estes resultados, e demonstraram que uma estimulação Hz resultou em melhorias persistentes em ambos nomeação e fala coletadas espontânea em pacientes afásicos não-fluentes crônicas 9-11. Felizmente, os resultados dos estudos pequenas como estas foram replicadas em outras investigações em 12 pacientes com acidente vascular cerebral crónica, bem como em pacientes com acidente vascular cerebral subaguda e afasia 13.

Uma característica importante e quase onipresente TMS de estudos anteriores em pacientes com afasia não-fluente é que os efeitos salutares de estimulação parece ser específica do site. Adotando a abordagem inicialmente utilizada por Naesere seus colegas, a maioria das investigações em que a EMTr tem sido usado para facilitar a recuperação linguagem têm como alvo os pars direito triangularis 1 (área de Brodmann 45). De fato, evidências recentes sugerem que a estimulação de outras regiões do giro frontal inferior direito pode ser ineficaz, ou pode mesmo ter efeitos deletérios sobre o desempenho linguagem 14, ressaltando a necessidade de identificação individual cuidadosa de locais de estimulação ideais.

Com base na abordagem estabelecida pela Naeser e oito colegas, a nossa investigação em curso explora os efeitos da EMTr inibitória no giro frontal inferior em capacidade de linguagem, e também examina a especificidade topográfica dos efeitos de EMTr no lobo frontal direito. Neste artigo, que fornecem uma descrição detalhada de como um local ideal para a estimulação pode ser identificado em pacientes com afasia não fluente crónica. Em seguida, descrevemos a administração de EMTr terapêuticas e explicar UOr técnicas para avaliar a eficácia da estimulação no reforço de recuperação linguagem nesta população.

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Protocol

1. Avaliação Pré-Tratamento

  1. Recrutar pacientes que preencham os requisitos de elegibilidade para o estudo. Estes critérios incluem um golpe único, unilateral, hemisfério esquerdo isquêmica que poupa área motora suplementar (SMA), leve a moderada discurso não-fluente (definida como a capacidade de produzir palavras significativas e pelo menos uma palavra cadeia de comprimento 2-4), entre as idades de 18 e 75 e pelo menos seis meses pós-AVC.
  2. Além disso, todos os pacientes potenciais devem ser capazes de designar pelo menos três dos primeiros 30 pontos da nomeação Boston teste 15, uma média de, pelo menos, três imagens de 20, quando apresentado com dez conjuntos de imagens de nomenclatura de estímulos extraídos do Snodgrass e Vanderwart corpus 16 e pontuação igual ou superior ao percentil 25 nos subtestes para a palavra compreensão e comandos no Boston Diagnostic Exame Afásico 17.
  3. Realizar um exame de triagem médica para assegurar que os pacientes são healthy suficiente para participar do estudo, e que não há contra-indicações para passar por uma ressonância magnética (RM) ou TMS Magnetic.

2. Teste da linha de base

  1. Administrar uma bateria de testes padronizados em três dias diferentes para avaliar o grau de comprometimento e os déficits linguagem de cada paciente em outros domínios cognitivos. Os testes incluem o Cookie Theft imagem descrição subteste do BDAE 18, BDAE (2 ª ed.) Subtestes para a compreensão do Word (discriminação Básico Word) e Comandos, Teste de Nomeação de Boston 15, conjuntos de 40 linhas estímulos desenho retirados do Snodgrass e Vanderwart banco de dados de imagem de 16, eo Cognitive Linguistic Quick Test 19 (CLQT).
  2. Iniciar um estudo BOLD-fMRI base em que o paciente executa uma tarefa de nomeação de imagem com resposta oral. Coletar imagens ponderadas em T1 todo o cérebro de alta resolução com uma seqüência MPRAGE (RT = 1.620 ms, TE = 3,87 ms, FA = 15, FOV = 192 x 256, fatias = 160 tamanhos de voxel = 1 mm 3). Adquirir volumes funcionais usando um todo-cérebro * T2-weighted seqüência echoplanar BOLD (TR = 3000 sec, TE = 35 ms, FA = 90, FOV = 128 x 128, fatias = 31 tamanhos de voxel = 1,875 milímetros 2, espessura de corte = 4 mm).
  3. Randomizar pacientes quer num grupo recebendo TMS reais (rTMS) ou um grupo receptor de estimulação sham inicial (STM), seguido pela rTMS (Figura 1).

3. Identificação de locais ideais de Estimulação

  1. A fim de orientar a EMTr para sites corticais de forma precisa e exata, utilize um sistema de neuronavigational (por exemplo Brainsight, Rogue Research, Montreal) para co-registrar imagens de alta resolução T1 todo o cérebro (ver 2.2 acima), com a localização do paciente e da bobina. Para o grupo EMTr, determinar limiar motor (RMT), através de estimulação para a direita córtex motor e posterior inspeção visual 20.
  2. Em seis sessões separadas realizadas ao longo de cinco dias (duas sessões realizadas no último dia, com um intervalo de 45 minutos entre as sessões), administrar 10 minutos, tanto de rTMS (600 pulsos de 1 Hz a uma intensidade de 90% RMT) ou STM para locais diferentes no lobo frontal inferior direito: o córtex motor primário (M1) correspondentes à boca, pars opercularis (BA 44), pars anterior triangularis (BA 45), dorsal posterior pars triangularis (BA 45), pars posteriores ventrais triangularis ( BA 45), e orbitalis pars (BA 47), Figura 2. Randomize stimulation ordem local entre os pacientes.
  3. Tenho pacientes executar uma tarefa imagem de nomeação de 40 itens, imediatamente antes e após cada sessão de TMS. Estímulos de imagem são retirados do Snodgrass e Vanderwart 16 set item, o Teste de Vocabulário por Imagens Peabody 21, ea nomeação de figuras Projeto Internacional (IPNP) de banco de dados 22. As listas de 40 itens devem ser combinados com relação ao comprimento da palavra, a freqüência ea categoria semântica, em nosso artigo lista 20 itens eram novos, enquanto 20 foram repetidas ao longo das sessões de testes para avaliar os efeitos da prática. Enunciados devem ser contados como correto se eles diferem do alvo por não mais do que um fonema 8. Palavra ordem da lista deve ser randomizados entre os indivíduos e cada indivíduo deve receber listas de palavras diferentes a cada visita.
  4. Determinar o local ideal de estimulação através da realização de uma amostra t-testes comparando a alteração no desempenho de imagem de nomeação em cada local para a alteração média em nomear performance para todos os outros sites. Em seguida, comparar a mudança no desempenho no local ideal para a variação do desempenho em todas as sessões seis pré-rTMS; se a alteração no desempenho após a rTMS é maior do que duas vezes o desvio padrão da média do desempenho de pré-TMS, é improvável que o benefício em nomear o desempenho é atribuível à variabilidade teste-reteste 9.
  5. Para farsa site constatação, administrar STM sobre a pars triangularis. Este local actua como o "local ideal" para o braço placebo da fase de tratamento, tal como descrito na secção de Protocolo 4.

4. Fase de Tratamento

  1. Administrar EMTr ou STM para o site estímulo ideal para dez dias em um período de doze dias (estimulação em cada dia da semana com o fim de semana de folga).
  2. No primeiro dia da estimulação, a ordem de eventos é a seguinte: se submeter o paciente a uma ressonância magnética (com concomitante de nomenclatura de imagem, como na linha de base), administrar a tarefa de nomenclatura 40 itens, estimular o s óptimaite com 20 min de 1 Hz EMTr em 90% RMT ou STM, administrar a nomeação de novo, e, finalmente, submeter o paciente a uma segunda fMRI simultâneo com imagem de nomeação.
  3. Em dias de dois a nove anos, o protocolo consiste em uma sessão de EMTr 20 minutos (1200 pulsos), usando um EMTr Hz a 90% RMT ou STM.
  4. No dia dez, estimular o local ideal para a 20 min com 1 Hz EMTr, precedidos e seguidos pela tarefa quadro de nomeação. De nota, inciso imagem listas mostradas nos dias um e dez devem ser diferentes, mas pareados por freqüência, comprimento de palavra e categoria semântica como descrito acima.

5. Dois e seis meses de visitas de acompanhamento

  1. Dois meses após o dia dez de qualquer EMTr ou STM, repetir o teste de linha de base (passo 2.1), bem como fMRI simultâneo com imagem de nomeação.
  2. Os pacientes na condição farsa deve então passar para condição TMS real, começando com a fase local de averiguação ideal (Figura 1).
  3. Seis meses folmugido dia dez de estimulação EMTr real, testes de linha de base de repetição (como no passo 2.1), e também os pacientes passam por uma outra fMRI com uma tarefa imagem de nomeação de concorrente.

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Representative Results

Na fase local de estudo desta investigação, a maioria, mas não todos os pacientes respondem de forma otimizada na tarefa quadro de nomeação para a estimulação dos pars direito triangularis 14. Na nossa experiência, o desempenho dos pacientes na nomeação de figuras é consistentemente mais facilitada pela estimulação do aspecto ventral posterior da Triangularis pars (Figura 3).

Melhoria a longo prazo do desempenho em avaliações linguagem padronizada é ilustrada na Figura 4. Esta figura mostra os resultados de um paciente representante em quem exatidão imagem de nomeação, tanto na BNT e BDAE (Naming nas categorias subseções) aumentou ao longo do tempo após o tratamento com EMTr.

Figura 1
Figura 1. Fluxograma do protocolo. Após a visita de dois meses, todos os pacientes na condição cruz farsa over para o verdadeiro braço EMTr.

Figura 2
Figura 2. . Candidatos para a área ideal de estimulação Estes incluem M1 correspondente à boca (vermelho) e cinco locais no rIFG: 1) pars opercularis (BA 44; laranja), 2) anterior pars triangularis (BA 45; amarelo), 3) dorsal pars posterior triangularis (BA 45, azul), 4) pars posteriores ventrais triangularis (BA 45, verde) e 5) pars orbitalis (BA 47; roxos). A seta indica o sólido ramo horizontal anterior. A seta indica a eclodidos ramo ascendente.

Figura 3
Figura 3. Mudar por cento em nomear outro lado pacientes. A variação percentual no desempenho em uma tarefa de nomeação observed antes e após a EMTr para os seis locais do hemisfério direito durante a fase local de estudo de pré-tratamento de nove pacientes. As linhas verticais representam erro padrão.

Figura 4
Figura 4. Proporção correta ao longo do tempo em Picture-tarefas de nomeação de um paciente. Resultados dos primeiros 20 itens BNT e BDAE "Nomear nas categorias" subseções demonstrar a melhoria ao longo do tempo.

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Discussion

O objetivo deste artigo é detalhar os passos para identificar um site de destino responde no hemisfério direito em pacientes com afasia não-fluente crônica. Ao fazer isso, nós somos capazes de estimular essa região alvo terapêutico, avaliar os efeitos da estimulação sobre a capacidade da linguagem, e usar a EMTr de baixa freqüência para obter melhorias a longo prazo na nomeação e fluência em pacientes com afasia não-fluente crônica. Nossa abordagem replica e se estende métodos utilizados pelos investigadores anteriores, principalmente Naeser e colegas 8. Mais importante, como um número de investigadores anteriores 8,12,13,23, observou-se que a maioria dos pacientes submetidos local de colocação responder optimamente ao estímulo da pars Triangularis. No entanto, também descobriram que pacientes variam com relação ao local ideal dentro da pars triangularis, e que uma minoria apresentar uma resposta ótima para um site diferente no giro frontal inferior direito 11. Isso ressalta a importânciatância da identificação correta site.

Uma das limitações do actual abordagem é que o tamanho dos grupos de pacientes que são investigados pelos nossos estudos e por outros estudos não se prestam a análise quantitativa da relação entre a localização da lesão e resposta a rTMS em locais específicos. Um pequeno conjunto de evidências sugere que a distribuição das lesões do hemisfério esquerdo pode ser um determinante importante da resposta à EMTr no triangularis pars direita. Por exemplo, Martin e seus colegas 23 resultados contrastantes em dois pacientes afásicos que receberam EMTr a este site, um dos quais mostraram melhora na nomeação e outras habilidades de linguagem e um deles não o fizeram. Os autores a hipótese de que as diferenças na distribuição das lesões dos pacientes pode ter sido responsável pelas diferenças em resposta à estimulação do cérebro, ressaltando que o paciente que respondeu mal a EMTr teve uma lesão que se estende para além da frontal inferiorgiro para abranger regiões dorsal do motor esquerdo e córtex pré-motor, a matéria branca profunda perto da área motora suplementar esquerda, e a porção posterior do giro frontal médio, uma região previamente implicado como tendo um papel importante na capacidade de nomenclatura 24. Estudos futuros com coortes maiores de pacientes, para permitir uma investigação adicional da relação entre a distribuição da lesão do hemisfério esquerdo e a configuração e a mutabilidade das redes de linguagem reorganizados.

Nosso projeto de estudo tem limitações metodológicas potenciais adicionais. Por exemplo, testes de linha de base não é repetido para os doentes que receberam inicialmente estimulação placebo antes de receber a rTMS reais. Embora seja concebível que a introdução da rTMS placebo e um intervalo de tempo de dois meses poderia resultar no nível de linha de base diferente de desempenho para esses pacientes, tem havido nenhuma evidência até à data para suportar qualquer alteração no desempenho da linha de base entre dois e-month de seguimento em pacientes que receberam STM. Outra limitação metodológica é que, devido à diferença na experiência sensorial entre EMTr real e STM, é plausível que alguns pacientes que receberam STM pode estar ciente do braço do estudo a que foram randomizados. No entanto, o projeto do experimento é tal que que nenhum paciente no braço placebo do estudo recebe EMTr reais antes de passar para o braço EMTr. Nós não, por isso, suspeito que os pacientes têm expectativas claras em relação às experiências sensoriais associados com TMS. Uma potencial limitação metodológica adicional do estudo é que os estímulos quadro de nomeação utilizados durante a fase de site constatação pode não ter controlado todos os fatores possíveis. As listas de 40 itens foram pareados por freqüência, comprimento de palavra e categoria semântica. Além disso, a ordem das listas foi randomizado para todos os sujeitos. No entanto, certas propriedades, tais como a idade de aquisição e familiaridade não foram controladas, o que podepossivelmente impactaram as sessões site achado.

O grau de especificidade topográfica no córtex conseguida pela TMS é um pouco discutível e pode ser considerada como uma limitação potencial estudo. De acordo com os estudos de mapeamento do motor, a resolução espacial de TMS navegada utilizando um padrão de 70 milímetros figura de 8 bobina, é pensado para ser da ordem de 1 cm 2 ou inferior a 25. Temos, assim, razão para acreditar que TMS é alvo de regiões tão específico quanto aqueles delineados neste estudo. De acordo com essa noção, nossos dados sugerem fortemente que os efeitos comportamentais da EMTr diferem substancialmente com base no local de estimulação. Resultados Além disso, de acordo com a noção de que a TMS efeitos no giro frontal inferior direito pode ser altamente específico do local, outros publicados indicam que a EMTr do triangularis pars direito tem efeitos benéficos sobre a imagem habilidade de nomeação em afásicos não-fluentes crônicas, enquanto que a estimulação da pars opercularis adjacente podeter efeitos deletérios 17. No entanto, é também importante referir que a nossa meta em visar diferentes regiões do lobo frontal direito inferior não é para identificar zonas do cérebro onde os efeitos da TMS estão inteiramente dissociáveis. Em vez disso, o site de averiguação ótima fase do protocolo procura identificar para cada disciplina um alvo onde os efeitos da TMS parece maior. Assim, não alteram os fundamentos do desenho experimental, se os efeitos da TMS para duas regiões próximas (por exemplo, pars posterior dorsal triangularis vs ventral posterior pars triangularis) se sobrepõem em algum grau.

Estudos recentes envolvendo a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), outra forma de estimulação cerebral não-invasiva, têm demonstrado que os pacientes podem experimentar ganhos sinérgicos no desempenho de linguagem quando a estimulação do cérebro está emparelhado com o discurso e terapias de linguagem 26,27. Portanto, uma limitação potencial final do nosso atualabordagem é que nenhum dos temas incluídos neste protocolo estavam recebendo terapia da fala simultânea no momento do estudo. EMTr futuros protocolos de tratamento podem ser optimizadas por sorteio estimulação com os tratamentos existentes.

Apesar dessas ressalvas, os dados emergentes sugerem que a EMTr pode ser uma técnica promissora para remediar habilidade de nomeação, as habilidades de fluência e outra linguagem em pacientes com afasia crônica. À medida que mais pesquisadores explorar as potenciais aplicações de estimulação cerebral não-invasiva da reabilitação e, mais especificamente, na afasia, resultados como os do presente estudo são úteis, não só porque eles ajudam a esclarecer os mecanismos de recuperação neural após lesão cerebral, mas também porque permitem requinte de abordagens metodológicas específicas para o tratamento. Por exemplo, a nossa conclusão preliminar, com base no local de inquérito procedimentos, que a maioria dos pacientes respondem à estimulação do pars triangularis, pode ajudar a establisabordagem ha mais simples para os indivíduos com doenças crônicas estimulantes afasia. Padronização de métodos de estimulação pode, eventualmente, permitir ensaios clínicos maiores sejam realizados a fim de continuar validar e quantificar a eficácia desta e de outras técnicas de estimulação cerebral não invasiva em pacientes com pós-AVC déficits cognitivos.

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Disclosures

Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes.

Acknowledgments

Este trabalho é apoiado pelas seguintes fontes de financiamento:
MAN: NIH 2R01 DC05672-04A2
RHH: NIH / NINDS 1K01NS060995-01A1
RHH: Robert Wood Johnson Foundation / Harold Amos Medical Programa de Desenvolvimento da Faculdade

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Rapid transcranial magnetic stimulator Magstim
3.0 Trio Scanner Siemens
8 channel head coil Siemens
Brainsight neuronavigational system Rogue Research

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