इंटरमीडिएट Peroxides के द्वारा रसायनिक और एसिड उत्प्रेरित सीएच functionalization द्वारा Antiviral Tetrahydrocarbazole संजात के संश्लेषण (चिप्स)

Chemistry

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Gulzar, N., Klussmann, M. Synthesis of Antiviral Tetrahydrocarbazole Derivatives by Photochemical and Acid-catalyzed C-H Functionalization via Intermediate Peroxides (CHIPS). J. Vis. Exp. (88), e51504, doi:10.3791/51504 (2014).

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Abstract

Introduction

सीएच बांड की प्रत्यक्ष functionalization कार्बनिक रसायन विज्ञान 1 में एक महत्वपूर्ण और लंबे समय से लक्ष्य है. इस तरह के परिवर्तनों समूहों को सक्रिय करने या निर्देशन की शुरूआत और हटाने की आवश्यकता है कि पारंपरिक तरीकों की तुलना में कदम, समय और सामग्री को बचाने के द्वारा संश्लेषण को कारगर बनाने के क्रम में बहुत शक्तिशाली हो सकता है. इसलिए, सीएच बांड की functionalization भी ग्रीन कैमिस्ट्री 2 के लिए आकर्षक है. ऑक्सीडेटिव शर्तों, दो सीएच बांड या एक दर्पण और एक heteroatom एच बांड के तहत क्रमश: सीसी और सी heteroatom बांड, चित्रा (1) 3-9 के लिए तब्दील किया जा सकता है. अक्सर इन ऑक्सीडेटिव युग्मन प्रतिक्रियाओं सिंथेटिक oxidants, महंगा उत्प्रेरक या उच्च तापमान की आवश्यकता होती है. इसलिए, कई प्रयासों के टर्मिनल ऑक्सीडेंट के रूप में 10 सस्ते उत्प्रेरक, सौम्य शर्तों और ऑक्सीजन या हवा का उपयोग करने वाले तरीकों को विकसित करने के लिए बना रहे हैं.

चित्रा 1 चित्रा 1. ऑक्सीडेटिव युग्मन प्रतिक्रियाओं. इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें.

कई कार्बनिक यौगिकों को प्रभावी ढंग से एक hydroperoxide आधा भाग 11,12 बनाने, ओ 2 डालने से सीएच बांड functionalize सकते हैं जो autoxidation प्रतिक्रियाओं में हवा से ऑक्सीजन के साथ धीरे धीरे प्रतिक्रिया. Autoxidation प्रक्रियाओं हाइड्रोकार्बन feedstocks से उत्पन्न ऑक्सीजन यौगिकों के लिए औद्योगिक पैमाने पर इस्तेमाल किया, लेकिन autoxidation यह बहुमूल्य यौगिकों या सामग्री के अपघटन के लिए जाता है, तो भी एक अवांछित प्रक्रिया है. कुछ मामलों में, उदाहरण के Diethyl ईथर के लिए, हवा में गठित hydroperoxides भी विस्फोटक हो सकती है. हाल ही में, हम एक redox सक्रिय उत्प्रेरक 13,14 की आवश्यकता के बिना सीएच बांड से एक नया सीसी बांड फार्म एक autoxidation इस्तेमाल करता है कि एक प्रतिक्रिया की खोज 15 से दूसरा सब्सट्रेट के साथ प्रतिस्थापित कर रहे हैं जो मध्यवर्ती hydroperoxides, सतही गठन है. प्रतिक्रिया, तथापि, xanthene तक ही सीमित है और आसानी से ऑक्सीजन और उत्पादों के वातावरण के अंतर्गत ऑक्सीकरण हो जाता है कि कुछ संबंधित यौगिकों अब तक नहीं मिला आवेदन किया है. फिर भी इस खोज से प्रेरित है, हम pharmaceutically सक्रिय इण्डोल डेरिवेटिव 16 synthesize करने के लिए मध्यवर्ती peroxides (चिप्स) के माध्यम से सीएच functionalization के सिद्धांत का उपयोग एक संबंधित ऑक्सीडेटिव युग्मन विधि विकसित की है.

Indoles, विशेष रूप से 1 tetrahydrocarbazoles, आसानी से एक sensitizer और दृश्य प्रकाश 20 का उपयोग कर उत्पन्न किया जा सकता है जो स्वेटर ऑक्सीजन 17-19, की उपस्थिति में 2 hydroperoxides ऑक्सीकरण जा सकता है. एक hydroperoxide आधा भाग कर सकते हैं एसिड कटैलिसीस से सक्रिय है और एक nucleophile 21,22 की शुरूआत के लिए अनुमति देते हैं अगर एक छोड़ने के समूह के रूप में सिद्धांत अधिनियम में. Hydroperoxides भी cumene, ओल प्रक्रिया 23 से फिनोल के औद्योगिक संश्लेषण में उपयोग के रूप में एसिड पुनर्व्यवस्था प्रतिक्रियाओं उत्प्रेरित गुजरना करने के लिए जाना जाता है. सावधान अनुकूलन अध्ययन के द्वारा, हम पुनर्व्यवस्था 16 से अवांछित अपघटन रास्ते के ऊपर anilines 3 की तरह एन nucleophiles साथ वांछित प्रतिस्थापन प्रतिक्रिया के पक्ष में स्थितियां मिल सकता है. यहाँ, हम केवल दृश्य प्रकाश, एक sensitizer, ऑक्सीजन और एसिड का उपयोग, विस्तार से इस दो कदम चिप्स प्रक्रिया का वर्णन. चयनित उत्पादों को उच्च antiviral गतिविधि को दिखाने या ट्यूमर चिकित्सा 24-26 के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है जो संवहनी endothelial वृद्धि कारक (वीजीएफ), रोकना जो इण्डोल डेरिवेटिव 4, कर रहे हैं के बीच.

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Protocol

Tetrahydrocarbazole Hydroperoxides की 1. संश्लेषण

  1. tetrahydrocarbazole बहुत रंगीन है अगर hydroperoxide के गठन धीमा है. इस मामले में, एक बेरंग सामग्री शुरू पाने के लिए टोल्यूनि / pentane का उपयोग recrystallization द्वारा या कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा यह शुद्ध. कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा शुद्धि के लिए, सिलिका जेल की एक निचली परत और एल्यूमिना की ऊपरी परत के साथ एक स्तंभ पैक. स्तंभ के शीर्ष पर tetrahydrocarbazole रखो और टोल्यूनि साथ elute. सभी अवांछित पीले और काले रंग का byproducts के स्तंभ और बेरंग tetrahydrocarbazole eluting है adsorbed पर कर रहे हैं. तुरंत विलायक लुप्त हो जाना और अंधेरे में आर्गन के वातावरण के अंतर्गत शुद्ध सफेद उत्पाद की दुकान.
  2. एक 250 मिलीलीटर कुप्पी में (सूचना दी विधियों 16 के अनुसार संश्लेषित 1) tetrahydrocarbazole की या एक एवजी tetrahydrocarbazole की 1 ग्राम वजन. इस कुप्पी के लिए 100 मिलीलीटर टोल्यूनि जोड़ें.
  3. गुलाब बंगाल (2 वजनएमजी) और ऊपर प्रतिक्रिया मिश्रण में जोड़ें.
  4. एक हलचल बार जोड़ें और SEPTA साथ कुप्पी को कवर किया.
  5. पट के माध्यम से एक ऑक्सीजन गुब्बारा जोड़ें; इस प्रतिक्रिया पर ऑक्सीजन वातावरण का एक सकारात्मक दबाव रहता है.
  6. एक 23 वाट दीपक के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण चमकाना.
  7. (70:30 अनुपात में हेक्सेन / एथिल एसीटेट के मिश्रण का प्रयोग, टीएलसी, यहाँ बताया hydroperoxides के आर एफ मूल्य 0.2 और 0.3 के बीच है) पतली परत क्रोमैटोग्राफी द्वारा प्रतिक्रिया की प्रगति की जांच एक से या 1 एच एनएमआर द्वारा नमूना (एक रोटरी बाष्पीकरण पर विलायक लुप्त हो जाना और DMSO-D6 में छाछ भंग) ले लिया. भाग 1.1 में वर्णित के रूप में प्रतिक्रिया समय, प्रकाश स्रोत और शुरू सामग्री की शुद्धता पर निर्भर करता है भिन्न हो सकते हैं. आम तौर पर, tetrahydrocarbazoles 1 का पूरा रूपांतरण 3 घंटा लेता है.
  8. सामग्री शुरू करने का पूरा रूपांतरण के बाद उपजी ठोस तक. ठोस की धुलाई की सबसे हटाने के क्रम में पैंटेन के साथ किया जा सकता हैटोल्यूनि, लेकिन शुद्धि के लिए आवश्यक नहीं है.
  9. कम दबाव के तहत पृथक ठोस सूखी.

चेतावनी: हम साथ काम कर रहे हैं या इस काम में वर्णित यौगिकों से निपटने में किसी भी समस्या का अनुभव नहीं है peroxides के साथ काम करते हैं, सावधानियां बरती जानी चाहिए. विशेष रूप से, यह करने के लिए गर्मी या धातु या धातु लवण के साथ उन्हें मिश्रण करने के लिए स्वच्छ peroxides बेनकाब करने के लिए जितना संभव हो सके बचा जाना चाहिए. एक विस्फोट ढाल के पीछे का निष्पादन ऐसी प्रतिक्रियाओं की सिफारिश की है.

2. युग्मन रिएक्शन - मेथनॉल में 10% mol trifluoroacetic एसिड का उपयोग विधि

  1. एक 12 एमएल शीशी या एक उपयुक्त दौर नीचे कुप्पी में hydroperoxide (0.49 mmol, 1.0 equiv. चरण 1 से) और वांछित एनिलिन nucleophile (0.49 mmol, 1.0 equiv.) वजन.
  2. Trifluoroacetic एसिड 10 मिलीलीटर MeOH जोड़ें और बाद में 3.74 μl (TFA, 0.049 mmol, 0.1 equiv.) शीशी या दौर नीचे कुप्पी.
  3. एक टोपी के साथ कंटेनर बंद करें और4 घंटे के लिए कमरे के तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण हलचल.
    (प्रतिक्रिया के पाठ्यक्रम पर वेग जो उत्पादों के लिए) workup संस्करण A1:
  4. वांछित उत्पाद प्राप्त करने के लिए उपजी ठोस तक. मेथनॉल (3 x 0.5 मिलीग्राम) के साथ उत्पाद धो लें.
  5. उत्पाद का एक दूसरा अंश प्राप्त करने के लिए, छानना से मेथनॉल लुप्त हो जाना. , 40 डिग्री सेल्सियस पर एथिल एसीटेट के 5 मिलीलीटर में कमरे के तापमान को तो शांत कच्चे उत्पाद भंग और शुद्ध उत्पाद precipitates पैंटेन के 3-5 मिलीलीटर जोड़ें.
  6. उत्पाद के विभिन्न भागों का मिश्रण है और उच्च वैक्यूम के तहत उन्हें सूखी.
    (वेग नहीं है जो उत्पादों के लिए) workup संस्करण A2:
  7. सीधे एक रोटरी बाष्पीकरण का उपयोग करके प्रतिक्रिया के बाद विलायक लुप्त हो जाना और वांछित उत्पाद प्राप्त करने के लिए (सिलिका जेल, हेक्सेन / एथिल एसीटेट / triethylamine) के रूप में निर्दिष्ट कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा अवशेषों को शुद्ध.

3 युग्मन रिएक्शन -. विधि बीएसिटिक एसिड का उपयोग

  1. एक 12 एमएल शीशी या एक उपयुक्त दौर नीचे कुप्पी में hydroperoxide (0.49 mmol, 1.0 equiv. चरण 1 से) और वांछित एनिलिन nucleophile (0.49 mmol, 1.0 equiv.) वजन.
  2. शीशी या दौर नीचे कुप्पी करने के लिए 10 मिलीलीटर एसिटिक एसिड (AcOH) जोड़ें.
  3. एक टोपी के साथ कंटेनर बंद करें और 4 घंटे के लिए कमरे के तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण हलचल.
    (प्रतिक्रिया के पाठ्यक्रम पर वेग जो उत्पादों के लिए) workup संस्करण B1:
  4. वांछित उत्पाद प्राप्त करने के लिए उपजी ठोस तक. AcOH (3 x 0.5 मिलीग्राम) के साथ उत्पाद धो लें.
  5. उत्पाद का एक दूसरा अंश प्राप्त करने के लिए, छानना से एसिटिक एसिड लुप्त हो जाना. , 40 डिग्री सेल्सियस पर एथिल एसीटेट के 5 मिलीलीटर में कमरे के तापमान को तो शांत कच्चे उत्पाद भंग और शुद्ध उत्पाद precipitates पैंटेन के 3-5 मिलीलीटर जोड़ें.
  6. उत्पाद के विभिन्न भागों का मिश्रण है और उच्च वैक्यूम के तहत उन्हें सूखी.
    Workup संस्करण बी 2
  7. सीधे एक रोटरी बाष्पीकरण का उपयोग करके प्रतिक्रिया के बाद विलायक लुप्त हो जाना और वांछित उत्पाद प्राप्त करने के लिए (सिलिका जेल, हेक्सेन / एथिल एसीटेट / triethylamine) के रूप में निर्दिष्ट कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा अवशेषों को शुद्ध.

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Representative Results

1 के संश्लेषण - (5 nitroindolin-1-YL) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-Carbazole (4 क):

विधि ए, आर एफ = 0.63 (हेक्सेन / एथिल एसीटेट 70:30) के अनुसार संश्लेषित.

शुद्धीकरण: विधि ए, workup संस्करण A1 का उपयोग करके उत्पाद शुद्ध (2.4, 2.5, 2.6 कदम). ऑरेंज ठोस, उपज: 95%.

1 एच एनएमआर (500 मेगाहर्ट्ज, DMSO-D6): 10.90 δ (एस, 1H), 7.97 (डीडी, जम्मू = 8.9 हर्ट्ज, जम्मू = 2.4 हर्ट्ज, 1h), 7.86 (घ, जम्मू = 2.2 हर्ट्ज, 1h), 7.42 (घ, जम्मू = 7.8 हर्ट्ज, 1h), 7.27 (घ, जम्मू = 8.0 हर्ट्ज, 1h), 7.05 (टी, जम्मू = 7.8 हर्ट्ज, 1h), 6.97 (टी, जम्मू = 7.8 हर्ट्ज, 1h), 6.53 (घ जम्मू = 8.9 हर्ट्ज, 1h), 5.21-5.19 (एम, 1h), 3.68-3.63 (क्यू, जम्मू = 18.7 हर्ट्ज, जम्मू = 9.3 हर्ट्ज, 1h), 3.47-3.41 (क्यू, जम्मू = 17.8 हर्ट्ज, जम्मू = 8.8 हर्ट्ज, 1h), 3.05 (टी, जम्मू = 8.6 हर्ट्ज, 2H), 2.70-2.64(एम, 2H), 2.09-2.02 (एम, 2H), 1.91-1.85 (एम, 2H), पीपीएम;

13 सी एनएमआर (125 मेगाहर्ट्ज, DMSO-D6): 156.5 δ (क्यू), 136.3 (क्यू), 136.2 (क्यू), 131.5 (क्यू), 130.7 (क्यू), 126.6 (क्यू), 126.4 (टी), 121.1 ( T), 120.1 (टी), 118.3 (टी), 118.0 (टी), 111.6 (क्यू), 111.1 (टी), 104.0 (टी), 49.9 (टी), 48.8 (एस), 26.3 (एस), 26.1 ( एस), 21.9 (एस), 20.4 (ओं) पीपीएम;

मानव संसाधन एमएस (ESIpos) मी / z: एम + calcd. ; 356.136948: सी 20 घंटे 19 एन 32 ना 1 [एम + ना] + के लिए मिल गया: 356.137207.

चित्रा 2
चित्रा 2. -4 ए (500 मेगाहर्ट्ज, DMSO-D6) के प्रतिनिधि 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रम. एक ला देखने के लिए यहां क्लिक करेंइस आंकड़े के rger संस्करण.

चित्रा 3
चित्रा 3. -4 ए (125 मेगाहर्ट्ज, DMSO-D6) के प्रतिनिधि 13 सी एनएमआर स्पेक्ट्रम. इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें.

4 के संश्लेषण - benzonitrile (6 ब्रोमो 2 ,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-ylamino) (4 बी):

विधि एक के अनुसार संश्लेषित, प्रतिक्रिया समय, आर एफ = 0.44 (isohexane / एथिल एसीटेट 70:30) 12 घंटा था.

शुद्धीकरण: शुद्धीकरण: (2.4, 2.5, 2.6 कदम) विधि एक, workup संस्करण A1 का उपयोग करके उत्पाद शुद्ध. उपज: 80%.

1 एचएनएमआर (500 मेगाहर्ट्ज, DMSO-D6): 11.14 δ (एस, 1H), 7.61 (एस, 1H), 7.49 (घ, जम्मू = 8.5 हर्ट्ज, 2H), 7.26 (घ, जम्मू = 8.5 हर्ट्ज, 2H), 7.16 (टी, जम्मू = 8.6 हर्ट्ज, 2 एच), 6.81 (घ, जम्मू = 8.6 हर्ट्ज, 2H), 4.88-4.90 (एम, 1h), 2.68-2.71 (एम, 1h), 2.58-2.61 (एम, 1h) , 1.98-2.03 (एम, 1h), 1.89-1.92 (एम, 1h), 1.81-1.83 (एम, 2H) पीपीएम;

13 सी एनएमआर (125 मेगाहर्ट्ज, DMSO-D6): 151.2 (क्यू) δ, 135.4.0 (क्यू), 134.7 (क्यू), 133.4 (टी), 128.4 (टी), 123.5 (टी), 120.7 (क्यू), 120.2 (टी), 113.0 (टी), 110.8 (क्यू), 110.5 (क्यू), 95.7 (क्यू), 45.3 (क्यू), 29.0 (एस), 20.4 (एस), 19.7 (ओं) पीपीएम;

मानव संसाधन एमएस - (ईआई) (मी / z): सी 19 एच 16 BR 1 एन 3 NA 1, 388.041988 के लिए एम + calcd; 388.041996 पाया.

4 के संश्लेषण - benzonitrile (2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-ylamino) (4C):

Meth के अनुसार संश्लेषित आयुध डिपो बी, आर एफ = 0.62 (हेक्सेन / एथिल एसीटेट 70:30).

शुद्धीकरण: शुद्धीकरण: (3.4 कदम, 3.5, 3.6) विधि बी, workup संस्करण बी 1 का उपयोग करके उत्पाद शुद्ध, सफेद ठोस. उपज: 80%.

1 एच एनएमआर (500 मेगाहर्ट्ज, DMSO-D6): 10.89 δ (एस, 1H), 7.48 (घ, जम्मू = 8.6 हर्ट्ज, 2H), 7.43 (घ, जम्मू = 7.8 हर्ट्ज, 1h), 7.29 (घ, जम्मू = 8.0 हर्ट्ज, 1h), 7.13 (घ, जम्मू = 8.1 हर्ट्ज, 1h), 7.05 (टी, जम्मू = 7.2 हर्ट्ज, 1h), 6.96 (टी, जम्मू = 7.2 हर्ट्ज, 1h), 6.81 (घ, जम्मू = 8.8 हर्ट्ज , 2H), 4.88-4.87 (एम, 1h), 2.75-2.70 (एम, 1h), 2.64-2.59 (एम, 1h), 2.02-1.96 (एम, 1h), 1.95-1.90 (एम, 1h), 1.87 -1.80 (एम, 2H) पीपीएम;

13 सी एनएमआर (125 मेगाहर्ट्ज, DMSO-D6): 151.2, 136.0, 133.5, 133.3, 126.4, 121.0, 120.6, 118.1, 117.8, 111.1, 110.5, 95.4, 45.2, 28.9, 20.6, 19.6 पीपीएम δ;

e_content "> ऑफिस एमएस (ESIpos) मी / z: एम + calcd सी 19 एच 17 एन 3 NA 1 [एम + ना] + के लिए: 310.131469; पाया. 310.131446

6 ब्रोमो एन फिनाइल-2 ,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (4D) के संश्लेषण:

विधि बी के अनुसार संश्लेषित, प्रतिक्रिया समय 12 घंटे, आर एफ = 0.79 (हेक्सेन / एथिल एसीटेट 70:30) था.

शुद्धीकरण: शुद्धीकरण: कॉलम क्रोमैटोग्राफी के लिए एक eluent हेक्सेन का मिश्रण, एथिल एसीटेट और triethylamine (90:5:5) का उपयोग कर, विधि बी, workup संस्करण बी 2 (3.7 कदम) के उपयोग से उत्पाद शुद्ध. ठोस सफेद. उपज: 60%.

1 एच एनएमआर (500 मेगाहर्ट्ज, DMSO-D6): 11.10 δ (एस, 1H), 7.59 (घ, जम्मू = 1.7 हर्ट्ज, 1h), 7.26 (घ, जम्मू = 8.56 हर्ट्ज, 1 एच), 7.15 (डीडी, जम्मू = 8.51 हर्ट्ज, जम्मू = 1.90 हर्ट्ज, 1 एच), 7.10 (टी, जम्मू = 7.4 हर्ट्ज, 2H), 6.73 (घ, जम्मू = 7.9 हर्ट्ज, 2H), 6.56 (टी, जम्मू = 7.3 हर्ट्ज, 1h), 5.97 (घ, जम्मू = 8.9 हर्ट्ज, 1h), 4.79- 4.77 (एम, 1h), 2.70-2.66 (एम, 1h), 2.62-2.57 (एम, 1h), 2.02-1.93 (एम, 2H), 1.85-1.77 (एम, 2H), पीपीएम;

13 सी एनएमआर (125 मेगाहर्ट्ज, DMSO-D6): 147.8, 136.8, 134.7, 128.5, 123.1, 120.1, 115.8, 113.0, 112.6, 110.6, 110.0, 45.9, 28.9, 20.5, 19.9, पीपीएम δ;

मानव संसाधन एमएस (ESIpos) मी / z: एम + calcd. ; 363.046740: सी 18 घंटे 17 BR 1 एन 2 ना 1 [एम + ना] + के लिए मिल गया: 363.046458

चित्रा 4
इंटरमीडिएट peroxides (चिप्स) के माध्यम से सीएच functionalization द्वारा tetrahydrocarbazole डेरिवेटिव की चित्रा 4. संश्लेषण.एस :/ / www.jove.com/files/ftp_upload/51504/51504fig4highres.jpg "लक्ष्य =" _blank "> यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें.

ये प्रतिनिधि परिणाम tetrahydrocarbazoles सुविधा इंटरमीडिएट peroxides (चिप्स) के माध्यम से सीएच functionalization से क्रियाशील किया जा सकता है कि कैसे प्रदर्शित करता है. यह विधि एक दो कदम प्रक्रिया में pharmaceutically सक्रिय यौगिकों, चित्रा (4) सहित एनिलिन nucleophiles, साथ युग्मन उत्पादों synthesizing की अनुमति देता है.

पहला कदम एक hydroperoxide 2 दे रही tetrahydrocarbazole (1) या मौलिक ऑक्सीजन 17,19 साथ उसके डेरिवेटिव की एक प्रसिद्ध photocatalyzed ऑक्सीकरण है. टोल्यूनि में प्रदर्शन किया है, hydroperoxide उत्पादों वेग और आसानी से छानने का काम से अलग किया जा सकता है. इसके अलावा शुद्धि आवश्यक नहीं है.

दूसरे चरण में, hydroperoxide 2 एक एनिलिन के साथ व्यवहार किया जाता है 4 सजावट. एनिलिन nucleophile पर निर्भर करता है, अंतिम चरण के लिए अम्लता को देखते सुन्दर हो गया है. विलायक के रूप में मेथनॉल में trifluoroacetic एसिड (TFA) के उत्प्रेरक मात्रा में भी इस्तेमाल कर रहे हैं, या प्रतिक्रिया किसी भी अतिरिक्त उत्प्रेरक के रूप में बिना विलायक एसिटिक एसिड में किया जाता है. दूसरे चरण के उत्पादों में से कुछ के रूप में अच्छी तरह से (4 ए - ग) वेग, जो मामले में उत्पाद की एक बड़ी राशि निस्पंदन द्वारा अलग किया जा सकता है और कोई अतिरिक्त शुद्धि आवश्यक है. उपज मां शराब से विलायक evaporating और ठोस अवशेष recrystallizing द्वारा बढ़ाया जा सकता है. उत्पाद (4D) वेग नहीं करता है, तो कच्चे तेल उत्पाद का कॉलम क्रोमैटोग्राफी शुद्धि के लिए प्रयोग किया जाता है.

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Discussion

संक्षेप में, हम tetrahydrocarbazoles में एक दर्पण बंधन आसानी से एक दो कदम प्रक्रिया में सीएन युग्मन उत्पादों उत्पन्न करने के लिए क्रियाशील किया जा सकता है कि प्रदर्शन कर सकता.

पहला कदम एक hydroperoxide 2 दे रही tetrahydrocarbazole (1) या मौलिक ऑक्सीजन 17,19 साथ उसके डेरिवेटिव की एक प्रसिद्ध photocatalyzed ऑक्सीकरण है. टोल्यूनि में प्रदर्शन किया है, hydroperoxide उत्पादों वेग और आसानी से छानने का काम से अलग किया जा सकता है. इसके अलावा शुद्धि आवश्यक नहीं है.

दूसरे चरण के लिए एक एसिड उत्प्रेरित न्युक्लेओफ़िलिक प्रतिस्थापन प्रतिक्रिया है. इस कदम के लिए एक यंत्रवत औचित्य चित्रा 5 में दिखाया गया है. सक्रिय electrophile 6 एसिड कटैलिसीस द्वारा सहायता प्राप्त, imine-enamine-tautomerization द्वारा गठित माना जा रहा है. संभावित, hydroperoxide 2 protonated है और बनाने, अम्लीय परिस्थितियों में हाइड्रोजन पेरोक्साइड खो देता है carbocation 5. Tautomerization खुशबूदार इण्डोल कोर बहाल करने, एक अधिक स्थिर carbocation 6 और अंतिम उत्पाद से 4 nucleophile के साथ प्रतिक्रिया करने के लिए ले जाता है.

चित्रा 5
चित्रा 5. अंतिम उत्पाद से 4 hydroperoxides 2 की एसिड उत्प्रेरित परिवर्तन के लिए यंत्रवत सुझाव.
एनिलिन nucleophile के इलेक्ट्रॉनिक प्रकृति पर निर्भर करता है, प्रतिक्रिया की शर्तों को संशोधित किया जाना है. बहुत इलेक्ट्रॉन गरीब anilines के लिए, एक नाइट्रो समूह, मेथनॉल में trifluoroacetic एसिड उत्प्रेरक मात्रा असर जैसे चुनाव की पद्धति है. मामूली गरीब anilines इलेक्ट्रॉन के लिए, जैसे हलोजन substituents, अतिरिक्त एसिड उत्प्रेरक के रूप में बिना विलायक एसिटिक एसिड असर पसंद की विधि है.ftp_upload/51504/51504fig5highres.jpg "लक्ष्य =" _blank "> यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें.

प्रोटोकॉल में एक महत्वपूर्ण कदम hydroperoxide को tetrahydrocarbazole सामग्री शुरू की photooxygenation है. गहरे पीले रंग या काले tetrahydrocarbazole के साथ, के रूप में कभी कभी वाणिज्यिक स्रोतों से प्राप्त, photosensitized ऑक्सीकरण काम या केवल बहुत कम पैदावार में भी नहीं है. ऐसे मामलों में, प्रारंभिक सामग्री (1.1 कदम) ऊपर प्रोटोकॉल में वर्णित के रूप में शुद्ध हो गया है.

प्रतिक्रिया अब तक tetrahydrocarbazole या उसके कुछ डेरिवेटिव तक सीमित है. यह इण्डोल के साथ सफल नहीं है, तथापि, 2,3-dialkyl alkyl substituents मिथाइल से अधिक लंबी श्रृंखला रहे हैं अगर indoles नियोजित किया जा सकता एवजी. ज्ञात सुलभ उत्पादों की एक सूची प्रकाशित की गई है. 16

मौजूदा तरीकों के संबंध में महत्व हल्के शर्तों में निहित है, सादगी ओच शुद्धि, स्थिरता और pharmaceutically सक्रिय उत्पादों की पहुंच. प्रतिक्रियाओं तापमान ऊंचा या सुरक्षा समूहों की आवश्यकता नहीं है और 5-6 घंटे के भीतर उच्च पैदावार में युग्मन उत्पादों 4 बर्दाश्त कर सकते हैं. विशेष शुद्धि या शुरू सामग्री और विलायकों के सूखने आम तौर पर आवश्यक नहीं है. ऑक्सीजन की कार्रवाई द्वारा गठित मध्यवर्ती peroxides (चिप्स) के प्रतिस्थापन के माध्यम से सीएच बांड functionalize करने के लिए रणनीति स्थायी रसायन विज्ञान के लिए महान क्षमता रखती है - केवल उत्प्रेरक, ऑक्सीजन और दृश्य प्रकाश की आवश्यकता होती है. चयनित उत्पादों के बीच pharmaceutically सक्रिय इण्डोल डेरिवेटिव 4b रहे हैं - डी. यह मानव पैपिलोमा वायरस, हेपेटाइटिस सी वायरस के खिलाफ सक्रिय है और संवहनी endothelial वृद्धि कारक 24-26 रोकता के रूप में उत्पाद 4D भी उल्लेखनीय है.

चिप्स की रणनीति सिद्धांत में विभिन्न सब्सट्रेट clas की एक किस्म के लिए लागू किया जाना चाहिएSES. प्रतिक्रिया तंत्र और अन्य कृत्रिम दिलचस्प उत्पादों का उपयोग करने के लिए इस विधि का एक्सटेंशन में आगे की जांच अब चल रहे हमारे प्रयासों का ध्यान केंद्रित कर रहे हैं.

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Disclosures

लेखकों का खुलासा करने के लिए कुछ भी नहीं है.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole Sigma Aldrich T12408 If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
Methanol Sigma Aldrich 322415 99.8% purity
4-Nitroaniline Acros Organics 128371000 99% purity
Trifluoroacetic acid Sigma Aldrich T6508 99% purity
Acetic acid J. T. Baker JTB RS 426960101 99-100% purity
Aniline Merck 8222560100
4-Aminobenzonitrile Sigma Aldrich 147753 98% purity

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References

  1. Bergman, R. G. Organometallic chemistry - C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
  2. Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
  3. Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
  4. Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
  5. Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
  6. Yoo, W. -J., Li, C. -J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
  7. Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
  8. Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
  9. Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
  10. Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
  11. Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
  12. Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
  13. Pintér, Á, Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
  14. Pintér, Á, Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
  15. Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
  16. Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
  17. Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
  18. Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
  19. Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2'-indolin-3'-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
  20. Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
  21. Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
  22. Dussault, P. H., Lee, H. -J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 3006-3013 (2000).
  23. Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
  24. Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. (2004).
  25. Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. (2006).
  26. Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -H., Choi, S., Moon, Y. -C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. (2006).

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