توليف مشتقات المضادة للفيروسات عن طريق Tetrahydrocarbazole الضوئية وحمض حفز-CH Functionalization عبر الوسيط بيروكسيد (شيبس)

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations | Reprints and Permissions

Gulzar, N., Klussmann, M. Synthesis of Antiviral Tetrahydrocarbazole Derivatives by Photochemical and Acid-catalyzed C-H Functionalization via Intermediate Peroxides (CHIPS). J. Vis. Exp. (88), e51504, doi:10.3791/51504 (2014).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Introduction

وfunctionalization المباشر للسندات CH هو هدف مكانة هامة وطويلة في الكيمياء العضوية 1. يمكن لمثل هذه التحولات تكون قوية للغاية من أجل تبسيط التوليف عن طريق توفير الخطوات والوقت والمواد بالمقارنة مع الأساليب التقليدية التي تتطلب إدخال وإزالة تفعيل أو توجيه المجموعات. وبالتالي، فإن functionalization من السندات CH هو أيضا جذابة للكيمياء الخضراء 2. يمكن في ظل ظروف الأكسدة، واثنين من السندات CH أو CH احدة واحدة متجانسة-H السندات أن تتحول إلى CC والسندات C-متجانسة، على التوالي (الشكل 1) 3-9. غالبا ما تكون هذه التفاعلات الأكسدة اقتران تتطلب تأكسد الاصطناعية، والمواد الحفازة باهظة الثمن أو درجات حرارة عالية. لذلك، يتم إجراء العديد من المحاولات لتطوير الأساليب التي تستخدم المواد الحفازة رخيصة، والظروف المواتية والأكسجين أو الهواء كما أكسدة 10 محطة.

الشكل 1 الشكل 1. ردود الفعل اقتران مؤكسد. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.

العديد من المركبات العضوية تتفاعل ببطء مع الأكسجين من الهواء في ردود الفعل التي يمكن أن تأكسد تلقائي functionalize السندات CH طريق إدراج فعال O وتشكيل شاردة هيدرو 11،12. وتستخدم عمليات تأكسد تلقائي على نطاق صناعي لولدت المركبات الهيدروكربونية المؤكسج من المواد الأولية، ولكن تأكسد تلقائي هو أيضا عملية غير مرغوب فيها إذا كان يؤدي إلى التحلل من المركبات أو المواد ذات قيمة. في بعض الحالات، لالأثير اثيل سبيل المثال، شكلت hydroperoxides في الهواء يمكن أيضا أن تكون متفجرة. مؤخرا، اكتشفنا من ردود الفعل التي تستخدم لتأكسد تلقائي لتشكيل CC السندات الجديدة من السندات CH دون الحاجة إلى وجود الأكسدة النشطة حافزا 13،14 15. رد فعل، ومع ذلك، يقتصر على xanthene وعدد قليل من المركبات ذات الصلة التي تتأكسد بسهولة تحت جو من الأكسجين والمنتجات لديها تطبيقات لم يتم العثور حتى الآن. ومع ذلك مستوحاة من قبل هذا الاكتشاف، قمنا بتطوير طريقة اقتران الأكسدة ذات الصلة التي تستخدم مبدأ CH functionalization عبر الوسيط البيروكسيدات (شيبس) لتجميع صيدلي مشتقات الأندول النشطة 16.

اندولات، خصوصا tetrahydrocarbazoles يمكن أن تتأكسد بسهولة إلى hydroperoxides 2 في وجود الأكسجين القميص 17-19، والتي يمكن أن تتولد باستخدام المحسسة والضوء المرئي 20. A هيدروليكيةيمكن شاردة operoxide في الفعل مبدأ كمجموعة ترك إذا تفعيلها من خلال الحفز حمض والسماح لإدخال النيوكليوفيل 21،22. ومن المعروف أيضا Hydroperoxides للخضوع لحمض حفز التفاعلات إعادة ترتيب كما تستخدم في تركيب الصناعية الفينول من الكيومين، عملية هوك 23. دراسات الأمثل حذرا، يمكن أن نجد الظروف لصالح رد فعل الاستبدال المطلوب مع N-nucleophiles مثل أنيلين 3 على مسارات التحلل غير المرغوب فيها عن طريق إعادة ترتيب 16. هنا، نحن تصف هذا الإجراء من خطوتين رقائق في التفاصيل، وذلك باستخدام الضوء المرئي فقط، وهو المحسسة، والأكسجين وحمض. من بين المنتجات المختارة هي مشتقات الأندول والتي تظهر النشاط المضادة للفيروسات عالية أو تمنع عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VGF)، والتي يمكن أن تكون هامة لعلاج الورم 24-26.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. توليف Tetrahydrocarbazole Hydroperoxides

  1. وتباطأ تشكيل هيدرو أسفل إذا كان tetrahydrocarbazole هو اللون جدا. في هذه الحالة، وتنقية من قبل التبلور باستخدام التولوين / البنتان أو العمود اللوني للحصول على المواد انطلاق عديم اللون. لتنقية بواسطة العمود اللوني، حزمة عمود مع طبقة السفلي من هلام السيليكا والطبقة العليا من الألومينا. وضع tetrahydrocarbazole على رأس العمود وأزل مع التولوين. وكثف كل تركات الملونة الصفراء والسوداء غير المرغوب فيها على العمود وtetrahydrocarbazole عديم اللون ويبلغ حجمه. تتبخر فورا المذيب وتخزين المنتج الأبيض النقي تحت جو من الأرجون في الظلام.
  2. تزن من 1 غرام من tetrahydrocarbazole أو من tetrahydrocarbazole استبداله (1، وتوليفها وفقا للأساليب ذكرت 16) في قارورة 250 مل. إضافة 100 مل التولوين لهذه القارورة.
  3. تزن خارج روز البنغال (2ملغ) وإضافته إلى خليط التفاعل أعلاه.
  4. إضافة شريط ضجة وتغطية قارورة مع الحاجز.
  5. إضافة بالون الأوكسجين من خلال الحاجز؛ هذا يحافظ على الضغط الإيجابي في المناخ الأكسجين على رد الفعل.
  6. أشرق خليط التفاعل مع مصباح 23 واط.
  7. تحقق التقدم من رد فعل من جانب طبقة رقيقة اللوني (TLC، وذلك باستخدام خليط من خلات الهكسان / الإيثيل في نسبة 70:30، وقيمة R و من hydroperoxides الموصوفة هنا هو بين 0.2 و 0.3) أو 1 H NMR من العينة المأخوذة (تتبخر المذيب على المبخر الدوار وتذوب بقايا في DMSO-D6). يمكن أن تختلف أوقات رد الفعل تبعا لمصدر الضوء ونقاء من المواد ابتداء، كما هو مذكور في الجزء 1.1. عموما، وتحويل كامل من tetrahydrocarbazoles 1 يستغرق 3 ساعة.
  8. تحديد عجلت الصلبة بعد التحويل الكامل بدءا المادية. ويمكن أن يتم غسل متينة مع البنتان من أجل إزالة معظمالتولوين، ولكن ليس من الضروري لتنقية.
  9. تجفيف معزولة الصلبة تحت ضغط منخفض.

تنبيه: على الرغم من أننا لم يشهد أي مشكلة في العمل مع أو التعامل مع المركبات وصفها في هذا العمل، ينبغي اتخاذ الاحتياطات عند العمل مع البيروكسيدات. على وجه الخصوص، فإنه يجب تجنب قدر الإمكان لفضح البيروكسيدات أنيق للحرارة أو لمزجها مع المعادن أو الأملاح المعدنية. ويوصى أداء مثل هذه التفاعلات وراء درع الانفجار.

2 رد فعل اقتران - الأسلوب A باستخدام حمض Trifluoroacetic 10٪ في مول الميثانول

  1. تزن خارج هيدرو (0.49 ملمول، 1.0 يعادل. من الخطوة 1) والنيوكليوفيل المطلوب الأنيلين (0.49 ملمول، 1.0 يعادل.) إلى 12 مل قارورة أو مناسبة أسفل القارورة المستديرة.
  2. إضافة 10 مل MeOH وبعد ذلك 3.74 ميكرولتر حمض trifluoroacetic (TFA، 0.049 ملمول، 0.1 يعادل.) إلى القارورة أو جولة أسفل القارورة.
  3. إغلاق الحاوية مع قبعة ويحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعة.
    Workup البديل A1 (بالنسبة للمنتجات التي تترسب على مدى رد فعل):
  4. تحديد عجلت الصلبة للحصول على المنتج المطلوب. يغسل المنتج مع الميثانول (3 × 0.5 مل).
  5. للحصول على جزء الثاني من المنتج، تتبخر الميثانول من الترشيح. حل المنتج الخام في 5 مل من خلات الإيثيل عند 40 درجة مئوية، ثم تبرد لدرجة حرارة الغرفة، وإضافة 3-5 مل من البنتان المنتج نقي رواسب.
  6. الجمع بين كسور مختلفة من المنتج وتجفيفها تحت فراغ عالية.
    A2 Workup البديل (بالنسبة للمنتجات التي لا يعجل):
  7. تتبخر المذيب مباشرة بعد رد الفعل باستخدام المبخر الدوار وتنقية المخلفات حسب العمود اللوني كما هو محدد (هلام السيليكا، خلات الهكسان / إيثيل / الترايثلامين) للحصول على المنتج المطلوب.

3 اقتران الفعل - الطريقة بباستخدام حمض الخليك

  1. تزن خارج هيدرو (0.49 ملمول، 1.0 يعادل. من الخطوة 1) والنيوكليوفيل المطلوب الأنيلين (0.49 ملمول، 1.0 يعادل.) إلى 12 مل قارورة أو مناسبة أسفل القارورة المستديرة.
  2. إضافة 10 مل حمض الخليك (AcOH) إلى أن قارورة أو جولة أسفل القارورة.
  3. إغلاق الحاوية مع قبعة ويحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعة.
    B1 Workup البديل (بالنسبة للمنتجات التي تترسب على مدى رد فعل):
  4. تحديد عجلت الصلبة للحصول على المنتج المطلوب. يغسل المنتج مع AcOH (3 × 0.5 مل).
  5. للحصول على جزء الثاني من المنتج، تتبخر حامض الخليك من الترشيح. حل المنتج الخام في 5 مل من خلات الإيثيل عند 40 درجة مئوية، ثم تبرد لدرجة حرارة الغرفة، وإضافة 3-5 مل من البنتان المنتج نقي رواسب.
  6. الجمع بين كسور مختلفة من المنتج وتجفيفها تحت فراغ عالية.
    Workup البديل B2
  7. تتبخر المذيب مباشرة بعد رد الفعل باستخدام المبخر الدوار وتنقية المخلفات حسب العمود اللوني كما هو محدد (هلام السيليكا، خلات الهكسان / إيثيل / الترايثلامين) للحصول على المنتج المطلوب.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

توليف 1 - (5-nitroindolin-1-YL) -2،3،4،9-tetrahydro-1H-كاربازولي ومواد (4A):

توليفها وفقا لأسلوب A، R و = 0.63 (الهكسان / خلات الإيثيل 70:30).

تنقية: تنقية المنتج باستخدام الطريقة A، A1 workup البديل (الخطوات 2.4، 2.5، 2.6). البرتقال الصلبة، العائد: 95٪.

1 H NMR (500 ميغاهيرتز، DMSO-D6): δ 10.90 (س، 1H)، 7.97 (اليوم، J = 8.9 هرتز، J = 2.4 هرتز، 1H)، 7.86 (د، J = 2.2 هرتز، 1H)، 7.42 (د، J = 7.8 هرتز، 1H)، 7.27 (د، J = 8.0 هرتز، 1H)، 7.05 (ر، J = 7.8 هرتز، 1H)، 6.97 (ر، J = 7.8 هرتز، 1H)، 6.53 (د ، J = 8.9 هرتز، 1H)، 5،21-5،19 (م، 1H)، 3،68-3،63 (ف، J = 18.7 هرتز، J = 9.3 هرتز، 1H)، 3،47-3،41 (ف، J = 17.8 هرتز، J = 8.8 هرتز، 1H)، 3.05 (ر، J = 8.6 هرتز، 2H)، 2،70-2،64(م، 2H)، 2،09-2،02 (م، 2H)، 1،91-1،85 (م، 2H)، جزء في المليون؛

13 C NMR (125 ميغاهيرتز، DMSO-D6): δ 156.5 (ف)، 136.3 (ف)، 136.2 (ف)، 131.5 (ف)، 130.7 (ف)، 126.6 (ف)، 126.4 (ر)، 121.1 ( ر)، 120.1 (ر)، 118.3 (ر)، 118.0 (ر)، 111.6 (ف)، 111.1 (ر)، 104.0 (ر)، 49.9 (ر)، 48.8 (ق)، 26.3 (ق)، 26.1 ( ق)، 21.9 (ق)، 20.4 (ق) جزء في المليون؛

HR-MS (ESIpos) م / ض: M + calcd. لC 20 H 19 N 3 O 2 نا 1 [+ M نا] +: 356.136948؛ وجدت: 356.137207.

الرقم 2
الشكل 2. الممثل 1 H-NMR الطيف من 4A (500 ميغاهيرتز، DMSO-D6). الرجاء انقر هنا لعرض لانسخة rger من هذا الرقم.

الرقم 3
الشكل 3. الممثل 13 C-NMR الطيف من 4A (125 ميغاهيرتز، DMSO-D6). الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.

تركيب 4 - (6 برومو 2 ،3،4،9-tetrahydro-1H-carbazol-1-ylamino) benzonitrile (4B):

توليفها وفقا لأسلوب A، وكان وقت رد الفعل 12 ساعة، و R = 0.44 (isohexane / خلات الإيثيل 70:30).

تنقية: تنقية: تنقية المنتج باستخدام الطريقة A، A1 workup البديل (الخطوات 2.4، 2.5، 2.6). العائد: 80٪.

1 HNMR (500 ميغاهيرتز، DMSO-D6): δ 11.14 (س، 1H)، 7.61 (س، 1H)، 7.49 (د، J = 8.5 هرتز، 2H)، 7.26 (د، J = 8.5 هرتز، 2H)، 7.16 (ر، J = 8.6 هرتز، 2 H)، 6.81 (د، J = 8.6 هرتز، 2H)، 4،88-4،90 (م، 1H)، 2،68-2،71 (م، 1H)، 2،58-2،61 (م، 1H) ، 1،98-2،03 (م، 1H)، 1،89-1،92 (م، 1H)، 1،81-1،83 (م، 2H) جزء في المليون؛

13 C NMR (125 ميغاهيرتز، DMSO-D6): δ 151.2 (ف)، 135.4.0 (ف)، 134.7 (ف)، 133.4 (ر)، 128.4 (ر)، 123.5 (ر)، 120.7 (ف)، 120.2 (ر)، 113.0 (ر)، 110.8 (ف)، 110.5 (ف)، 95.7 (ف)، 45.3 (ف)، 29.0 (ق)، 20.4 (ق)، 19.7 (ق) جزء في المليون؛

HR-MS - (EI) (م / ض): M + calcd لC 19 H 16 N 3 برازيلي 1 نا 388.041988؛ وجدت 388.041996.

تركيب 4 - (2،3،4،9-tetrahydro-1H-carbazol-1-ylamino) benzonitrile (4C):

توليفها وفقا لميث التطوير التنظيمي B، R و = 0.62 (الهكسان / خلات الإيثيل 70:30).

تنقية: تنقية: تنقية المنتج باستخدام الطريقة B، workup البديل B1 (الخطوات 3.4، 3.5، 3.6)، صلبة بيضاء. العائد: 80٪.

1 H NMR (500 ميغاهيرتز، DMSO-D6): δ 10.89 (س، 1H)، 7.48 (د، J = 8.6 هرتز، 2H)، 7.43 (د، J = 7.8 هرتز، 1H)، 7.29 (د، J = 8.0 هرتز، 1H)، 7.13 (د، J = 8.1 هرتز، 1H)، 7.05 (ر، J = 7.2 هرتز، 1H)، 6.96 (ر، J = 7.2 هرتز، 1H)، 6.81 (د، J = 8.8 هرتز ، 2H)، 4،88-4،87 (م، 1H)، 2،75-2،70 (م، 1H)، 2،64-2،59 (م، 1H)، 2،02-1،96 (م، 1H)، 1،95-1،90 (م، 1H)، 1.87 -1.80 (م، 2H) جزء في المليون؛

13 C NMR (125 ميغاهيرتز، DMSO-D6): δ 151.2، 136.0، 133.5، 133.3، 126.4، 121.0، 120.6، 118.1، 117.8، 111.1، 110.5، 95.4، 45.2، 28.9، 20.6، 19.6 جزء في المليون؛

e_content "> HR-MS (ESIpos) م / ض: M + calcd لC 19 H 17 N 3 نا 1 [+ M نا] +: 310.131469؛ جدت: 310.131446

تركيب 6 برومو-N-فينيل-2-،3،4،9 tetrahydro-1H-carbazol-1-الأمينات (4D):

توليفها وفقا لطريقة B، وكان وقت رد الفعل 12 ساعة، و R = 0.79 (الهكسان / خلات الإيثيل 70:30).

تنقية: تنقية: تنقية المنتج باستخدام الطريقة B، B2 workup البديل (الخطوات 3.7)، وذلك باستخدام خليط من شاطف الهكسان، خلات الإيثيل والترايثلامين (90:5:5) لعمود اللوني. صلبة بيضاء. العائد: 60٪.

1 H NMR (500 ميغاهيرتز، DMSO-D6): δ 11.10 (س، 1H)، 7.59 (د، J = 1.7 هرتز، 1H)، 7.26 (د، J = 8.56 هرتز، 1 H)، 7.15 (اليوم، J = 8.51 هرتز، J = 1.90 هرتز، 1 H)، 7.10 (ر، J = 7.4 هرتز، 2H)، 6.73 (د، J = 7.9 هرتز، 2H)، 6.56 (ر، J = 7.3 هرتز، 1H)، 5.97 (د، J = 8.9 هرتز، 1H)، 4.79- 4.77 (م، 1H)، 2،70-2،66 (م، 1H)، 2،62-2،57 (م، 1H)، 2،02-1،93 (م، 2H)، 1،85-1،77 (م، 2H)، جزء في المليون؛

13 C NMR (125 ميغاهيرتز، DMSO-D6): δ 147.8، 136.8، 134.7، 128.5، 123.1، 120.1، 115.8، 113.0، 112.6، 110.6، 110.0، 45.9، 28.9، 20.5، 19.9، جزء في المليون؛

HR-MS (ESIpos) م / ض: M + calcd. لC 18 H 17 N 2 برازيلي 1 نا 1 [+ M نا] +: 363.046740؛ وجدت: 363.046458

الرقم 4
الشكل 4. التجميعي للمشتقات tetrahydrocarbazole بواسطة CH functionalization عبر الوسيط البيروكسيدات (شيبس).ق :/ / www.jove.com/files/ftp_upload/51504/51504fig4highres.jpg "الهدف =" _blank "> الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.

تثبت هذه النتائج ممثل tetrahydrocarbazoles كيف يمكن بين functionalized مريح بواسطة CH functionalization عبر الوسيط البيروكسيدات (شيبس). يسمح هذا الأسلوب تجميع المنتجات اقتران مع nucleophiles الأنيلين، بما في ذلك المركبات النشطة صيدلي، في إجراء من خطوتين (الشكل 4).

الخطوة الأولى هي الأكسدة photocatalyzed معروفة من tetrahydrocarbazole (1) أو مشتقاته مع عنصري الأكسجين 17،19، وإعطاء هيدرو 2. إذا أجريت في التولوين، ومنتجات هيدرو يعجل ويمكن عزلها بسهولة عن طريق الترشيح. مزيد من تنقية ليست ضرورية.

في الخطوة الثانية، يتم التعامل مع هيدرو 2 مع الأنيلين 4 عن طريق استبدال حمض المحفزة. اعتمادا على النيوكليوفيل الأنيلين، والحموضة للخطوة النهائية يجب أن يكون صقل. وتستخدم إما كميات من حمض حفاز trifluoroacetic (TFA) في الميثانول كمذيب، أو يتم تنفيذ رد الفعل حامض الخليك في المذيبات وبدون أي محفز إضافي. بعض المنتجات من الخطوة الثانية يعجل كذلك (4A - ج)، وفي هذه الحالة كمية كبيرة من المنتج يمكن أن تكون معزولة عن طريق الترشيح وليس تنقية إضافية أمر ضروري. ويمكن زيادة الغلة عن طريق تبخير المذيب من المحلول الام وإعادة بلورة بقايا صلبة. إذا كان المنتج لا يعجل (4D)، يتم استخدام العمود اللوني للمنتج الخام لتنقية.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

وباختصار، فإننا لا يمكن إثبات أن السندات CH في tetrahydrocarbazoles يمكن بين functionalized ملائم لتوليد منتجات CN-اقتران في إجراء من خطوتين.

الخطوة الأولى هي الأكسدة photocatalyzed معروفة من tetrahydrocarbazole (1) أو مشتقاته مع عنصري الأكسجين 17،19، وإعطاء هيدرو 2. إذا أجريت في التولوين، ومنتجات هيدرو يعجل ويمكن عزلها بسهولة عن طريق الترشيح. مزيد من تنقية ليست ضرورية.

والخطوة الثانية هي رد فعل الاستبدال أليف النواة حمض المحفزة. ويرد المنطقي الآلية لهذه الخطوة في الشكل 5. ويعتقد أن أليف الإلكترونات النشطة 6 التي سيتم تشكيلها من قبل إمين-enamine-tautomerization، وبمساعدة من حمض الحفز. يحتمل، وهيدرو 2 هو البروتونية ويفقد بيروكسيد الهيدروجين تحت الظروف الحمضية، وتشكيل carbocation 5. Tautomerization يؤدي إلى carbocation أكثر استقرارا 6 و التفاعل مع النيوكليوفيل إلى المنتج النهائي واستعادة جوهر الأندول العطرية.

الرقم 5
الرقم 5. اقتراح الميكنة للتحول المحفز حمض hydroperoxides 2 إلى المنتج النهائي 4.
تبعا لطبيعة إلكترونية من النيوكليوفيل الأنيلين، وشروط التفاعل تحتاج إلى تعديل. لأنيلين جدا الفقراء الإلكترون، على سبيل المثال تحمل مجموعة نيترو، وكميات من حمض حفاز trifluoroacetic في الميثانول هو الأسلوب في الاختيار. للإلكترون معتدلة أنيلين الفقراء، على سبيل المثال تحمل بدائل الهالوجين، وحامض الخليك المذيبات وبدون محفز حمض إضافية هو الأسلوب في الاختيار.ftp_upload/51504/51504fig5highres.jpg "الهدف =" _blank "> الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.

خطوة حاسمة ضمن البروتوكول هو photooxygenation من المواد انطلاق tetrahydrocarbazole إلى هيدرو. مع tetrahydrocarbazole الأصفر أو الأسود الداكن، وأحيانا وردت من مصادر تجارية، وأكسدة photosensitized إما لا تعمل أو فقط في عوائد منخفضة جدا. في مثل هذه الحالات، والمواد بدءا لابد من تنقيته كما هو موضح في البروتوكول أعلاه (الخطوة 1.1).

رد فعل يقتصر حتى الآن على tetrahydrocarbazole أو بعض مشتقاتها. أنها ليست ناجحة مع الأندول، ومع ذلك، استبدال 2،3-ثنائي ألكيل اندولات يمكن استخدامها إذا كانت بدائل الألكيل هي سلاسل أطول من الميثيل. وقد تم نشر قائمة من المنتجات في متناول المعروفة. 16

أهمية فيما يتعلق بأساليب الحالية يكمن في ظروف معتدلة، وبساطة سو تنقية، والاستدامة، وسهولة الحصول على المنتجات الصيدلانية النشطة. ردود الفعل لا تتطلب درجات حرارة مرتفعة أو الجماعات واقية ويمكن أن تحمل المنتجات اقتران 4 في عوائد عالية خلال 5-6 ساعات. تنقية خاصة أو تجفيف المواد الأولية والمذيبات عموما ليست ضرورية. استراتيجية functionalize السندات CH عبر استبدال البيروكسيدات المتوسطة (شيبس) التي شكلتها عمل الأكسجين يحمل إمكانات كبيرة للكيمياء المستدامة - يطلب من المحفزات فقط، والأكسجين والضوء المرئي. من بين المنتجات المختارة هي صيدلي مشتقات الأندول نشطة 4B - د. 4D المنتج الجدير بالذكر، كما أنه فعال ضد فيروس الورم الحليمي البشري وفيروس التهاب الكبد C ويمنع عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 24-26.

استراتيجية CHIPS ينبغي من حيث المبدأ أن تنطبق على مجموعة متنوعة من كلاس الركيزة مختلفةسيس. مزيد من التحقيقات في آلية التفاعل وملحقات هذا الأسلوب للوصول غيرها من المنتجات المثيرة للاهتمام صناعيا هي الآن محور جهودنا المستمرة.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

والكتاب ليس لديهم ما يكشف.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole Sigma Aldrich T12408 If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
Methanol Sigma Aldrich 322415 99.8% purity
4-Nitroaniline Acros Organics 128371000 99% purity
Trifluoroacetic acid Sigma Aldrich T6508 99% purity
Acetic acid J. T. Baker JTB RS 426960101 99-100% purity
Aniline Merck 8222560100
4-Aminobenzonitrile Sigma Aldrich 147753 98% purity

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bergman, R. G. Organometallic chemistry - C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
  2. Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
  3. Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
  4. Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
  5. Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
  6. Yoo, W. -J., Li, C. -J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
  7. Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
  8. Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
  9. Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
  10. Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
  11. Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
  12. Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
  13. Pintér, Á, Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
  14. Pintér, Á, Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
  15. Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
  16. Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
  17. Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
  18. Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
  19. Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2'-indolin-3'-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
  20. Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
  21. Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
  22. Dussault, P. H., Lee, H. -J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 3006-3013 (2000).
  23. Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
  24. Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. (2004).
  25. Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. (2006).
  26. Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -H., Choi, S., Moon, Y. -C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. (2006).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics