Un modello murino di fatica indotta da irradiazione Peripheral

Cancer Research

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Summary

Descriviamo un metodo che utilizza irraggiamento periferico mirati per indurre comportamento a fatica, come nei topi. La dose di irradiazione non letale selezionati porta ad una riduzione di una settimana in attività di ruote in esecuzione volontaria.

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Wolff, B. S., Renner, M. A., Springer, D. A., Saligan, L. N. A Mouse Model of Fatigue Induced by Peripheral Irradiation. J. Vis. Exp. (121), e55145, doi:10.3791/55145 (2017).

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Abstract

affaticamento cancro-correlata (CRF) è una condizione dolorosa e costosa, che spesso colpisce i pazienti che ricevono trattamenti contro il cancro, tra cui la radioterapia. Qui si descrive un metodo che utilizza irraggiamento periferico mirati per indurre comportamento a fatica, come nei topi. Con adeguata schermatura, l'irraggiamento si rivolge la regione inferiore addominale / pelvica del mouse, risparmiando il cervello, nel tentativo di modellare il trattamento di radiazione ricevuta dagli individui con tumori pelvici. Forniamo una dose di irradiazione che è sufficiente per indurre comportamento a fatica, come nei topi, misurati con l'attività ruota corsa volontaria (VWRA), senza provocare evidenti morbilità. Dal momento che ruota in esecuzione è un normale, comportamento volontario nei topi, il suo uso dovrebbe avere scarso effetto di confusione su altri test comportamentali o misure biologiche. Quindi, ruota in esecuzione può essere usato come misura di esito realizzabile nella comprensione dei correlati comportamentali e biologiche di fatica. CRF è una condizione complessa con frequenti comorbidità, e probabilmente ha cause legate sia al cancro e dei suoi vari trattamenti. I metodi descritti in questo documento sono utili per studiare variazioni indotte da radiazioni che contribuiscono allo sviluppo di CRF e, più in generale, per esplorare le reti biologiche che possono spiegare lo sviluppo e la persistenza di un comportamento perifericamente-triggered ma centralmente guidato come affaticamento .

Introduction

Affaticamento cancro-correlata (CRF) è una condizione dolorosa e costosa, che spesso colpisce i pazienti che ricevono trattamenti contro il cancro 1. La fatica non è né proporzionale alla recente attività né alleviato dal riposo, ed è associata ad una vasta gamma di disturbi legati allo stato d'animo, la motivazione, l'attenzione e la cognizione 2. Le cause biologiche di CRF sono sconosciute, anche se è stato dimostrato in molti casi correlati con livelli di infiammazione e citochine, in alcuni casi con livelli di emoglobina e la funzione dei vari sistemi ormonali (vedi Saligan et al. 3 per una revisione della biologica studi di CRF).

Studi controllati su modelli animali sono necessari per capire il comportamento e la biologia associata a questa condizione complessa. Mentre tumore legati 4 o chemioterapia connessi 5, 6 grassoIgue è stato studiato in modelli di roditori, l'eziologia della CRF può essere specifico trattamento. Per indagare CRF relative a radioterapia, il nostro gruppo ha recentemente sviluppato un modello murino di irradiazione stanchezza indotta 7. A differenza dei modelli CRF esistenti che coinvolgono il cervello o irradiazione corporea totale 8, 9, questo modello esplora come un cambiamento nel comportamento in posizione centrale-driven, come la fatica, può essere attivato da una procedura di irradiazione perifericamente mirati.

La procedura descritta qui è stato progettato per modellare radioterapia somministrata a pazienti con tumore pelvico, utilizzando schermatura di piombo per indirizzare la regione addominale inferiore / pelvica con irradiazione. Tuttavia, modificando la schermatura di piombo o la sua posizione rispetto agli animali da esperimento, questa procedura potrebbe essere adattato per modellare irradiazione di altre parti del corpo. Volontario attività ruota corsa (VWRA) viene utilizzato per misurare la fatica behavio simileR; perché è un comportamento volontario e normale 10, dovrebbe consentire l'uso concomitante di altri test comportamentali e biologici. Abbiamo scoperto che l'irradiazione periferica è sufficiente a ridurre VWRA nei topi senza causare morbilità palese 7. Esperimenti futuri con questo modello possono aiutare a rivelare effetti dell'irradiazione periferico sul segnale biologico immunitario e altri, così come i cambiamenti a valle del sistema nervoso centrale che può produrre deficit associati CRF.

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Protocol

Etica Dichiarazione: Questo studio è stato approvato dal National Institutes of Health (NIH) cura degli animali e del Comitato uso. Tutti i ricercatori che partecipano al trattamento degli animali e la misurazione dei risultati dello studio sono stati adeguatamente formati dall'Ufficio NIH di cura degli animali e uso e il National Heart, Lung, and Blood Institute murino Fenotipizzazione core. Tutti gli aspetti della sperimentazione animale, gli alloggi, e le condizioni ambientali utilizzati in questo studio erano in conformità con la guida per la cura e l'uso di animali da laboratorio 11.

1. L'alloggio e animali da esperimento

NOTA: Casa maschi C57BL / 6 topi (circa cinque settimane all'arrivo) individualmente durante l'esperimento e fornire ad libitum l'accesso al cibo e all'acqua. Tutte le gabbie sono tenuti al ciclo luce-buio 12:12 h con la fase di luce che inizia alle 6 del mattino e la fase di buio alle 6 del pomeriggio.

  1. Identificare i topi e assegnarli a singoli ventilare seriegabbie d mouse. Consentire 24 ore dopo la procedura di identificazione per il recupero.
    NOTA: il tatuaggio di coda è raccomandato come un mezzo di identificazione per eliminare la possibilità che un marchio auricolare potrebbe rimanere intrappolati in una ruota in esecuzione. Tatuaggio un numero sulla coda di ciascun topo, con il numero sulla coda corrispondente al numero scritto sulla gabbia del mouse.
  2. Consentire topi si adatti alla loro gabbie per almeno tre giorni, manipolazione ogni mouse delicatamente per un periodo di tre minuti al giorno.

2. L'esecuzione della rotella acclimatazione e Baseline

  1. Introdurre i topi alle singole gabbie VWRA, ciascuna dotata di una ruota in esecuzione collegato ad un contatore elettronico per la registrazione continua.
    NOTA: Tutti i contatori delle ruote connettersi a un computer tramite una sola interfaccia USB (vedere elenco dei materiali). Il software calcola il numero di giri delle ruote, la distanza percorsa e la velocità media di ciascun intervallo di tempo designato della duratio totale specificaton. Una volta che la registrazione si interrompe, i dati vengono automaticamente salvati sia come testo e fogli di calcolo.
  2. Avviare la registrazione del VWRA attraverso l'interfaccia software per computer. Impostare intervalli di registrazione a un'ora e la durata di almeno cinque giorni. Continuare la registrazione VWRA per almeno cinque giorni.
    NOTA: Al termine della fase 2.2, tutti i topi dovrebbero raggiungere una quantità relativamente consistente di attività ruota gestione quotidiana. In caso contrario, quindi identificare ed escludere eventuali valori anomali.
  3. Interrompere la registrazione VWRA tramite l'interfaccia software, e restituire il mouse per loro gabbie standard descritti al punto 1.1 (gabbie senza correre ruote).
  4. Randomize topi in nessuna delle due controllo sham-irradiati o gruppi irradiati.

3. L'irradiazione

Nota: eseguire i seguenti passaggi per tutti i mouse in entrambi i gruppi, una volta al giorno per tre giorni consecutivi. Trattare topi nello stesso ordine ogni giorno.

  1. Anestetizzare ogni topo mediante iniezione intraperitoneale diun ketamina (100 mg / kg) e xilazina (10 mg / kg) della miscela.
  2. Confermare l'anestesia con un pizzico punta e usare pomata sugli occhi per prevenire la secchezza mentre sotto anestesia.
  3. Trasferire il mouse anestetizzato in un dispositivo di schermatura di piombo. Disporre il mouse nella schermatura in modo che solo la regione pelvica / addominale inferiore è esposta.
    NOTA: La schermatura è composta da due lead "scatole", con uno spazio aperto stretto tra che permette l'esposizione alle radiazioni ad una piccola regione di destinazione del mouse (vedi Figura 1).
  4. Utilizzare nastro medico per fissare la base della coda del mouse nella posizione all'interno della schermatura.
    NOTA: Passo 3.4 è facoltativo, ma in questo modo può contribuire a garantire che la posizione del mouse non cambia durante il passo successivo.
  5. Trasportare il dispositivo di schermatura nel irradiatore, assicurando che la posizione degli animali all'interno della schermatura viene mantenuta.
  6. Se il mouse è nel gruppo irradiazione, consegnare 800 cGy a dose velocità di circa 110 cGy / min. Se il mouse è nel gruppo di controllo sham-irradiazione, lasciare il mouse nella irradiatore inattivo per il tempo equivalente.
    NOTA: le impostazioni ottimali irradiatore dipendono dal particolare dispositivo. Il rateo di dose di 110 cGy / min fornita da una fonte Cesio 137 è il rateo di dose centrale del irradiatore usato qui. Il tempo di esposizione è stata regolata a raggiungere la dose totale desiderata di 800 cGy.
  7. Rimuovere il mouse dalla irradiatore e schermatura, e poi tornare alla sua gabbia originale, standard di cui al punto 1.1.
  8. Monitorare costantemente il mouse fino a quando non ha ripreso conoscenza sufficiente a mantenere decubito sternale.

4. Misura fatica indotta da radiazioni

  1. Il giorno dopo il completamento di tre giorni successivi di irradiazione, trasferire i topi ai loro gabbie individuali VWRA descritte nel punto 2.1.
  2. Record VWRA, come descritto al punto 2.2, tranne qui impostando la registrazionedurata a più di 15 giorni. Al termine dei 15 giorni, interrompere manualmente VWRA registrazione tramite l'interfaccia software.
    NOTA: I dati di ciascun periodo di registrazione vengono automaticamente salvati come fogli di calcolo, ognuno dei quali comprende le rotazione, la distanza e le misurazioni di velocità per tutti gli animali (colonne) e in tutti gli intervalli (righe) per tutta la durata della registrazione. Alla fine dell'esperimento, ci sono due fogli generati dal software di registrazione: uno per il VWRA pre-irradiazione, e uno per il VWRA post-irradiazione.

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Representative Results

Tre gruppi di topi sono stati eseguiti con il protocollo descritto sopra. Ci sono stati un totale di 16 sham e 20 irradiate (2.400 cGy, 3 x 800 / giorno cGy) topi. Dopo tre giorni consecutivi di irradiazione, il gruppo irradiato ha mostrato significativamente ridotto rispetto al VWRA farsa (misti misure ripetute ANOVA: effetto principale del trattamento di irradiazione, F 1,13 = 19,233, p <0.001). L'effetto è significativo per i primi sette giorni dopo l'irraggiamento (effetti principali semplici, p <0,05 con correzione Bonferroni), con il minor distanza media VWRA verificano il terzo giorno dopo la radiazione (Figura 2A). Nei giorni 25 e 26, non ci sono dati sono stati raccolti a causa di altri test comportamentali.

La Figura 2B mostra la distribuzione della variazione VWRA da prima a dopo l'irraggiamento. Mentre la maggior parte dei topi testati hanno mostrato sintomi di fatica-like (a i riduzionen ruota l'attività in esecuzione), c'era un piccolo numero di topi che hanno mostrato piccolo cambiamento o addirittura un aumento VWRA (Figura 2B, la trama inferiore). A causa di questa variabilità, gli esperimenti con le piccole dimensioni del campione potrebbero non cogliere comportamento a fatica simile.

Figura 1
Figura 1: Piombo schermatura Apparatus. La schermatura, che è stato sviluppato in-house, è assemblata come due scatole identiche. I topi sono posti solo loro regione pelvica esposta nello spazio tra le scatole di piombo. (A) Una fotografia della schermatura nel suo contenitore. Le scatole di piombo sono circondate da polistirene espanso per tenerli in posizione, che è circondata dal contenitore di diametro plexiglass 10,5 pollici che è stato progettato per l'irradiatore. (B) Schema della schermatura di piombo. La schermatura di piombo è costituito da blocchi di spessore 1 pollice di piombo arspaziato come due scatole. Ogni scatola è composta da quattro pezzi: i pezzi superiore e inferiore sono 4,25 "x 3" x 1 ", mentre le parti laterali sono ~ 0.5" x 3 "x 1". Quando assemblato, le dimensioni esterne di ogni scatola sono 4.25 "x 3" x 3 ", e c'è un 1" divario tra loro. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

figura 2
Figura 2: tutti i giorni volontario Esecuzione della rotella Distanza. (A) distanza totale media gestito da topi ogni giorno (n = 16 di controllo, 20 irradiato). I topi sono stati irradiati nei giorni 14, 15 e 16. Nei giorni 25 e 26, non sono stati raccolti dati a causa di altri test comportamentali. Le barre di errore indicano l'errore standard della media. * P <0,05. (B) istogrammi della variazione VWRA, qui definito come la media del tgiorni hree immediatamente prima irradiazione (giorni 11 - 13) meno la media dei tre giorni immediatamente dopo la radiazione (giorni 17 - 19). I numeri positivi indicano una riduzione VWRA. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

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Discussion

Abbiamo descritto un protocollo mediante irradiazione periferico mirati per indurre una riduzione di VWRA in topi senza confondere morbilità o mortalità. È importante sottolineare che un semplice dispositivo di schermatura permette di irradiazione in questo protocollo per indirizzare una regione desiderata in modo coerente, imitando i trattamenti di radiazione ricevuta dai pazienti con cancro pelvico. A differenza dei modelli CRF esistenti che coinvolgono il cervello o irradiazione corporea totale 8, 9, questo modello esplora come una procedura di irradiazione perifericamente-mirata può influenzare il comportamento a fatica in posizione centrale-driven. Nei nostri risultati rappresentativi, abbiamo dimostrato che l'irradiazione periferico consegnati in questo modo è sufficiente a produrre comportamento a fatica, come con un recupero completo circa una settimana più tardi.

Come misura di stanchezza, VWRA consente una valutazione semplice e obiettivo di distanza e velocità per 24 ore al giorno, che richiede tempi di formazione e sperimentazione minima. E farees richiedono topi abitative in gabbie individuali, facendo spazio struttura un possibile fattore limitante. Mentre i singoli alloggi possono influenzare il comportamento del mouse, che possano portare ad ansia 12 o iperattività 13, ci sono prove che ruota in esecuzione può ridurre questi effetti negativi 14. Comportamento ruota in esecuzione è stato anche dimostrato di avere una minore variabilità intra-mouse e una maggiore riproducibilità di altre valutazioni di attività fisica 15. Tuttavia, è possibile che la stanchezza fisica può essere più selettivo catturato in modi diversi da attività di volontariato, in quanto attività volontaria può dipendere motivazione o altri fattori, oltre la fatica strettamente fisico 16. Ulteriori esperimenti sarebbero necessari per fare una tale determinazione.

Tuttavia, ci sono diversi punti all'interno del protocollo, che sono fondamentali per il successo. È importante che i topi sono autorizzati tempo di recuperanoR all'arrivo in un nuovo impianto, e che il trattamento sia effettuato durante questo periodo come indicato. Queste procedure ridurre lo stress e l'ansia, che può influenzare l'attività di volontariato 17. Il mantenimento di anestesia totale durante il processo di irradiazione è anche critico, non solo perché essere costretti all'interno di spazi chiusi (la schermatura di piombo), può essere un fattore di stress significativo per gli animali 18, ma anche per evitare l'inutile esposizione di altri organi / tessuti di irradiazione. È quindi importante garantire che il dosaggio dell'anestetico è adeguata per l'età e ceppo di topi prima di iniziare la porzione irradiazione di questo protocollo. Inoltre, l'acclimatazione di topi alla corsa ruote per un minimo di cinque giorni è fondamentale per ottenere un comportamento stabile prima irradiazione e adatti per l'analisi dei dati.

Per risolvere i numeri VWRA inusuali, le gabbie VWRA devono essere monitorati regolarmente per i potenziali problemi. per example, se i materiali di biancheria da letto diventano ammucchiati o direttamente sotto la ruota, o se le ruote da corsa non sono sufficientemente pulito, questo può aggiungere resistenza alla ruota gira e ridurre le misurazioni del livello di attività. Inoltre, dal momento che si verifica la maggior parte di corsa della ruota durante le ore di buio 7, VWRA può essere sensibile alle fluttuazioni del ciclo di luce, e la cura dovrebbe essere presa per mantenere cicli di luce regolare e ininterrotta.

Questo protocollo può accogliere l'uso di diversi livelli di irradiazione. Ad esempio, abbiamo descritto tre giorni di trattamento con 800 cGy in questo protocollo, ma abbiamo visto livelli leggermente più bassi di fatica utilizzando tre giorni di 600 cGy dosaggio 7. Gli effetti di una particolare dose di irradiazione dipenderanno dal ceppo di topi 19, il tasso di dosaggio del irradiatore 20, frazionamento su più giorni 21, e probabilmente la dimensione della regione exposed sotto la schermatura. Singole dosi di 1.000 cGy irradiazione del corpo intero sono stati utilizzati in topi C57 / BL6 senza un aumento della mortalità 22, ma devono essere prese precauzioni per garantire che le alte dosi di radiazioni non producono alcun segno di morbilità.

Oltre a dosi di radiazioni, diversi altri passi possono essere modificate in funzione l'esperimento a portata di mano. Modificando la schermatura di piombo o il posizionamento dell'animale all'interno della schermatura, questi metodi potrebbero essere adattati per indirizzare altre regioni del corpo con irradiazione. Tuttavia, le modifiche al dispositivo di schermatura devono essere convalidati con dosimetria per garantire che l'irradiazione non penetra l'area protetta. Questo protocollo può anche essere adattato per incorporare una vasta gamma di misure comportamentali, l'attività esecuzione volontaria non precluderebbe esperimenti comportamentali che sono fisicamente o mentalmente impegnativo. Ad esempio, CRF si verifica spesso con deficit cognitivi 3; futuroesperimenti potrebbero esplorare il ruolo che la radioterapia può giocare in questa associazione. La presenza di attività in esecuzione ruota deve essere preso in considerazione quando si eseguono i test comportamentali aggiuntivi, come VWRA può influenzare la fisiologia e il comportamento in molti modi 16.

Con dosi di irradiazione di 800 cGy o meno, i topi non dovrebbe avere bisogno di cure particolari dopo il recupero dall'anestesia. Tuttavia, la procedura di irradiazione e la fatica conseguente possono potenzialmente interagire con altri interventi, come le prove di comportamento supplementari o trattamenti farmaceutici. Gli animali devono essere strettamente monitorati nei giorni immediatamente dopo l'irradiazione ogni volta alterare o l'aggiunta a questa procedura descritta. Diversi ceppi di topi possono anche mostrare sensibilità diversa da irradiazione 19, in modo da usare cautela quando si usano ceppi diversi da C57BL / 6.

Mentre questa tecnica è progettato per rappresentare radiazioni inaffaticamento prodotta, è solo una componente del concetto CRF complesso. CRF è una condizione che probabilmente ha numerose cause e si verifica nei pazienti che hanno il cancro e spesso ricevono trattamenti multipli. La comprensione di CRF può quindi richiedere serie di esperimenti con i topi portatori di tumore e con altri trattamenti come la chemioterapia o terapia ormonale. Incorporando queste variabili in prove biologiche e comportamentali permetterà ai ricercatori di identificare i loro contributi a questa condizione complessa. Il modello di topo qui descritto può aiutare a capire il ruolo specifico delle radiazioni in CRF e sviluppare potenziali terapie.

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Disclosures

Questa ricerca è stata sostenuta dalla Divisione di Intramural Research, Istituto Nazionale di ricerca infermieristica, National Institutes of Health.

Acknowledgments

Gli autori desiderano ringraziare Michele Allen del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) dei National Institutes of Health (NIH) per la condivisione di generosamente la sua esperienza nei metodi di fenotipizzazione murine e per la sua assistenza tecnica in corso, così come per Timothy Hunt di NHLBI per aiutare a sviluppare il dispositivo di schermatura. Questo studio è sostenuto dalla Divisione di Intramural Research del National Institute of Nursing Research del NIH, e una parte del processo di validazione è supportata da una sovvenzione della Oncology Nursing Society Foundation.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
C57BL/6 Mice Charles River Strain code 027 (http://www.criver.com/products-services/basic-research/find-a-model/c57bl-6n-mouse)
Ketamine HCl Putney 100 mg/mL stock solution
Xylazine HCl Lloyd Laboratories 100 mg/mL stock solution
Rodent Tattoo System AIMS ATS-3 http://animalid.com/lab-animal-identification-systems/ats-3-general-rodent-tattoo-system
Lead Shielding Apparatus (custom made) One-inch thick lead shielding arranged as two boxes with a one-inch thick gap between them for targeted irradiation
Plexiglass shielding container (custom made) Plexiglass container filled with styrofoam. Styrofoam cutouts hold the lead shielding in place.
GammaCell 40 Exactor Best Theratronics http://www.theratronics.ca/product_gamma40.html
RAD Disk Ultra Best Theratronics http://www.theratronics.ca/product_rad.html
Mouse Single Activity Wheel Chamber Lafayette Instrument Company #80820 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=980
Activity Wheel Counter for Computer Monitoring Lafayette Instrument Company #86061 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1052
Modular Cable for Wheel Counters Lafayette Instrument Company #86051-7 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1046
USB Computer Interface for Activity Wheel Counters Lafayette Instrument Company #86056A http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1047
Activity Wheel Monitor Software Lafayette Instrument Company #86065 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1053

DOWNLOAD MATERIALS LIST

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