Die 4-Berge-Test: Ein kurzer Test des räumlichen Gedächtnisses mit hoher Empfindlichkeit für die Diagnose von Pre-Demenz Alzheimer-Krankheit

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Chan, D., Gallaher, L. M., Moodley, K., Minati, L., Burgess, N., Hartley, T. The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer's Disease. J. Vis. Exp. (116), e54454, doi:10.3791/54454 (2016).

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Abstract

Dieses Protokoll beschreibt die Verwaltung der 4-Berge-Test (4MT), einem kurzen Test des räumlichen Gedächtnisses, in dem Speicher für die der topografischen Anordnung von vier Berge in einem computergenerierte Landschaft ist eine verzögerte Match-to-Probe Paradigma getestet mit. Allozentrischen räumliches Gedächtnis wird durch eine Änderung der Blickwinkel, Farben und Texturen zwischen dem ursprünglich vorgestellt und Zielbilder beurteilt.

Allozentrischen räumliches Gedächtnis ist eine Schlüsselfunktion des Hippocampus, einer der frühesten Hirnregionen bei der Alzheimer-Krankheit (AD) und Beeinträchtigung der Hippokampus-Funktion schon vor dem Auftreten von Demenz betroffen sein. Es wurde vermutet, dass die Leistung auf dem 4MT die Diagnose von predementia AD helfen würde, die klinisch als Mild Cognitive Impairment (MCI) manifestiert.

Die 4MT wurde mit MCI an Patienten angewendet, geschichtet weiter basierend auf Liquor (CSF) AD-Biomarker-Status (10 MCI-Biomarker positiv, 9 MCI bioMarker negativ), und mit leichter AD Demenz, sowie gesunden Kontrollen. Der Komparator Tests umfassten Tests des episodischen Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit weithin als sensible Maßnahmen der frühen AD akzeptiert. Verhaltensdaten wurden mit quantitativen MRT-Maßnahmen der Hippocampus, Precuneus und posterioren cingulären Gyrus korreliert.

4MT Werte waren signifikant unterschiedlich zwischen den beiden MCI Gruppen (p = 0,001), mit einem Testergebnis von ≤8 / 15 in Verbindung mit 100% Sensitivität und 78% Spezifität für die Klassifizierung von MCI mit positiven AD - Biomarker, also predementia AD. 4MT Testergebnisse mit Hippocampus-Volumen (r = 0,42) und kortikalen Dicke des Precuneus (r = 0,55) korreliert.

Zusammenfassend ist die 4MT wirksam in den frühen Stadien von AD identifiziert. Die kurze Dauer, einfache Anwendung und Scoring und günstige psychometrischen Eigenschaften des 4MT erfüllen den Bedarf an einem einfachen, aber genauen diagnostischen Test für predementia AD.

Introduction

Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Ursache für Demenz und es versteht sich nun gezeigt, dass predementia Stadien der AD existieren in Form eines klinisch stumm "presymptomatic" Bühne. Eine symptomatische / "prodromal" Bühne, manifestiert sich als milde kognitive Beeinträchtigung (MCI), in der Individuen kognitive Abnahme ( in der Regel Gedächtnisstörungen) , sondern behalten die funktionelle Unabhängigkeit und bewahrt Aktivitäten des täglichen Lebens 1 aufweisen. Diese klinische Überprüfung der AD wird in den aktuellen Sätze von diagnostischen Kriterien für AD 2,3 wider.

Diagnose von AD in seiner predementia Stufen ist sehr wichtig, nicht nur für die Bereitstellung der besten klinischen Versorgung, sondern auch angesichts der erwarteten Ankunft von disease modifying Behandlungen für AD gegeben, dass solche Behandlungen sind wahrscheinlich am wirksamsten zu sein, wenn in früheren Stadien angewendet der Erkrankung. Dies wird durch die kürzlich durchgeführte klinische Studien der Anti-Amylo illustriertid Medikament solanezumab; während die ersten Ergebnisse einer Behandlung Wirkung zu zeigen , scheiterte, fand Umwertung von Daten über die Untergruppe der Studie Patienten mit milder Erkrankung eine signifikante Wirkung auf die 4 kognitiven Endpunkte der Studie.

Jedoch MCI aufgrund AD ist sehr schwierig klinisch von anderen Ursachen von MCI zu unterscheiden, die auch nonneurodegenerative Störungen wie Angstzuständen umfassen. Es besteht daher ein Bedarf für einen Test, der AD-bezogener Demenz nicht nur sensible, sondern auch nicht-invasive und geeignet für einen breiten Einsatz in der klinischen Routinediagnosepraxis. Die letztgenannte Anforderung ist von entscheidender Bedeutung im Hinblick auf die hohe Prävalenz von MCI in der alternden Bevölkerung, mit einer geschätzten Prävalenz von 5 bis 20% in der britischen Bevölkerung im Alter von über 65 Jahre 5, von denen viele Nichtspezialisten, Community-basierte, Speicher Kliniken teilnehmen wird .

Aktuelle Tests nicht erfüllen dieses Bedürfnis. Tests verwendet AD-bezogener Demenz (wie MRT zu erkennenum zu bestimmen , haben ganze Gehirn oder hippokampalen Atrophie) Empfindlichkeit reduziert , wenn 6 an die pre-Demenz Stufen AD angelegt. Der Mini Mental State Examination (MMSE) 7 ist die am weitesten verbreitete kognitiven Test im Speicher Kliniken ist aber unempfindlich, unspezifisch und hat eine schlechte Prognosefähigkeit 8. Biomarker-basierte Tests, wie Amyloid-PET oder CSF Studien von Amyloid / tau, sind gute Prädiktoren für die Umstellung auf Demenz 9 , sondern sind invasive und teuer, und ihre eingeschränkte Verfügbarkeit Fachkliniken zur Auswahl schließt ihre Verwendung in der klinischen Routine.

Die 4 - Berge - Test (4MT) 10 kann diesen Bedarf erfüllen. Die 4MT ist ein kurzer Test von allozentrischen räumliche Arbeitsgedächtnis (dh die Fähigkeit des Teilnehmers beurteilt die räumliche Anordnung einer Reihe von computergenerierten Landschaften aus einer verschobenen Blickwinkel zu erinnern), entworfen, um die Rolle des Hippokampus in der räumlichen Wahrnehmung zu reflektieren. Die wissenschaftliche Begründung for die Verwendung eines solchen Tests ist auf zwei Prinzipien beruht, die beide durch umfangreiche Forschung unterstützt. Die erste ist, dass der Hippocampus und der damit verbundenen medialen Temporallappen (MTL) Strukturen von den frühesten Stadien der AD betroffen sind. Beweis hierfür ist aus neuropathologischer Studien von AD erhalten, die diese Neurodegeneration haben gezeigt, wird beobachtet , zunächst innerhalb der MTL, unter Beteiligung ersten des entorhinalen Kortex und anschließend Hippokampus 11, 12. Severe neuronalen Verlust in diesen Bereichen vorhanden ist , auch bei der frühesten Stadien der klinisch evident AD 13. Das zweite Prinzip ist, dass der Hippocampus im räumlichen Gedächtnis kritisch beteiligt ist. Dieser stammt aus der anfänglichen Demonstration platzbezogene Brenn Aktivität von Neuronen im Hippocampus in sich frei bewegenden Ratten 14, die auf die "kognitive Karte" Theorie der Hippokampus - Funktion 15 geführt. Nachfolgende Arbeiten hat darauf hingewiesen, dass der menschliche Hippocampus eine ähnliche Rolle hat, mit platzbezogene aktiwährend der präoperativen Aufnahmen aus den Neuronen im Hippocampus von Patienten mit Temporallappen - Epilepsie 16 und mit der Aktivierung des Hippocampus in der funktionellen Bildgebung Studien bei Aufgaben , die das räumliche Gedächtnis 17 vität beobachtet.

Die 4MT Aufgabe und Stimuli werden in Hartley et al. (2007) 10. Die gleichen Stimuli wurden in allen späteren Studien veröffentlicht bisher 18-21 verwendet.

Jedes Element in der 4MT besteht aus 5 Bildern von computergenerierten Landschaften wie in Abbildung 1 dargestellt. Die Teilnehmer sehen ein Beispielbild und werden dann ein Zielbild von 4 Alternativen zu wählen erforderlich, die die gleiche Stelle aus einem anderen Blickwinkel zeigt. Die restlichen drei Bilder sind Folien Landschaften, deren Topografie unterscheidet sich systematisch von der Ziellandschaft darstellt.

Abbildung 1
Abbildung 1. Die vier Bergen Test (4MT). (A) Alle 4MT Stimuli basierend auf computergenerierte Height mit 4 Berge wie für ein Beispiel durch eine Konturkarte dargestellt (Text für weitere Details). Die Bilder werden gerendert eine virtuelle Kamera an einem der 7 angegebenen Stellen platziert werden. (B) Teilnehmer ein Beispielbild zu sehen , die sie studieren , bevor vier verschiedene Bilder zu sehen (ein Ziel der gleichen Stelle aus einem anderen Blickwinkel zeigt, und 3 Folien , die verschiedene setzt). Ihre Aufgabe ist es, das Ziel zu identifizieren. (C) Beispiel eines Musterbild. (D) entsprechende Ziel und Folienbilder (das Ziel ist zu sehen , oben links). Beachten Sie, dass alle Bilder im gleichen Maßstab im Test gezeigt werden, und dass die Sicht und andere nicht räumliche Merkmale sind zwischen Probe und Testbilder systematisch variiert. Bitte klickenhier, um eine größere Version dieser Figur sehen.

die Grundebene mit kleinen Wellen, ein halbkreisförmiger Gebirge (Definition der Horizont in jedem Bild) und 4 prominente Berge von unterschiedlichen Formen und Größen: Jede Landschaft besteht aus ähnlichen topographischen Merkmalen. Ein Beispiel wird als Konturkarte in 1A gezeigt. Stimuli werden von einer großen Anzahl von Landschafts ausgewählt, erstellt, so dass jede eine eindeutig unterschiedliche globale Topographie hat, in dem einzelne lokale Merkmale zwischen den Elementen und zwischen Target und Folien Landschaften geteilt werden. Landschaften verwendet Folie Bilder zu erzeugen, werden durch Verändern der Größe, Form und Lage der Berge in der Probe / Ziellandschaft geschaffen. Dies bietet eine Reihe von Folien (in einem ähnlichen Ausmaß über Artikel) lokalen topographischen Merkmale teilen, so dass nicht räumliche Strategien auf Speicher basierend für lokale Funktionen unwirksam sein würde. Probe und Zielbilder werden unter Verwendung der gleichen Topographie gemachtaber verschiedene Kamerapositionen. Das Ziel der Sicht Änderung ist allozentrischen räumliche Strategien zu fördern ( die Nutzung räumlicher Darstellungen , die bekannt sind , innerhalb des Hippokampus zu existieren, siehe Hartley et al., 2014 eine aktuelle Übersicht 22) und Strategien zu entmutigen basierend auf egozentrische oder visuelle Darstellungen ( die außerhalb des Hippocampus sind dafür bekannt , zu existieren, siehe Burgess, Jeffery & O'Keefe, 1999 23). Die letztgenannte Art von Informationen wird durch die unvorhersehbare Verschiebung der Sicht gestört, zumal mehrere topographische Merkmale auf beide Ziel und Folien Landschaften gemeinsam sind. Zur weiteren visuellen Mustererkennung Strategien entmutigen, die Beleuchtung, Landschaft Farben und Texturen und Wetterbedingungen zwischen der Probe und den Testbildern variiert. Jedes Element weist somit ein Beispielbild mit einem Satz von nicht räumlichen Eigenschaften, ein Zielbild, das die gleiche Landschaft aus einem anderen Blickwinkel und verschiedene nicht räumliche features und 3 Folie Bilder mit unterschiedlichen Topographie aber nicht räumliche Merkmale mit dem Ziel zu teilen.

Im Anschluss an die Demonstration , dass 4MT räumliche Gedächtnis - Leistung (Platz Speicher; PM) wurde bei Patienten mit fokalen Hippocampus - Schaden selektiv beeinträchtigt, während die räumliche Wahrnehmung (Platz Wahrnehmung; PP), nicht räumliche Gedächtnis und nicht räumliche Wahrnehmung relativ 10 wurden verschont, wurde dieser Test bei Patienten angewendet mit Demenz. Ergebnisse aus einzelnen Forschungsgruppen zeigten , dass die 4MT Patienten mit AD im Zusammenhang mit Demenz unterscheiden konnte, nicht nur von gleichaltrigen Kontrollpersonen , sondern auch von Patienten mit anderen Demenz-Erkrankungen verursachen 18, 19.

In jüngerer Zeit hat sich die 4MT wurde mit und ohne biomarker Anzeichen dafür , dass AD MCI - Patienten zu unterscheiden gezeigt, AD seine potentielle Brauchbarkeit als klinischer Test für predementia 20 darstellt. Im Rahmen der gleichen Untersuchung wurde die 4MT erfolgreich auf ein angelegtesMCI Patientenkohorte aus italienischen Speicher Kliniken rekrutiert, die Nützlichkeit dieses Tests zeigen, deren Gestaltung ist sprachunabhängig, in verschiedenen klinischen und kulturellen Einstellungen.

Dieses Papier beschreibt die 4MT Methodik und fasst die Ergebnisse der Studie über die MCI - Patienten, die in voller Höhe in dem Papier von Moodley et al veröffentlicht werden. (2015) 20. In dieser Studie wurde die Leistung auf der 4MT wurde mit strukturellen Messungen von wichtigen Hirnregionen im Vergleich in räumlicher Verarbeitung beteiligt, nämlich dem Hippocampus, Precuneus und posterioren cingulären Gyrus.

Protocol

1. Teilnehmer Auswahlkriterien

  1. Wählen Sie Personen, die nicht farbenblind sind und haben eine normale oder korrigiert zu normalen Vision.

2.Test Vorbereitung

  1. Setzen Sie die Patienten- oder Kontroll Teilnehmer in einem ruhigen Raum.
  2. Sicherstellen, dass der Patient oder die Kontrolle Teilnehmer Brille hat ihre Vision zu korrigieren, falls zutreffend.

3. Praxis-Test

  1. Weisen Sie den Teilnehmer wie folgt:
    "In diesem Test werden Sie ein Bild von einer Berglandschaft zu sehen , die Sie sorgfältig studieren sollten. Wird dieses Bild von vier ähnliche Landschaften aus verschiedenen Blickwinkeln und unter verschiedenen Bedingungen der Beleuchtung oder Wetter gesehen verfolgt werden."
    "Einer der vier Bilder zeigt genau den gleichen Platz wie im vorigen Bild, obwohl es aus einem etwas anderen Blickwinkel und
    die Bedingungen der Beleuchtung oder Wetter angezeigt wird. Ihre Aufgabe ist es, welche der vier Bilder sho zu identifizierenws der gleichen Stelle wie die, die Sie gerade gesehen haben. "
    "Konzentrieren Sie sich auf das Layout der Szene (die Form und Anordnung der Berge und andere geographische Merkmale).
    "Welches Bild zeigt den Ort im vorigen Bild?"
  2. Weisen Sie den Teilnehmer 3 Übungsaufgaben zu vervollständigen.
    1. Geben Sie verbales Feedback auf diese Elemente bei Bedarf die Aufmerksamkeit der Teilnehmer auf relevante Merkmale der Reize zu ziehen.
    2. Während der Praxisphase, weisen Sie den Teilnehmer zur Klärung zu fragen, ob sie über jeden Aspekt der Aufgabe nicht sicher sind, und die ursprünglichen Anweisungen wie nötig zu verstärken, bevor sie zu den Prüflingen fortfahren.

4. Haupttest

  1. Informieren Sie den Teilnehmer, dass sie die Hauptprüfung gegeben werden, einschließlich, wie viele Fragen zu erwarten ist und wie viel Zeit sie auf jeder haben. Zum Beispiel: "Jetzt wirst du die Hauptprüfung zu tun Es gibt 15 Fragen insgesamt, ein.d sie sind ebenso wie die Praxis, die Sie gerade getan haben. Ich gebe Ihnen eine kurze Zeit, um jedes Bild zu studieren, und dann haben Sie etwa 20 Sekunden, innerhalb derer Sie Ihre Antwort zu wählen. "
  2. Präsentieren Sie die Test-Items und Rekord Antworten, so dass die Teilnehmer insgesamt 30 sec für jedes Element. Drehen Sie die Seiten der Broschüre den Zeitpunkt der Reizdarbietung und Antworten zu steuern.
  3. Startzeitpunkt, wenn die Probe Bild dargestellt wird.
  4. Zeigen Sie das Beispielbild für 8 Sekunden, dann biegen Sie auf eine leere Seite (1 sec), und schalten Sie auf die Seite mit den Antwort Bilder (1 sec) und zeigt dann die Antwort Bilder für bis zu 20 Sekunden, oder bis der Teilnehmer gibt an ihre Auswahl.
  5. Fragen Sie die Teilnehmer ihre Antwort anzuzeigen, indem auf das ausgewählte Bild zeigt. Stopp Zeitpunkt, wenn der Teilnehmer und ihre Auswahl getroffen hat.
  6. Notieren Sie sich die Antwort des Teilnehmers und die Zeit genommen, um diese Antwort auf die entsprechende Antwort Blatt zu machen, so dass keine Rückmeldungan, ob die Antwort richtig ist oder nicht.

5.Test Scoring

  1. Nach dem Test-Session, punkten die Gesamtzahl der richtigen Antworten (eine einfache rohe insgesamt).

Representative Results

Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Alle Teilnehmer gaben schriftliche informierte Zustimmung. Ethik Genehmigung der UK Research Ethics Committee Südostküste und von Brighton und Sussex University Hospitals NHS Trust erhalten wurde (Referenzen 10 / H1107 / 23 und 13 / LO / 0277, beziehungsweise).

21 Patienten mit MCI wurden bilden die Cognitive Disorders Klinik Hurstwood Park Neurologisches Zentrum, Haywards Heath, West Sussex, UK rekrutiert. MCI wurde 1 nach international anerkannten Kriterien diagnostiziert, die von einem Informanten bestätigt I) einen subjektiven Bericht des kognitiven Verfalls angeben, II) objektive Hinweise auf eine kognitive Beeinträchtigung auf formale Prüfung III) Abwesenheit von Demenz und IV) erhalten Aktivitäten des täglichen Lebens und funktional Unabhängigkeit.

Ziel kognitiven Testing wurde mit geführt entweder die Addenbrookes Cognitive Prüfungs-Revised 24 oder die Queen Square - Screening - Test für kognitiven Defiziten (EK Warrington 2003) in Kombination mit dem Mini - Mental State Examination (MMSE) 7. Im Rahmen der klinischen Diagnostik, unterzog Patienten klinische und Laboruntersuchungen potenziell behandelbaren Ursachen für kognitive Abnahme auszuschließen, wie Vitamin-B12-Mangel oder Dysfunktion der Schilddrüse. Das Vorhandensein von bedeutenden zerebrovaskuläre Erkrankung war ein Kernausschlusskriterium, wie durch signifikante Gefäßläsion Belastung Bildgebung (Anwesenheit von kortikalen Infarkten, umfangreiche und / oder konfluent weißen Substanz Hyperintensitäten (WMH) und WMH> 10mm Durchmesser) belegt, und / oder eine Hachinski Ischämische Score> 4 25. Die Patientendaten wurden im Vergleich zu derjenigen von gleichaltrigen gesunden Kontrollen (HC) ohne eine Geschichte der kognitiven Beeinträchtigung und bei 11 Patienten mit leichter AD-bezogener Demenz diagnostiziert nach dem McKhann criteria 26.

Die MCI - Patientengruppe wurde aufgeteilt in MCI Biomarker positiv (MCI + ve) und MCI Biomarker negativ (MCI-ve) Untergruppen auf der Grundlage von Tests für CSF Biomarkers Anzeichen dafür , dass AD Pathologie, dh CSF β-Amyloid 1-42 und Tau Ebenen. Biomarker- positive / negative Status wurde mit aktualisiert cut-off 27 - Scores bestimmt. Der Nachweis von positiven CSF - Biomarkern in MCI - Patienten (dh der MCI + ve Untergruppe) würde erfüllen die diagnostischen Kriterien für predementia AD, bezeichnet verschiedentlich als prodromal AD 2 oder MCI aufgrund AD 3. Zwei MCI-Patienten nicht CSF Tests unterzogen werden.

Alle Probanden wurden auf einer Batterie von neuropsychologischen Tests geprüft, die Prüfung der folgenden kognitiven Domänen enthalten: prämorbiden IQ (National Adult - Lesetest, Nelson und Willison 1984) 28, das episodische Gedächtnis (Rey Auditory Verbal Learning Test RAVLT, Rey 1941) 29, Aufmerksamkeit und Exekutivfunktion (Trail Making Test A und B, Reitan 1958) 30, Exekutivfunktion (lexikalische und semantische Geläufigkeit, Benton et al. 1994) 31, Arbeitsspeicher (Digit Span , Blackburn und Benton 1957) 32 und höher Visual Processing (Object Entscheidung testen von Visual Object and Space Perception Test) 33

MRT-Untersuchung wurde am Clinical Imaging Sciences Centre, Brighton und Sussex Medical School, UK basiert auf einem 1.5T Scanner vorgenommen. T1-gewichtete 3D - Volumen MRT - Daten erworben wurden eine Magnetisierung vorbereitet Schnellerfassung Gradientenechosequenz mit, mit 1 x 1 x 1 mm 3 Voxelgröße, TI = 600 ms, TE = 4 ms, TR = 1160 ms. 2 AD-Patienten und 4 MCI-Patienten waren nicht in der Lage MRT-Untersuchung zu unterziehen. Strukturelle Korrelationen wurden für die verbleibenden Teilnehmer berichteten.

34 detailliert beinhaltet iterative Rekonstruktion des weiß-grauen Substanz Schnittstelle und Pia-Oberfläche und die anschließende Markierung mit nicht-linearen Morphing zu einer probabilistischen Hirnatlas. Die Desikan probabilistischen Hirnatlas wurde 35, mit den hinteren Gyrus cinguli und Precuneus als Regionen von Interesse (ROIs), was ihre mögliche Rolle in der räumlichen Wahrnehmung und ihre frühzeitige Einbindung in AD 36, 37 , ausgewählt.

Insgesamt wurden Hippocampus - Volumen gemessen , um das FSL / FIRST - Werkzeug (für die funktionelle Magnetresonanztomographie des Gehirns FMRIB, Oxford Center, Oxford, UK) unter Verwendung von 38. Die Korrelationen waren nicht für andere Hirnregionen bestimmt, was die Studienhypothese. Insbesondere Korrelationen mit FrontalhirnRegionen wurden nicht berechnet , da 4MT Leistung bei Patienten mit frontotemporal Demenz nicht beeinträchtigt wird 18, 19.

Alle Studiengruppen (MCI, AD, HC) und in den MCI - Biomarkers Untergruppen wurden im Hinblick auf die demografische Entwicklung (Alter, Geschlecht, Bildungsjahre) (Tabelle 1) abgestimmt.

EIN)
HC MCI ANZEIGE p
n = 20 n = 21 n = 11
Geschlecht, M: F 7.13 15.06 5.06 0,06
Alter, Jahre 62.6 (6.1) 68,1 (8,9) 66,2 (8,9) 0,1
Ausbildung, Jahre 12.1 (1.7) 11,7 (1,9) 12.4 (2.2) 0,58
B)
MCI -ve MCI + ve p
n = 9 n = 10
Geschlecht, M: F 7.02 8.02 0,67
Alter, Jahre 65 (9.5) 68.1 (6.2) 0,41
Bildung, Jahre 11.6 (1.9) 12.1 (2.1) 0,56
Krankheitsdauer, Jahre 3,8 (0,44) 3,7 (0,82) 0,8

Tabelle 1 Demographische Daten der Teilnehmer fördern . Die präsentierten Daten alsMittelwert (Standardabweichung) für A) alle Teilnehmer gruppiert nach kognitiven Status (HC = gesunde Kontrolle, MCI = Mild Cognitive Impairment, AD = Alzheimer-Krankheit B) MCI - Patienten nach CSF AD - Biomarker Status gruppiert. Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung aus Moodley et al. (2015) 20.

Allgemeine neuropsychometric Beurteilung
MCI-Patienten wurden auf Tests des episodischen Gedächtnisses (RAVLT; verzögert Recall- und Recognition-Speicher) beeinträchtigt und Exekutivfunktion (Trail Making Test A und B). Im Vergleich dazu und in Übereinstimmung mit ihren diagnostischen Klassifikation, Patienten mit AD-bezogener Demenz wurden in allen kognitiven Bereichen (Tabelle 2) beeinträchtigt.

Alle Teilnehmer
HC </ Strong> MCI ANZEIGE ANOVA HC vs MCI HC vs AD MCI vs AD
PP 4.9 4.3 2.8 F (2,49) = 16,0 p = 0,1 p <0,001 p = 0.001
-0,9 -1,2 -0,8 p <0,001
PM 11.1 7.6 4.6 F (2,49) = 32,0 p <0,001 p <0,001 p = 0.004
-2,1 -2,7 -1,3 p <0,001
MCI Teilnehmer
HC MCI-ve MCI + ve ANZEIGE ANOVA
PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F (3,46) = 13,8
-0,9 -1,2 -0,9 -0,8 p <0,001
PM 11.1 9.6 5.8 4.6 F (3,46) = 34,3
-2,1 -1,6 -2,3 -1,3 p <0,001
paar~~POS=TRUNC Vergleiche
HC vs MCI-ve HC vs MCI + ve HC vs AD MCIve- vs MCI + ve MCI-ve vs AD MCI + ve vs AD
PP p = 1,0 p = 0,06 p <0,001 p = 0,2 p <0,001 p = 0,09
PM p = 0,3 p <0,001 p <0,001 p = 0,002 p <0,001 p = 0,6


Tabelle 2. Neuropsychometric Daten. Neuropsychometric Daten für alle Teilnehmer, als Rohwerte dargestellt, in der Berichterstattung von neuropsychometric Daten mit der britischen klinischen Praxis zu halten, beschrieben als Mittelwert (Standardabweichung). NART = National Adult-Lesetest. MMSE = Mini-Mental-State Prüfung (nicht in der Kontrollgruppe durchgeführt). VOSP-OD = Visuelle Objekt und Raum Wahrnehmung Batterie. RAVLT-DR = Rey Auditory Verbal Learning Test-verzögertes Recall (Liste A). RAVLT-RP = Rey Auditory Verbal Learning Test-Erkennungsleistung (Liste A). Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung aus Moodley et al. (2015) 20.

Ein direkter Vergleich der MCI Untergruppen nicht durch die erhaltenen keine signifikanten Unterschiede in den Testergebnissen ergeben hat MCI-ve und MCI + ve Patienten, mit Ausnahme der Trail Making Test "B" (Tabelle 3). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der episodischen Gedächtnis zwischen den 2 MCI-Gruppen (RAVLT; verzögert Recall- und Recognition-Speicher).

Trails A
MCI-ve MCI + ve t (df) Nicht korrigierte p
MMSE 27,6 (0,7) 27.4 (1.3) 0,3 (17) 0,8
NART 116,3 (8,0) 109.1 (11.1) 1,5 (16) 0,2
VOSP 17 (1.7) 16.4 (2.3) 0,6 (16) 0,5
RAVLT-DR 2.8 (2.7) 2,7 (1,8) 0,1 (16) 1
RAVLT-RP 0,6 (0,2) 0,6 (0,2) -0.1 (16) 0,9
Lexical Fluency 42.9 (9.2) 36,9 (10,6) 1,3 (16) 0,2
Semantic Fluency 28.6 (3.9) 27.9 (6.7) 0,3 (16) 0,8
37.3 (8.3) 43.8 (16.2) -1.0 (16) 0,3
Trails B 82,6 (24,6) 125,0 (39,0) -2.7 (16) 0,02
Digit Span 6,9 (1,5) 6,3 (0,8) 1,1 (16) 0,3

Tabelle 3. Neuropsychometric Ergebnisse für MCI - Patienten. Neuropsychometric Daten für Patienten MCI, gruppiert nach CSF AD-Biomarker-Status (alpha = 0,004, für multiple Vergleiche bereinigt) als Rohwerte dargestellt, mit der britischen klinischen Praxis für die Berichterstattung über neuropsychometric Daten zu halten, als Mittelwert (Standardabweichung) beschrieben. Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung aus Moodley et al. (2015) 20.

4MT Leistung
Tabelle 4). Nach der Korrektur für multiple Vergleiche, paarweise Gruppenvergleiche zeigten signifikante Unterschiede zwischen gesunden Kontrollen (HC) und MCI + ve Gruppen (p <0,001), HC und AD (p <0,001), MCI-ve und AD (p <0,001) und, entscheidend ist, zwischen MCI-ve vs MCI + Gruppen ve (p = 0,002). Kein signifikanter Unterschied in der PM - Testergebnisse wurde zwischen HC beobachtet und MCI-ve (p = 0,3) oder zwischen MCI + ve und AD - Gruppen (p = 0,6). Abbildung 2 zeigt einzelne 4MT Scores und die Unterschiede in der Bewertung zwischen Studiengruppen.

Alle Teilnehmer
HC MCI ANZEIGE ANOVA HC vs AD MCI vs AD
PP 4.9 4.3 2.8 F (2,49) = 16,0 p = 0,1 p <0,001 p = 0.001
-0,9 -1,2 -0,8 p <0,001
PM 11.1 7.6 4.6 F (2,49) = 32,0 p <0,001 p <0,001 p = 0.004
-2,1 -2,7 -1,3 p <0,001
MCI Teilnehmer
HC MCI-ve MCI + ve ANZEIGE ANOVA
PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F (3,46) = 13,8
-0,9 -1,2 -0,9 -0,8 p <0,001
PM 11.1 9.6 5.8 4.6 F (3,46) = 34,3
-2,1 -1,6 -2,3 -1,3 p <0,001
paar~~POS=TRUNC Vergleiche
HC vs MCI-ve HC vs MCI + ve HC vs AD MCIve- vs MCI + ve MCI-ve vs AD MCI + ve vs AD
PP p = 1,0 p = 0,06 p <0,001 p = 0,2 p <0,001 p = 0,09
PM p = 0,3 p <0,001 p <0,001 p = 0,002 p <0,001 p = 0,6

Tabelle 4. 4MT Scores. 4MT Scores (erzielte von 15) für alle Teilnehmer (oben) und für MCI-Patienten gruppiert nach CSF AD-Biomarker-Status (Mitte), mit paarweise Vergleiche (unten). HC = gesunden Kontrollen; MCI = Mild Cognitive Impairment; AD = Alzheimer-Krankheit. Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung aus Moodley et al. (2015) 20.

Figur 2
Abbildung 2. 4MT Scores für MCI - Patienten. 4MT Scores (erzielte out von 15) für MCI-Patienten durch CSF AD-Biomarker Status gruppiert. Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung aus Moodley et al. (2015) 20.

Die Fähigkeit von 4MT zwischen MCI - Patienten mit AD Pathologie unterscheiden (dh MCI-ve und MCI + ve durch die Fläche unter der Receiver Operating Characteristics Kurve (AUC ROC) (Abbildung 3). Die Leistungsfähigkeit des Tests dargestellt wurde mit einer AUC von assoziierten 0,93; PM-Scores von 8 oder darunter wurden mit 100% Sensitivität und 78% Spezifität assoziiert zur Differenzierung von MCI + ve von Einzelpersonen MCI-ve.

Figur 3
Abbildung 3. ROC - Kurve. ROC - Kurve zeigt Diskriminierung von MCI - Patienten mit und ohne Biomarker Beweis für AD. Die Fläche unter ROC-Kurve 0,93.

Korrelationenzwischen 4MT und quantitativen MRT-Daten
Partielle Korrelationen wurden für Patienten mit MCI und AD-bezogener Demenz vorgenommen, die für das Alter und Gesamthirnvolumen korrigiert. Nach durchschnittlich zwischen linken und rechten Hemisphären wurden signifikante Assoziationen zwischen PM-Score und Hippocampus-Volumen (r = 0,42, p = 0,03, nicht zu überleben den korrigierten Alpha Schwelle von 0,02) und zwischen PM-Score und kortikalen Dicke der Precuneus (r = gefunden 0,55, p = 0,003). Keine signifikante Korrelation zwischen der PM-Score und der kortikalen Dicke des hinteren Gyrus cinguli beobachtet wurde (r = 0,19, p = 0,4). Scatterplots dieser Korrelationen sind in 4 bereitgestellt.

Abbildung 4
Abbildung 4. Scatterplots Demonstrieren Korrelation mit Struktur MRT - Daten. Scatterplots demonstriert Korrelation zwischen 4MT Partitur und hippocampal Volumen (oben), kortikalen Dicke des Precuneus (Mitte) und kortikalen Dicke der hinteren Gyrus cinguli (unten) für alle MCI und AD-Patienten. Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung aus Moodley et al. (2015) 20.

Prüfung von 4MT Stabilität und Zuverlässigkeit
Psychometrische Eigenschaften des 4MT wurden in einer separaten Gruppe von 41 gesunden Kontrollpersonen ohne Symptome der kognitiven Beeinträchtigung bewertet. Die Teilnehmer wurden 7 und 28 d nach ersten Tests erneut getestet. Die Effektstärke zwischen dem Mittelwert zu Beginn der Studie punkten und bei 7 und 28 d wurde mit der Cohens d Statistik beurteilt. Die bescheidene Praxis Wirkung bei 7 d (d = 0,35) beobachtet wurde , um 28 d (d = 0) eliminiert, was darauf hinweist , dass es von diesem Intervall keine nachweisbare Praxis Wirkung war.

Ein hohes Maß an Zuverlässigkeit wurde zwischen 4M gefundenT Leistung zu Beginn der Studie und erneut testen. Die durchschnittliche Maßnahme Intrakoeffizient betrug 0,808 (95% CI 0,54 -0,918, F23, 23 = 5,96, p <0,01) und 0.641 (95% CI -0,115 - 0,862, F16, 16 = 2,49, p <0,05) bei 7 und 28 d, respectively. Der mittlere Unterschied in Test-Ergebnis betrug 0,71 ± 1,52 und 0 ± 2.24 bei 7 und 28 d, respectively.

Die Stabilität und Zuverlässigkeit des 4MT in Patienten Teilnehmer in den kommenden, größeren Maßstab Studien beurteilt werden.

Discussion

Die 4-Berge-Test (4MT) ist ein kurzer Test von allozentrischen räumliches Gedächtnis, die predementia AD bei Patienten ausstellenden MCI empfindlich ist. Im Anschluss an früheren Studien , die zeigen , dass dieser Test zwischen AD bezogenen und nicht-AD-Demenz 18 unterscheiden kann, 19, unterschied 4MT Scores signifikant zwischen den Gruppen von MCI - Patienten mit und ohne CSF Biomarkers Nachweis von AD, die sonst in Bezug aufeinander abgestimmt wurden Demografie, Symptomdauer, prämorbiden IQ und Leistung auf allgemeine neuropsychometric Tests. Von besonderer Bedeutung, gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den 2 MCI Gruppen in Bezug auf Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) Leistung. Die RAVLT ist ein weit verbreiteter Test des episodischen Gedächtnisses, als hohe diagnostische Sensitivität für frühe AD zu haben, zitiert als einer der kognitiven Tests geeignet für den Einsatz bei der Diagnose von MCI aufgrund AD 3. Die Fähigkeit von 4MT Tests das Vorhandensein von frühen AD zu erkennen, wird weiter erläutert durchMaßnahmen der Test Sensitivität und Spezifität. A 4MT Score von 8/15 oder darunter wurde mit 100% diagnostische Sensitivität und 78% Spezifität für den Nachweis von frühen AD in MCI-Patienten, wie von biomarker Nachweis von AD zeigten. Der entsprechende Fläche unter der Receiver Operating Kennlinie betrug 0,93.

4MT Scores korreliert mit hippocampalen Volumen (r = 0,42) und mit der kortikalen Dicke der Precuneus (r = 0,55), im Einklang mit dem Gesichtspunkt, dass bei Menschen räumliche Gedächtnis allozentrischen wird von einem Funktionsnetzwerk subserved, die den Hippocampus und den Precuneus umfasst. Aufgabe freie fMRI - Studien zeigen , dass der Hippocampus und Precuneus hoch vernetzte Hubs innerhalb eines "Standard - Modus Netzwerk" repräsentieren Untermauerung räumliche und episodische Gedächtnis 39, 40 und die Ergebnisse dieser Studie sind die Verwundbarkeit dieses Netzwerks zu früh AD im Einklang 41 .

Zusammen die erhaltenen Ergebnisseaus mehreren Studien Patienten mit MCI und AD beweisen das Prinzip, dass die 4MT ist ein empfindlicher Test für predementia AD beteiligt sind. Der potenzielle Mehrwert dieses Tests wird durch Beobachtungen in dieser letzten Arbeit hervorgehoben, dass weder Hippocampus-Volumen, als ein Biomarker für AD zu sein, oder bei der Prüfung des episodischen Gedächtnisses mit dem RAVLT, in der Lage waren, mit und ohne Anzeichen dafür, dass zwischen MCI-Patienten zu diskriminieren ANZEIGE. Weitere größeren Maßstab Studien die 4MT beteiligt sind derzeit im Gange, die die große Einschränkung dieser Studie werden adressieren, die zu seiner relativ kleinen Stichprobengröße bezieht. Dazu gehören Langzeitstudien, die die Fähigkeit von 4MT Leistung beurteilen Umwandlung von MCI zu Demenz und Langzeitstudien bei asymptomatischen Älteren zu prognostizieren, um zu bestimmen, ob beeinträchtigt 4MT Leistung der nachfolgende AD-bezogenen kognitiven Verfall einläuten können. AD im Vergleich zu Nicht-AD-Spezifität Studien wird die Frage nach der Retestreliabilität bei Patienten eher als Kontrollen adressieren, wie ich es beschriebenn diesem Papier.

Kritische Schritte in die Prüfungsverwaltung
Der Test ist einfach zu verwalten, sondern muss darauf geachtet werden genaue Anweisungen und Praxis zur Verfügung zu stellen. Insbesondere mit der Aufgabe Pilot Arbeit legt nahe, dass der Wortlaut von Anweisungen ist wichtig, da die allozentrischen (Ansicht unabhängig) Natur der Erkennungsaufgabe kann nicht vertraut zu sein scheinen. Die Teilnehmer haben eigenwillige Interpretationen von Begriffen wie "Szene", "Bild", "Landschaft", aber sie den Begriff "derselben Stelle" verstehen alternative Ansichten zu umfassen. Ein entscheidender Schritt in dem Protokoll wird sichergestellt, dass dieses Element der Anweisung verstanden wurde aus der Praxis zu Prüflingen vor voran.

Die Ergebnisse legen nahe, dass der Test selektiv empfindlich auf Hippocampus-Pathologie ist aber im Prinzip kann die Leistung auch durch die Mitarbeit des Patienten, Motivation und Aufmerksamkeit begrenzt werden (wie von Depressionen oder Angstzuständen betroffen, foder Beispiel), durch ihr Verständnis für die Anweisungen und möglicherweise durch Schäden an anderen Hirnregionen in Vision und allozentrischen räumlichen Gedächtnis beteiligt. Es ist daher wichtig, dass die betreffenden Testteilnehmer motiviert und aufmerksam und dass inclusio / Ausschlusskriterien und Begleitmaßnahmen sind ausreichend, um alternative Erklärungen für schlechte Leistung auszuschließen.

Test - Modifikation
Die 4MT wird nun als Ergebnis Maßnahme für die interventionelle Studien von Anti-AD Drogen verwendet wird, angewandt, um Menschen vor Demenz Beginn. Angesichts der Notwendigkeit wiederholter Tests, einer alternativen 15-item Form des Tests angepaßt für Test Schwierigkeit mit der 15-Punkt-Test in 3 Studien verwendet, wurde bereits erzeugt worden ist, trotz der guten Retestreliabilität der aktuellen Stimuli . Weitere Schwierigkeiten abgestimmte 15-Punkt-alternative Version Tests werden derzeit weiterentwickelt, um mehrere Wiederholungsprüfung in Zukunft Langzeitstudien und t zu erleichternreatment Studien.

Mehrere Modifikationen der oben beschriebene Protokoll verabschiedet werden. In den veröffentlichten klinischen Studien, Patienten und Kontrollen wurden mit einem topographischen Speichertest 15-Punkt getestet. Für Forschungszwecke anderen Versionen der Aufgabe sinnvoll sein. Perceptual (Beispielbild sichtbar bleibt beim Abgleich) und nicht-räumlichen Varianten (in denen die Teilnehmer Textur übereinstimmen, Licht- und Wetterverhältnissen statt räumliche Organisation) der Aufgabe haben , für den Vergleich mit topographischen Speicher 10 verwendet worden , die den Nachweis von verwirrenden motivierende ermöglichen könnte oder Wahrnehmungsprobleme. In nichtklinischen Studien mit ausschließlich gesunde Teilnehmer 21 ein herausfordernder 30-item topographischen Speichertest verwendet werden.

Einschränkungen der Technik
Die erfolgreiche Anwendung des 4MT erfordert visuelle Funktion, die ausreichend intakt ist, um die Teststimuli zu erkennen.

in conschluss hat der 4MT mehrere betriebliche Vorteile, die seine Verwendung als diagnostischer Test für Pre-Demenz AD in der klinischen Praxis begünstigen würde. Insbesondere seine Kürze, Einfachheit der Verwaltung und nicht-invasive Natur erlaubt es in Nichtfach verwendet werden soll, sowie Spezialist, der klinischen Einstellungen. In Anbetracht dieser Vorteile wird die Erkundung laufenden Arbeiten, die Durchführbarkeit dieser Test abgeleitet größeren Patientenkollektiven der Anwendung von Community-basierte Speicher-Kliniken und Krankenhauskliniken, mit einer verlängerten Follow-up, die Fähigkeit des 4MT zu bestimmen Umwandlung von MCI zu Demenz vorherzusagen . Die Bereitstellung des 4MT in elektronischer Form wird die geplante weit verbreitete Annahme dieses Tests als klinische Diagnose-Tool erleichtern.

Acknowledgments

FDer Entwicklung dieses Tests wurde von einem britischen Medical Research Council Senior Research Fellowship NB unterstützt. TH hat Unterstützung von der Abteilung für Psychologie erhielt, University of York.

Die vorliegende Studie wurde von einem Alzheimer-Research UK Zuschuss für DC ausgezeichnet unterstützt. DC wird vom Cambridge National Institute of Health Research Biomedical Research Centre finanziert. Alle Autoren möchten die Patienten alle und für die freundliche Teilnahme Kontrollpersonen zu danken, sowie ihre jeweiligen Institutionen.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Four Mountains Test booklet Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.

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