アルツハイマー病の遺伝的危険で個人の接続関連のメモリの一般化された精神生理学的相互作用 (PPI) 解析

Neuroscience

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Summary

本稿では、シードサーフェスを選択領域と脳の他の地域におけるボクセル間の機能的結合のタスク依存的変化を明らかにする生理心理学的相互作用解析を実装する方法について説明します。精神生理学的相互作用解析は、頭脳の結合性、伝統的な単変量活性化効果とは異なるタスクに及ぼす影響を調べる一般的な方法です。

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Harrison, T. M., McLaren, D. G., Moody, T. D., Feusner, J. D., Bookheimer, S. Y. Generalized Psychophysiological Interaction (PPI) Analysis of Memory Related Connectivity in Individuals at Genetic Risk for Alzheimer's Disease. J. Vis. Exp. (129), e55394, doi:10.3791/55394 (2017).

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Abstract

ニューロ イメージングは、機能的磁気共鳴画像 (fMRI) は脳内血中酸素化レベル依存 (BOLD) 信号を測定します。大胆の相関度は空間的に信号脳の独立した領域はそれらの地域の機能の接続を定義します。認知 fMRI タスク中に認知タスクによって定義されている特定のコンテキストの中に機能の接続の変更を調べる精神生理学的相互作用 (PPI) 解析を使用できます。このようなタスクの例です (エンコード) 無関係な単語のペアを学ぶ (検索) の最初の単語を提示されたときのペアの 2 番目の単語をリコールし参加者を求めてメモリ システムを行っています。本研究ではアルツハイマー病 (AD) の遺伝的危険因子アポリポ蛋白 E ε 4 (のキャリアより年上の大人の海馬の接続の変更を比較するのにこの種の連想記憶タスクと一般化 PPI (gPPI) 解析を使用APOEΕ4)。具体的には、ことを示す海馬変更のサブ領域の機能的結合符号化し検索、連想記憶作業の 2 つのアクティブ フェーズ中に.海馬の機能的結合の文脈依存的変化は非キャリアと比較して APOEε4 のキャリアに大きく異なっていた。PPI 解析では、機能的結合、単変量主効果から個別に変更を検討し、グループ全体でこれらの変更を比較することが可能。したがって、PPI 解析は、伝統的な単変量法をキャプチャしないでください特定のコホートで複雑な作業の効果を明らかにするかもしれない。PPI 解析は、方向性や機能的接続領域間の因果関係を決定できません、ただし。それにもかかわらず、PPI 解析は、因果モデルを使用してテストすることができます機能の関係に関する特定の仮説を生成するための強力な手段を提供します。脳がますます接続とネットワークの面で説明したとおり、PPI は人間の脳の現在の概念に沿ったものです fMRI タスク データを分析する重要な方法です。

Introduction

用語「コネクトーム」2005 マーキング1をこの日に続く神経科学におけるパラダイム ・ シフトで鋳造されました。脳は、ますます機能的ネットワーク、接続、および大規模な地域間での相互作用の観点から説明します。それにもかかわらず、地域の機能分化と fMRI 測定活動とタスクの要求間の関連付けの描写はまだ有効かつ便利な方法です。コネクトミクスの関心の高まり、照らして機能的結合アプローチによるタスク fMRI 解析は人気で育っています。タスクに依存する機能の接続変更を測定する方法の 1 つは、PPI の概念を使用を要求します。PPI は、脳の「シード」や興味の領域の機能的結合 (「生理」) とアクティブな作業フェーズまたは特定のタスクの要求 (「サイコ」) の相互作用です。PPI は、一般的タスクの要求に関連する任意の制約なしの 2 つの地域での活動との相関の度合いを測る機能の接続の 2 変量相関分析によって異なります。

PPI 解析のフレームワークの概念と当初において、1997年2の同僚によって記述されていた。著者は、実態調査により機能的な特定遠位種子の活動は作業需要から生じる活動を変調するが推論できるようにする接続が許可されるために彼らのアプローチが重要であると主張しました。2012 マクラーレンと同僚このオリジナル フレームワークに追加され、タスクのすべての段階で gPPI のアプローチを説明し、それらの相互作用は単一のモデル3に含まれています。このアプローチより敏感な特定タスク フェーズおよび調査されている相互作用する結果に します。それは現在に用いるこの更新された gPPI アプローチ研究 (プロトコル6.2.2 を参照)。GPPI のアプローチは、200 以上の研究で引用されている今。以下、わかりやすくするためは「PPI」使用標準および一般化されたバージョン両方の一般的な機能を記述します。'gPPI' より新しいフレームワークに関連付けられている特定の進歩を説明する使用されます。

PPI 解析の全体的な目標は、認知課題の要求の影響またはシード領域の機能的結合を調節する方法を理解することです。PPI 解析には、強力な演繹的仮説が必要です。種子地域の活動は、PPI アプローチ4を効果的に動作するためにタスクによって変調する必要があります。たとえば、本研究では、海馬の活動が記憶課題の認知要求によって変調される強い証拠に我々 の種の選択を基づいています。PPI を使用すると、特定の作業フェーズ中に海馬に機能的にもっとまたはより少なく接続されている大幅地域を識別できます。一言で言えば、私たちは質問、"領域で種とより相関中にアクティビティがベースラインと比較して、コンテキストですか?」(との違いを理解することが重要です)、我々 はまた論理上の逆を求めることができます:"領域で種とあまり相関中にアクティビティがベースラインと比較して、コンテキストですか?」PPI の効果でグループの違いを解釈するときのデータと機能的結合の正または負の変化またはその両方がグループの違いを運転するかどうかを調べることが重要です。

PPI のアプローチは健全な制御の動的タスク制御ハブを研究に使用されている機能的結合の変調をアルツハイマー病 (AD)、モーター ネットワーク自閉症で知能で認知機能に関連する方法パーキンソン病、顔身体醜形障害、摂食障害、情動制御、メモリ、および接続5,6,7 に関連する多くの他の特定の質問を持つ個人で処理した人 ,8,9,10,11。本研究では、変更の比較の海馬の機能的結合でメモリが記銘と想起12危険因子なしグループに広告の遺伝的リスクが個人のグループの間で。用いて、gPPI アプローチを適用する APOEε4、広告のための遺伝的危険因子の存在に関連付けられた機能的結合のタスクによる変化が異なる場合をテストできるようにするためのプロトコルを次に示します。

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Protocol

本研究はカリフォルニア大学ロサンゼルス校制度審査委員会 (IRB) プロトコルに従って行われ、UCLA 人間被験者保護委員会によって承認されました。すべての参加者は、本研究に登録するために書面によるインフォームド コンセントを与えた

1 です参加者選択

  1. 研究を実行する取得 IRB 承認します。
  2. 画面個人歳 55 標準化された神経心理学的バッテリーを使用して認知機能の低下のため。一般知能 (WAIS III のサブテスト) 13 流暢 (果物と野菜) 14 注意 (桁前方と後方) 13 言語 (ボストン ネーミング テストのテストを含める) 15、言語記憶 (熱性ファルド選択を思い出させるタスク) 16、WMS III 論理メモリおよび言語ペアに関連付ける学習 13、および視覚的記憶 (レイ Osterrieth 図テスト) 17.
    1. はミニ精神状態検査 (と同様、ハミルトンうつ病・不安在庫 19 18 , といった気分アンケート参加者を持っています。MMSE) 20.
  3. スコア 26 参加者を含む以上、mmse 認知テストで自分の年齢標準以下の 2 つの標準偏差よりも実行し、。不安、うつ病や他の神経または神経学的な病気を持つ参加者を除外します。MRI 安全性基準を満たしていない人や血に同意しない人除外参加者を描画します
    。 注: 本研究では、会ったこれらの条件参加者 93 名 (平均年齢 67.4 歳 = 31 M/49F).

2。ジェノタイピング

  1. 訓練された瀉血専門医または他の医学の専門家は、各参加者からの血を引く
  2. 分離 200 μ g ゲノム DNA としてサンプル 10 mL から説明 21
  3. の遂行一塩基多型 (SNP) ジェノタイピング APOE 遺伝子 22 を区別する 2 つの座位、rs429358、rs7412 でリアルタイム PCR を用いたします。
    1. 組み込む記者は SNP ジェノタイピング アッセイに rs429358 と rs7412 の染料します。各 PCR の増幅サイクルが完了した後は、記者/クエンチャー色素の分布を示すグラフの蛍光信号をプロットします。重複する結果を確認するに実験を実行します
  4. ソフトウェア パッケージを使用して SNP ジェノタイピング データ開発リアルタイム PCR プロシージャ出力 23 分析します
    。 注: 本研究で使用されるプログラムでは、順番に、他の上 1 つ アポ SNP を表す 2 つのレポーター染料の一つにサンプルの親和性を計算します。本研究では広告の 34 キャリア リスク対立遺伝子、アポ ε4 (ヘテロ接合体 ε3/ε4) と 80 の研究参加者の合計は 46 の非キャリア (ホモ ε3/ε3) が在籍していた。この対立遺伝子が AD. に関連する保護効果をもたらすかもしれないこと証拠があるので、APOEε2 の対立遺伝子のキャリアを除外

3。機能と構造のイメージング データ収集

  1. 使用 3 テスラ (3 t) MRI システム全体脳画像データを取得します。
    1. 機能イメージングのためエコー平面イメージ (EPI) シーケンスを使用して軸方向のスライスを収集します。機能画像の位置合わせを容易にするには、T2 強調、平面構造画像の軸のスライスを取得します。高分解能構造イメージング 3D T1 強調のシーケンスを使用して軸方向のスライスを収集します
      。 注: 本研究では 3 t の磁石は 12 チャンネル ヘッド コイルで使用されました。以下のパラメーターは、特定のスキャナーとコイルの設計されました。詳細については 材料の表 を参照してください。
      1. 脳機能イメージングのシーケンスの次のパラメーターを使用してデータの取得: 繰り返し時間 (TR) = 2,500 ミリ秒時間 (TE) をエコー = 21 ms、視野 (FOV) = 200 mm x 200 mm、フリップ角 = 75 ° マトリックス = 64 x 64 33 スライス、スライス厚 interslice ギャップ 3 mm を = = 0.75 mm、ボクセル サイズ = 3.125 × 3.125 × 3.75 mm
      2. は、機能撮像シーケンスの 3 番目のボリュームを開始する無関係な単語連想記憶タスクをトリガーします。解析から除外する各機能のスキャンの最初の 2 つのボリュームに定常平衡を考慮、.
        注: 連想記憶の作業がされている無関係な単語は 12 , 24 で説明他。簡単に言えば、記銘と想起のブロックとブロック設計機能上のタスクです。参加者は無関係な単語のペアを説明するように指示します
      3. 。 次のシーケンスのパラメーターを使用してデータをイメージング
      4. 取得 T2 強調、平面構造: TR 5,000 ミリ秒、TE = = 34 ms、視野 = 200 mm x 200 mm、反転角度 = 90 ° マトリックス = 128 x 128、28 スライス、スライス厚 interslice ギャップ 3 mm = 1 mm、ボクセル サイズ = 1.56 × 1.56 × 4 mm.
      5. 高分解能構造 (解剖) 次の磁化準備急勾配エコー (MPRAGE) シーケンス パラメーターを使用して画像を取得: TR 1,900 ミリ秒、TE = = 2.26 ms、TI = 900 ms、視野 = 250 mm × 218 mm、フリップ角 9 ° = マトリックス = 256 x 215 176 スライス、スライスの厚さ = 256 × 224 ボクセル サイズのマトリックス ゼロで埋められた、1 mm = 1 × 0.976 × 0.976 mm。

4 データ前処理大胆な fMRI

  1. 機能的 MRI を用いて脳 (FMRIB) ソフトウェア ライブラリ (FSL) バージョン 6.0 (http://fsl.fmrib.ox.ac.ul) のとおり機能データを前処理:
    1. 。各参加者の ' モーション補正 FMRIB を使用してデータから削除ヘッド モーションアーチファクトのデータセット ' s 線形イメージ登録ツール (MCFLIRT) 25
    2. オプション-f フラグ 26 脳抽出ツール (ベット) を使用してイメージから非脳組織を削除します
    3. 機能データ内のどのボリュームを識別するために FSL モーション飛び地ツールを使用してボリューム間フレーム変位に基づく過剰な動きがあります。モーションがスキャンの残りの部分と比較して (上記の 75 パーセンタイル + 1.5 倍四分位レンジ) 外れ値として測定されるボリュームをフラグし、解析でこのプログラムを downweight の出力それらのボリュームを使用します
      。 注: グループの比較を実行する前に、平均運動 FSL モーション外れ値によって測定される違いはありません 2 つのグループ間でチェックしてください。これにより、調査結果が動きのグループ関連の違いによって駆動されていません
  2. プリプロセスと最初レベル一般化線形モデル (GLM) FSL fMRI 専門家分析ツール (偉業) の最初の参加者のグラフィカル ユーザー インターフェイス (GUI) を使用して設定します。
    注: 各研究参加者にこの手順を繰り返します。1 つの参加者の 1 つの実行を設定した後、時間を節約する残りの研究参加者のための前処理を実行するスクリプトを記述 ' データを変えることによって、" design.fsf " の各参加者がその参加者を参照するファイル (FSL 偉業出力) ' s固有のデータ。
    1. をクリックして、[データ] タブで " 4 D データ追加 " モーション修正し、脳抽出ファイルに移動します。2.5 に TR を設定 (取得機能のシーケンスの TR に対応) s。既定のハイパス フィルターを使用して (100 s).
      注: ハイパス フィルター不要の低周波信号が削除されます
    2. 前の統計情報タブをクリックして " なし " 下 " モーション補正 " (、それは既に 4.1 のステップで実行されて)。オフ " ベット脳抽出 " (、それは既に手順 4.1 に完成)。型 " 5 " セット 5 mm 全幅半分最大 (半値幅) ガウス カーネル空間スムージング型のボックスにします
      。 注: 平滑化カーネルの半値幅、通常は設定で約機能スキャン ボクセル サイズの倍のサイズです
    3. を使用して、出力 (6 列、行 = スキャンの trs フォン ジャックの #) モーション補正を記述する 6 の単一の列のテキスト ファイルを作成する MCFLIRT のデータセット内の各ボリュームで実行します。これらは、次の手順でリグレッサとしてモデルに追加されます。
      1. [統計情報] タブ [" モデル セットアップを完全 "、リグレッサまたは GLM で説明変数 (Ev) として 6 運動パラメーターとその時空間誘導体を追加します。各モーションの EV を選択 " カスタム " (ボリュームごとに 1 項目) 基本的な図形の " なし " 畳み込みとチェックの " 時間フィルタ リングを適用 "
        注: 運動パラメーターを参照するための関数が畳み込まれる必要はありません、。再編モーション補正中に各機能のボリュームで実行し、調整する必要はありません
    4. 統計タブ手順 4.1 下から FSL モーション外れ値の出力を選択、" 追加 EVs を混同 ".
      注意: この出力は、過剰な運動フラグが設定され、confound ファイルを追加するは、GLM の deweighted が各ボリュームを示す行列
    5. の統計情報タブをクリックして " 完全モデル セットアップ "。発症と別のタスクの段階のオフセットを示すタイミング テキスト ファイルのタスクを作成し、1 列形式を選択して、関連するテキスト ファイルへの移動、GLM で Ev として、これらを追加する (タスクのエンコーディング フェーズと想起相を含む)。" 畳み込み " を選択、" ダブル ガンマ HRF " それらの両方のためのドロップ ダウン リストからオプション。基準または GLM でタスクの非アクティブな部分、モデル化しません
      。 注: HRF 血行力学的応答関数の略です。脳の予想されるタスク誘起 BOLD 信号変化とより一致するタスク EV のタイミングをシフト作業、HRF で EV をたたみ込むします
    6. [登録] タブでチェック " 拡張機能イメージ "、" メイン構造イメージ " 2 段階登録。
      1. 参加者を選択 ' s 平面 T2 強調構造スキャン機能データが平面の構造データに登録されている最初のステップ。6 自由度 (DOF) この手順で 2 番目をクリックして] ボックスの [このステップを選択し、選択 " 6 DOF ".
      2. T2 強調画像、T1 強調 MPRAGE の高解像度に登録されている次のステップ ボックス 27 ドロップダウンから境界に基づいて登録 (BBR) を選択します
        。 注: BBR 白質と灰白質の輝度の差を使用して、構造と機能のスキャンを登録、浮気や他の代替方法よりも実行が示されています
      3. 高分解能構造データが MNI152 の標準テンプレートに登録されている最後の手順を選択して 12 自由度と一次変換を選択 " 12 自由度 " です
        。 注: とき [4] セクションのすべての手順が完了機能データが前処理されさらに分析の準備ができています

5。海馬種子

  1. 生成各参加者で左の海馬のマスク ' s 高分解能構造空間の FSL ' s FMRIB 統合登録とセグメンテーション ツール (最初に) 分割アルゴリズム 28.
    注: 右の海馬を含むその他の地域は興味深いものになるだろうし、の有効な種さらに解析します
  2. 構造の 29 の前部と後部 3 分の長さを計算するコードを記述統計ソフトウェア プラットフォームを使用しています。具体的には、前方後方平面の体積海馬マスクの長さを利用してこの飛行機の前部と後部 3 分の 2 の作成を示す座標を検索しています
    。 注: 海馬長軸方向のセグメント化の最近公開されたメソッド可能性があります代替種創造アプローチ 30
  3. によるこれらの座標は、前部と後部の海馬のマスク画像を作成します。ネイティブの機能的なスペースを使用してに前部と後部の海馬マスクを登録、" example_func2highres " 偉業出力の登録ディレクトリに行列
    。 注: は、機能的なスペースに登録後 2 つの海馬の種子で信号のにじみ防止前部と後部 3 分の 2 を使用しています。海馬 31 , 32 , 33 , 34 の長手方向の軸線に沿って機能特殊化の証拠があります。前方領域の入力領域、後部海馬はメモリ検索とデータ統合 35 , 36 , に関連付けられた出力領域、エンコーディングに関連付けられています。 37 しますしたがって、これらの地域を使用してメモリ タスクの検索フェーズ対エンコーディングで後部海馬対前方の機能の関与の評価を使用できます。
  4. 使用 FSL は、前部と後部の海馬種子 ( 図 1) からノイズ除去された平均時系列データを抽出する時系列データ (fslmeants) を意味します。プログラムの指示に従い、メイン イメージとしてマスクとノイズ除去された、プリプロセス機能データとして前部または後部海馬種子のいずれかを使用します

Figure 1
図 1 : 海馬種子。ネイティブな空間、単一の参加者で ' s 前方海馬種子が黄色で表示されます。同じ参加者の後部海馬種子がピンクで表示されます。種子は各参加者で定義されている ' s ユニークな構造のイメージおよび彼らの機能のスキャンに登録します。種子、海馬領域分割の精度を向上させる標準化空間でないです。この図は、アクセス許可 12 で転載されています。 この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

6。 PPI モデル

  1. FSL 偉業プリプロセス機能データを読み込むための GUI を使用します。
    1. 、[データ] タブで、選択、" filtered_func_data " ノイズ除去されたイメージ (セクション 4 で完了する手順から出力) 入力ファイルとして。前の統計タブで設定補正と脳の動き抽出 " なし " 時間フィルタ リングと空間的スムージングを実行するボックスのアイコンをクリックします。
  2. PPI の Modエル ・ セットアップ (表 1)。
    1. 、[統計情報] タブで、選択 " 完全モデル セットアップ "。[Ev] タブで、最初のレベルのモデルからすべての EVs を追加: 6 モーション補正 EVs FSL モーション飛び地から EV マトリックスを混同、タイミング EVs をタスクします。EVs を追加する上向きの矢印をクリックします。モデルに含めるシード (5.4 の手順で fslmeants のテキスト ファイル出力) から生理の経時的に EV 無利子の共変量として上向きの矢印をクリックしています
    2. は、PPI の用語を作成します。
      1. 選択 " 相互作用 " [基本図形] メニューし、[シード経時的 EV と 1 つのタスクの EV。" 0 を作る " オプション、選択 " を意味する " 種経時的 EV のと " センター " タスク EV の。他の作業フェーズのこの手順を繰り返します。種子地域ごとの個別モデルを実行します
        。 注: これらの新しい EVs は、選択したタスク (サイコ) と (生理) 種子の段階での PPI 用語です。本研究ではエンコーディング フェーズの PPI 用語と検索フェーズの後期 PPI PPI モデルで含まれていた。" センター " オプションにより、" の " と " オフ " ブロック設計作業の段階が同じように扱われます。" を意味する " オプション シード経時的は常に適用されます、このリグレッサーから引かれる平均の結果します
    3. コントラスト、F テスト] タブを入力して次の特定の効果をモデル " 1 " 対応の EV では、セル: psych_enc (エンコーディング タスク フェーズ)、psych_ret (検索タスク フェーズ)、phy (種子経時的)、PPI_enc (種子の PPI とエンコーディング)、PPI_ret (シード ・検索 PPI)。最後に、入力、"-1 " 各作業フェーズの負の Ppi をモデルにします

Table 1

テーブル 1: gPPI モデル セットアップ.

7 グループ比較

  1. 選択 " 上位分析 " タスク シード組み合わせごとに非キャリア APOEε4 キャリアを比較する単純なグループ モデルを実行する FSL 偉業で。
    。 注: これらの比較は、関連するグループ 4 D の残差画像を生成する実行されます (" res4d ") をデータセットの滑らかさを見積もる。このグループの比較から統計的に有意な結果が有効で、閾値処理方法下記の手順でモンテカルロ ・ シミュレーションに基づく重要なクラスターの最小値を設定する AFNI と SPM8 を使用して記載されています
  2. 使用分析の機能イメージング (AFNI)
    1. 使用 AFNI ' s 3dFWHMx (12 月 2015 年以降後の任意のバージョン) グループ 4 D 残差の滑らかさを推定するためのコマンドラインで画像は、FSL を使用して生成されます
      。 注: AFNI にバグが発見された ' s 3dClustSim、2015 年 5 月で修正します。2015 年 12 月、AFNI で ' s 3dFWHMx をより正確にモデル自己相関を更新しました。したがって、これらのツールのバージョンは 2015 年 12 月にリリースされたまたは後で使用する必要があります
    2. 使用 AFNI ' s 3dClustSim (12 月 2015 年以降後の任意のバージョンの別のボクセル レベルしきい値で意義に達するクラスター範囲の最小値を決定します。3dClustSim のコマンドライン呼び出しで前の手順から滑らかさの見積もりが含まれます。3dClustSim によって生成されたテーブルから期待される効果に関する研究仮説に基づく ' 高さや範囲、ボクセル レベルのしきい値を対応するクラスター最小サイズ選択します
      。 注: 一般に、大規模なクラスターで誤認の最小します
  3. 使用統計的パラメトリック マッピング (SPM8)
    1. SPM8 GUI を使用して、選択 " 2 nd を指定-レベル "。バッチ エディターが開きます。選択 " 2 標本 t 検定 " デザインの下。グループ 1 (APOEε4 キャリア) のパラメーター推定画像ディレクトリに移動し、それらをクリックして選択します。次に、グループ 2 (APOEε4 非キャリア) の画像を追加します。緑の再生ボタンをクリックしてこの比較を実行します
    2. SPM GUI、選択に戻る " 推定 "、モデルの評価プロセスを実行する前の手順で作成した SPM.mat ファイルに移動します
    3. 選択 " 結果 " グループの比較対照を実行: APOEε4 キャリア > APOEε4 非キャリア、APOEε4 非キャリア > APOEε4 キャリア。
      1. クリックの " 新しいコントラストを定義する "、選択 " T コントラスト " 下 " 型 " 入力と " 1-1 " で、" コントラスト " APOEε4 キャリアのボックス > APOEε4 非キャリア。クリックして " を行って "。選択 " なし " マスク適用手動で設定ボクセル レベルのしきい値と手順 7.2.2.Enter で行われた決定によると最小クラスター サイズ "-1 1 " APOEε4 非キャリアの > APOEε4 キャリア
        。 注: 本研究は, p の voxelwise のしきい値で < 0.005 が使用され、アルファでどちらられるクラスター < 0.05

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Representative Results

2 つの異なるアクティブな作業フェーズ (記銘と想起) と 2 種の地域 (前部および後部海馬) グループごとに結果を報告する 4 つの条件があります。グループ内のタスクの活性化マップ (ハリソン、2016年12を参照してくださいここに表示されていない) 後頭葉、聴覚野、頭頂葉、前頭葉の言語領域は、上側頭回の大きい地域を示すと尾状 (より顕著検索) の間に重要な大胆な信号のエンコードと両方の実験グループの検索中に増加があります。グループ内での PPI の分析では、APOEε4 キャリアまたは非キャリアのいずれかの前部または後部海馬種子との機能的結合の有意な増加がないことを明らかにしました。グループ内で PPI 解析には、タスクの条件の海馬領域 (図 2) APOEε4 キャリア内の機能的結合の有意な減少が明らかにしました。APOEε4 非キャリア、後部海馬とは、機能的結合の有意な減少だけ (図 2) をエンコード中に観察されました。正と負の PPI マップ APOEε4 キャリア間の相違を示して、どのように海馬の機能的結合の非キャリアはメモリ タスク中に変更します。分岐が統計的に有意かどうか、直接各 4 つの結果38のグループを比較する必要です。

簡潔に、アポを示す比較結果をグループ-1 つ領域とタスク フェーズ、リトリーブ中に前方海馬専用の媒介の違いをご紹介 (非キャリア > キャリア、図 3)。リトリーブ中にグループ (図 2) 内前方海馬接続変化の発散は、両側縁上回、角右回右楔前部グループの違いの間重要なの結果します。

Figure 2
図 2: 海馬種子タスク依存の否定的な機能の接続がマップを変更します。グループ平均タスク依存のコロナと軸ビュー APOEε4 非キャリアとキャリアの海馬領域の機能的結合変化別に、グループ内で負の。種子は、上部のパネルに示すように前方の海馬とタスク依存の接続が減少します。下のパネルは、後部海馬とタスクに依存した接続が減少を示します。マップされた z どちらられる = 2.3, クラスター修正 p で < 0.05。ボクセル (赤) で APOEε4 非キャリアとキャリア (緑) のしきい値を会議が重なって表示されます。この図は、アクセス許可12で転載されています。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

Figure 3
図 3:前方の海馬シード接続変更アポ間違いε4 キャリアと非キャリアの取得中にします。左縁上回 (紺) で検索時に APOEε4 のキャリアと非キャリア間の有意差は認め右楔前部 (パープル) だけでなく、右縁/角度接合 (オレンジ)。この 2 標本の t 検定の結果がどちらられるアルファで重要なクラスターを明らかに < p の voxelwise 閾値 0.05 < 0.005。クラスターごとにピーク座標が x、MNI のスペースで報告 y、z 面 (mm)。方向の図とグループ間の差の大きさは、各クラスターのパラメーター推定値のコントラストはグループがプロットされます。赤い横線はゼロを示すし、キャリアがリトリーブ中にこれらの地域で前方の海馬 (負) の機能的結合を減少することを強調します。ボックス内にあるバンドは中央値を表し、ボックスの上部と下部のエッジは最初そして第 3 四分の一対座をそれぞれ表します。ひげは、1.5 倍まで四分位範囲を拡張します。この範囲外のデータ ポイントは外れ値としてプロットされます。この図は、アクセス許可12で転載されています。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

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Discussion

初期タスク ベースの fMRI の研究は、特定の認知過程の統計的関係を明らかにする設計されていたまたはベースライン測定値を基準にして信号の要求と大胆に変更。この従来の方法は実験タスクによって活動を変調する、脳の特定の領域を識別するのに役立ちます。対照的に、PPI 解析は主に機能的結合の変調またはタスク誘導の認知過程に起因する活動の同調性にかかわっています。PPI は、コンテキスト依存の機能的結合 (シード) の関心の特定の領域と、ローカライズされた領域の減少だけでなく活動増加、脳の他の地域との間を測定します。シード領域の選択を仮説駆動型する必要があります、PPI 解析がとき種子地域の活動は変調、単変量フレームワーク タスクによる認知的コンテキストによって最適に実行されます。その後、種子地域活動が記憶や検索などの特定のタスク コンテキストへの応答の他の地域とは同期になりますもっとまたはより少なく探索する PPI フレームワークを使用できます。したがって、グループの違いは種と特定のタスク位相変調が他の地域との間の機能的結合変更に限定されます。

GLM の徹底的な理解は、PPI 解析の実装に不可欠です。完了すると、グループ比較 PPI の研究は非線形モデリングの 3 つのレベル: (プリプロセス、タスク、および動きのモデリング) の最初のレベル、中間レベルの PPI モデル (経時的種子を追加し、タスクの EVs の相互作用) とより高いレベルのグループ比較モデル (グループパラメーター推定値のコントラスト)。各ステップでの出力イメージは次のステップの入力として使用されます。2012 年に提案し、, 本研究で採用されている gPPI のアプローチは、コントラストの利益3の作業フェーズとの相互作用を特定を確実にする GLM の機能を利用しています。古典的な PPI モデル 2 つの条件の一つから (基準条件が存在する場合) 2 つの条件ベースラインの反対側にいる仮定が行われます。gPPI はすべての条件を正確にモデル化することができ、条件基準状態を関連付ける方法について何も想定していません。任意の PPI の分析の別の重要なコンポーネントは、シード領域の適切な選択です。種地域を選択できます、文献に基づいて事前証拠など本研究で海馬は記憶課題のシード領域として使用します。種の選択の別の方法は、地域活動が増大フェーズで特定のタスクを選択することです。この方法では、シード領域がない解剖学的定義しますが、単変量活性化におけるボクセル マップの閾のグループを使用しています。この種の選択方法、PPI 解析タスクの主な効果を占めて、PPI のみ (上記) タスクの主な効果と異なる効果を明らかにするため真円度避けます。

PPI が最初に提案されて以来、脳の機能的接続、空間的に遠い地域の概念は広く受け入れられています。状態 fMRI を休憩を使用して示されている脳が組み込みネットワークまたは設定します、残りの部分に接続されて機能的領域の。したがって、安静状態の fMRI 研究頻繁調査機能接続 PPI の研究で使用される同じ用語。機能的結合の解釈は、ただし、休息の状態 fMRI と PPI の研究で異なります。PPI の結果は、定義上、タスク設計、種子の経時的または任意他交絡変数の4では説明できないタスクと種子の地域間の相互作用の説明効果が。状態 fMRI を安静時のネットワーク活動の違いは特定の地域間の接続の変更やネットワーク活動の全体的な変更によって原因可能性があります。したがって、研究の目的が 2 つのグループ間の機能的結合の変化を比較する場合、PPI のアプローチは良い。対照的に、研究の目標は、2 つのグループの組み込み接続の違いを記述するは、休憩状態 fMRI 解析優れています。

元の PPI フレームワークの 1 つの主要な制限統計的検出力のアプローチ4に固有の欠乏であります。PPI 長期 (EV) をモデルにも含まれて 2 つの EVs に作成されるため、両方と相関することそうです。、一般化線形モデルの 1 つ以上の予測または EV で説明できる分散は単一の EV には割り当てられません。したがって、PPI という用語のみがタスクでは説明できない効果を検出する力または PPI 長期的に両方である種経時的相関します。このため、偽陰性が PPI 解析で発生する可能性が高いです。gPPI、しかし、有病誤診の数を最小限に抑えることが示されているより小さい効果のサイズ調査結果3,39に敏感です。

PPI は、2 つの地域間の機能的結合のタスク依存的変化を発見することが、それは 1 つの地域での活動は他の活動の変化を引き起こすかどうかを判断できません。つまり、機能的結合変化の因果関係を探求する PPI 解析を使用できません。動的因果関係のモデリングなどの他の方法機能データ40の因果関係の分析に適しています。PPI 解析は、これらの技術を用いた実験の設計を知らせることができます。合計では、PPI、関連種地域とグループ間のこれらの変化を比較する機能の接続の検査タスク固有の変更の有用なアプローチです。PPI の研究からの結果は、健康、病気、疾患のリスクで機能的結合の動的な性質のよりよい理解につながります。

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Disclosures

DGM は Biospective、株式会社 Biospective、株式会社の従業員は提示されたデータのいずれかを処理しませんでした。

Acknowledgements

この作品は、国立研究所 (許可番号 R01AG013308 SYB、TMH に F31AG047041) 老化のによって支えられました。著者使用計算、デジタル研究および教育の研究技術グループの UCLA 研究所によって提供される Hoffman2 共有クラスターに関連付けられたストレージ サービス。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
3T manetic resonance imaging scanner Siemens Medical Solutions MAGNETOM Trio, A Tim System 3T MRI Scanner
FSL (FMRIB Software Library) Oxford University Version 6.0 Functional Imaging Processing Software
AFNI (Analysis of Functional Neuroimaging) National Institute of Mental Health, National Institutes of Health Any version after May 2015 Functional Imaging Processing Software
SPM8 (Statistical Parametric Mapping) University College of London SPM8 Functional Imaging Processing Software
Matlab Software The Mathworks, Inc Version R2012a Computing Software
SDS Software Applied Biosystems, Inc 7900HT Fast Real-Time PCR System Real Time PCR
Taqman Assays ThermoFisher Scientific Specific to SNP SNP Genotyping

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