유기 변환의 개발에 대 한 중지 흐름 마이크로 튜브 원자로의 활용

Chemistry

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Summary

유기 반응 검사 중지 흐름 마이크로-튜브 (SFMT) 기체 반응 물 및 가시광선 중재를 사용 하는 원자로 반응 제공 됩니다를 사용 하 여 프로토콜.

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Toh, R. W., Li, J. S., Wu, J. Utilization of Stop-flow Micro-tubing Reactors for the Development of Organic Transformations. J. Vis. Exp. (131), e56897, doi:10.3791/56897 (2018).

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Abstract

새로운 반응 유기 합성에 대 한 기술 심사 연속 마이크로-흐름 및 기존 배치 원자로, 만들어낸된 정지 흐름 마이크로 튜브 (SFMT) 원자로에서 요소를 결합 하 여 최근 입증 되었다. SFMT, 높은 압력을 필요로 하는 화학 반응 안전 하 고 편리한 방법을 통해 동시에 상영 될 수 있습니다. SFMT에서 전형 연속 흐름 반응 기에 반응에서 일반적인 문제는, 교차 오염은 피 한다. 또한, 상업적으로 이용 가능한 빛 투과성 마이크로 튜브 빛 중재 반응 배치 원자로에 비해 더 효과적인 균일 한 빛 노출 때문에 대 한 탁월한 선택으로 SFMT에 통합할 수 있습니다. 전반적으로, SFMT 반응 기 시스템은 지속적인 흐름 원자로 비슷한 반응 시 약 가스 통합 있는 빛-조명, 간단 하지만 매우 효율적인 반응 시스템 심사를 가능 하 게 필요에 대 한 배치 원자로 보다 더 우수한. 또한, 모든 성공적으로 개발 된 반응은 SFMT 반응 기 시스템에서 대규모 생산을 위한 연속 흐름 합성에 편리 하 게 번역 될 수 있다.

Introduction

흐름 화학 녹색과 지속 가능한 프로세스1,2의 운동으로 잘 태세 이다. 배치 원자로, 달리 연속 흐름 반응 기 향상 된 열 관리, 향상 된 혼합 제어, 내부 압력 조절 등 상당한 장점을 있습니다. 이러한 장점을 크게 연속 흐름 시스템에서 부산물의 형성을 줄일. 또한, 연속 흐름 다른 주에서 시 약의 우수한 계면 면적 때문에 마이크로 튜브 내에서 복 형 가스-액체 반응을 향상 시킵니다. 연속 흐름 반응 기는 또한 마이크로 튜브3에 걸쳐 향상 하 고 균일 한 빛 조명으로 인해 광합성에 대 한 좋은 플랫폼을 제공합니다.

연속 흐름 기술에 성공에 불구 하 고 여전히 반응 촉매, 용 매 및 시 약2를 포함 하는 매개 변수에 대 한 심사에 제한이 있습니다. 압력 흐름 시스템에서 변경 것 이다 크게 흐름 평형에 영향을. 또한, 클래식 연속 흐름 시스템은 일반적으로 상영 한 번에, 그것은 효율적인 병렬 반응 심사에 시간이 걸리는 한 반응에 제한 됩니다. 연속 흐름 합성에서 반응 시간 또한 마이크로 튜브 반응 기 크기에 의해 제한 됩니다. 또한, 연속 흐름 검사는 캐리어 매체는 다른 반응4사이 채택 하더라도 더 높은 온도에서 교차 오염을 하는 경향이.

따라서, 연속 흐름 시스템에서 이산 매개 변수를 심사의 어려움을 해결 하기 위해 우리 반응 검사 시 약 기체 및 사진 중재 반응2를 포함 하는 정지 흐름 마이크로 튜브 (SFMT) 반응 기 시스템 개발. SFMT 원자로 구성 요소 배치 원자로의 연속 흐름 반응 기. 차단 밸브의 소개 entraps 마이크로 튜브, 배치 원자로 비슷한 개념 내의 시 약 그리고 시스템 압력 소형 고압 반응 기도 동작 하는 SFMT. SFMT 수 다음 수 침수 물 또는 기름 목욕으로 열 반응 기 시스템을 도입. 보이는 조명 또한 마이크로 튜브에 사진 중재 반응 촉진 반응 기간 동안는 빛 났다 될 수 있습니다.

SFMT, 가연성 또는 독성 가스, 에틸렌, 아세틸렌, 일산화 탄소, 배치 원자로1,,24에 비해 안전한 방식에서 귀중 한 화학 물질을 생성 하기 위해 활용할 수 있습니다. 그것은 같은 반응 가스를 사용 하 여 자산 저렴 한 화학 원료 고 반응 완료 후 쉽게 제거 될 수 있다, 제공 하는 청소기 절차2. 그와 반대로, 배치 원자로에서 실시 하는 대부분 반응 개발의 불편으로 인해 반응 가스의 사용과 높은 압력과 온도에서 폭발의 위험을 제외 하 경향이 있다. 가스 시 약을 고용 하는 경우 그들은 일반적으로 버블링 또는 풍선을 통해 배치 원자로에 소개 된다. 이 일반적으로 낮은 재현성 또는 인터페이스에서 낮은 혼합 효율 때문에 반응 했다. 고압 용기는 일반적으로 반응성 가스의 용 해도 향상에 적용 됩니다, 힘 드는 특히 가연성 가스와 폭발의 위험이 있습니다. 또한, 그의 불투명 표면 통용 된다 고압 원자로 사진 중재 반응에 적합 했다. 따라서, 반응 가스 시 약의 구성 및 사진 중재 반응은 일반적으로 왼쪽 미개척. 이러한 맥락에서 SFMT 원자로 가스 시 약 마이크로 튜브 내는 백 프레셔 레 귤 레이 터 (BPR) 안전 하 고 편리한 방식으로2에서 내부 압력을 조절 하기 위해의 원조로 이용 될 수 있다 때문에 이상적인 플랫폼을 제공 합니다. 가스 시 약을 포함 하는 반응, 외-가시광선 승격된 합성 유기 합성5,6에 대 한 큰 약속 표시 됩니다. 그러나, 가시 광선 중재 반응의 가장 큰 낙하 중 대형 선박7광자 전송의 감쇠 효과 인해 기존의 배치 원자로에서 확장성 이다. 고 출력 광원을 사용 하는 경우-조사 부산물 형성 될 수 있습니다. 또한, 가스 약 드물게 적용 되었을 복잡 한 기구 시스템 때문에 주로 사진 화학 반응에서 가스 위상 반응 높은 압력2에서 사용 하는 경우. SFMT, 같은 좁은 채널의 도입을 통해 고압 가스 환경 빛 조사에서 쉽게 얻을 수 있습니다.

따라서,이 이점 및 가스 관련 변환 및 빛 중재 반응의 조건 심사에 대 한 SFMT를 사용 하 여 절차를 이해 하는 더 많은 과학자 수 있도록 비디오 목표 상세.

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Protocol

모든 가능한 독성과 발암 성 화학 물질을 처리 하기 전에 모든 관련 물질 안전 데이터 시트 (MSDS)를 참조 하십시오. 공학적 통제, 입고 충분 한 개인 보호 장비 뿐만 아니라 연기 후드와 가스 실린더 등의 사용을 포함 하 여 어떤 반응을 시작 하기 전에 적절 한 위험 평가 실시 합니다. 가스 실린더의 실패에 의해 발생 하는 어떤 사고를 피하기 위해 가연성 가스를 사용 하기 전에 적절 한 훈련을 실시 한다.

1. 가스 관련 반응2

  1. 아세틸렌 탱크의 준비
    아세틸렌 탱크 20 psi의 설정된 가스 레 귤 레이 터 (137895 Pa), 원하는 백-5 psi의 압력 이상 (34474 Pa) 시스템에 사용.
    참고: 자세한 내용은 설정 가스 레 귤 레이 터의 그림 1 을 참조 하십시오.
    참고: 역 압 레 귤 레이 터 (BPR)은 튜브의 끝에, SFMT 설정에 대 한 자세한 내용은 그림 2 및 3을 참조 하십시오.
  2. 4 iodoanisole 솔루션의 준비
    1. 10 mL 둥근 바닥 플라스 크에 10 mm 자기 볶음 바 추가.
    2. 무게 밸런스와 58.5 mg 4-iodoanisole를 측정 하 고 둥근 바닥 플라스 크에 전송.
      주의: Aryl 할로겐 irritants 있으며 해로울 수 있습니다. 계속 하기 전에 관련 MSDSs를 참조 하십시오.
    3. 8.5 밀리 그램 Pd (PPh3)2Cl2, 1.0 mg copper(I) 요오드 화물, 21.0 mg 1, 3, 5-trimethoxybenzene (내부 표준) 및 80 µ L N, N-Diisopropylethylamine (DIPEA) 같은 둥근 바닥 플라스 크에 추가 합니다. 둥근 바닥 플라스 크에 디 메 틸 sulfoxide (DMSO)의 약 2.5 mL를 추가 합니다.
      주의: Pd (PPh3)2Cl2, copper(I) 요오드 화물, DIPEA irritants 고 해로울 수 있습니다. 계속 하기 전에 관련 MSDSs를 참조 하십시오.
      주의: 1, 3, 5-trimethoxybenzene는 가연성 및 휘발성. 점화 소스에서 계속.
      주의: DMSO는 독성 화학 물질. 계속 하기 전에 관련 MSDSs를 참조 하십시오.
    4. 고무 격 막으로 둥근 바닥 플라스 크를 밀봉 하 고 혼합물은 실내 온도 압력에서 열 접시에 볶음 모든 고체가 녹아 때까지.
      참고: 더 쥡니다 동종 솔루션 되도록 할 수 있습니다.
    5. 열 접시에 감동 하는 상수를 유지 하면서 약 15 분 동안 아르곤 가득 풍선으로 반응 혼합물을 드. 둥근 바닥 플라스 크 내에서 불활성 환경을 위해 15 분 후 두 바늘을 제거 합니다.
      참고: 에 드 절차에 대 한 그림 4 를 참조 하십시오.
  3. SFMT 반응 기에서 액체 가스 층의 혼합
    1. 8 mL 스테인리스 주사기 고무 격 막 통해 바늘 커넥터 를 통해 긴 바늘에 연결 된 둥근 바닥 플라스 크에서 모든 반응 혼합물을 추출 합니다. 바늘을 제거 하 고 스테인리스 주사기 주사기 펌프에 연결. 고 순도 Perfluoroalkoxy 알칸 (HPFA)에 주사기를 연결 튜브 (마약과 1/16", 아이디 0.03", 300 cm, 볼륨 = 1.37 mL) T-커넥터를 통해.
      참고: 니 들 커넥터 를 사용 하 여 연결 모두 스테인리스 긴 바늘, 바늘 커넥터를 사용 하 여 대 한 자세한 내용은 그림 5 를 참조 하십시오.
      참고: 모든 공기 방울이 주사기 펌프에 연결 하기 전에 스테인리스 주사기에서 제거 해야 합니다.
      참고: 모든 튜브는 공기의 노출을 줄이기 위해, 튜브에 대 한 연결에 그림 2 와 3 참조 설정에 반응 혼합물을 연결 하기 전에 조여 있는지 확인 합니다.
    2. HPFA 튜브에 펌핑 될 반응 혼합물에 대 한 300 µ L/min 주사기 펌프의 유량을 설정 합니다. 에 니 들 밸브 와 아세틸렌의 유량 조정 플러그 따라 1:1 액체: 가스 비율. Equilibrated 비율 HPFA 튜브 가스/액체 슬러그 시 약으로 채워질 때까지 유지 되었다.
      주의: 아세틸렌은 가연성. 점화 소스에서 계속.
      참고: BPR는 아세틸렌 가스 튜브를 제거 하기 전에 아세톤 유리병에 배치 됩니다.
      참고: 거품 그 압력은 쌓아 SFMT 반응 기 내에서 SFMT 반응 기에 반응 혼합물을 펌핑 하기 전에 되도록 BPR의 아세톤 유리병에서 관찰 될 때까지 처음 아세틸렌 가스 배관 제거. 액체: 가스 비율의 더 나은 그림 그림 6 을 참조 하십시오.
    3. 모든 액체 HPFA 튜브에 주입 되어 했다 또는 액체 BPR에서 누출 하기 시작 하면 끝에 밸브를 닫습니다. 액체 배관에는 배관 내의 압력을 유지 하기 위해 이동 중지 될 때까지 더 많은 아세틸렌에 펌프. 시작 지점에서 밸브 하 고 완료 되 면 니 들 밸브를 닫습니다. 기름 목욕에 전체 설치를 전송 하 고 2 시간 동안 품 어.
      참고: 밸브는 실리콘 오일에서 오염을 방지 하기 위해 기름 목욕 위에 유지 됩니다.
      참고: 미리 그것에 SFMT 반응 기를 전송 하기 전에 원하는 온도에 기름 목욕이 열.
    4. 1 시간 후, 반응 혼합물을 8 mL 스테인리스 주사기를 사용 하 여 10 mL 유리병에 펌프. Diethyl 에테르 (약 4.0 mL) 튜브에서 어떤 잔류물 든 지 밖으로 씻어로 8 mL 스테인리스 주사기를 채우십시오.
      주의: Diethyl 에테르 가연성 이다입니다. 모든 점화 소스에서 계속.
      참고: 헥 산 후속 단계에 대 한 오염 방지를 진행 하기 전에 실리콘 기름을 멀리 세척 사용 될 수 있습니다.
    5. 포화 NH4Cl 용액 (4.0 mL) separatory 깔때기의 도움으로 1.5 mL diethyl 에테르와 액체-액체 추출 다음 결합 된 유기 층에 추가 되었습니다.
      주의: NH4Cl은 해로울 수 있습니다. 계속 하기 전에 관련 MSDSs를 참조 하십시오.
    6. 수익률을 결정 하기 위해 유기 층으로 가스 착 색 인쇄기 질량 스펙트럼 (GC-MS) 분석을 수행 합니다.
      참고: 1, 3, 5-trimethoxybenzene 내부 표준으로 1.2.3 단계에서 추가 되었습니다.
      참고: 내부 표준 보정 곡선 선형 회귀 곡선을 파생 하는 제품의 다른 질량을 가진 음모를 했다. 제품의 수율은 선형 회귀 곡선에서 보간됩니다. 보정 곡선에 대 한 자세한 내용은 참고 2를 참조 하십시오.

2입니다.사진-중재 반응5

  1. 30.8 mg benzylidenemalonitrile, 4.1 mg 9-mesityl-10-methylacridinium 과염소산염, 67.3 mg tetramethylethylene 및 2.0 mL dichloroethane 10 mL 실리콘 septa 유리병에 추가 합니다.
    주의: Benzylidenemalonitrile, 과염소산염 9-mesityl-10-methylacridinium, tetramethylethylene 및 dichloroethane는 가연성. 모든 점화 소스에서 계속.
  2. 15 분 아르곤 채워진 풍선에 대 한가 대 한 유리병 안에 불활성 환경 되도록 15 분 후 두 바늘을 제거 합니다.
    참고: 에 드 절차에 대 한 그림 4 를 참조 하십시오.
  3. HPFA 튜브 제거 (마약과 1/16", 아이디 0.03", 340 cm, 볼륨 = 1.5 mL) 아르곤 가스는 아르곤 가스 실린더는 연합 본문 보기를 SFMT 반응 기에 직접 연결 하 여 약 5 분. 5 분의 표시 시간 도달 후 HPFA 튜브 내에서 아르곤 가스를 모 함 하 두 밸브를 닫습니다.
    참고: 에 대 한 자세한 내용은 연합 본문 보기를 사용 하 여 그림 5 를 참조 하십시오.
  4. 3 mL와 함께 붙어 긴 바늘, 일회용 주사기 10ml 실리콘 septa 유리병에서 반응 혼합물을 추출 합니다. 바늘을 제거 하 고 일회용 주사기는 주사기 커넥터를 통해 HPFA 튜브를 연결. 반응 혼합물에서 수동으로 펌프 두 밸브를 엽니다. HPFA 튜브 반응 혼합물으로 채워 졌는 일단 두 밸브를 다시 닫습니다.
    참고: 에 대 한 자세한 내용은 주사기 커넥터를 사용 하 여 그림 5 를 참조 하십시오.
    참고: HPFA 튜브 펌핑 하기 전에 동일한 솔루션을 보장 하기 위해 주사기와 잘 반응 혼합물을 혼합.
    참고: 튜빙 볼륨을 초과 하는 초과 용 매를 있을 수 있습니다. 장소는 낭비에 튜브 끝 오버플로된 반응 혼합 수집을 할 수 있다.
  5. 블루 LED의 한가운데에 SFMT 반응 기 장소 (λ최대 425 = nm, 2 m, 20 W) HPFA 배관의 동등한 노출 되도록 스트라이프. HPFA 약 5-48 시간 동안 방사선에 노출 되었다.
    참고: 블루 LED 줄무늬의 길이 2 미터 반응 진행에 대 한 충분 한 에너지를 제공 하기 위해 설정 됩니다.
  6. 3 mL 일회용 주사기 주사기 커넥터 조각으로 깨끗 한 둥근 바닥 플라스 크에 반응 혼합물에 밖으로 펌프. 초과 diethyl 에테르 같은 둥근 바닥 플라스 크에 3 mL 일회용 주사기를 사용 하 여 어떤 잔류물 든 지 밖으로 씻어.
    참고: 에 대 한 자세한 내용은 주사기 커넥터를 사용 하 여 그림 5 를 참조 하십시오.
  7. 측정 0.06 m m o l의 1, 3, 5-trimethoxybenzene (내부 표준) 결합 된 유기 혼합물에 추가 하 고. Rotavap 기계와 감소 된 압력 초과 용 매를 제거 합니다.
  8. 긴 바늘으로 연결 된 1 mL 일회용 주사기 deuterated 클로 프롬의 0.6 mL를 측정 하 고 집중된 원유 제품에 추가. 원유 1H NMR 분석에 대 한 깨끗 한 NMR 튜브에 deuterated 혼합물을 전송 합니다.
    참고: 6.10 ppm에 내부 표준에 대 한 적분 (x) 전체를 비교 하 여 전환 속도 계산 하는 (y) 3.38 ppm에서 형성 하는 제품의.
    Equation 1

3. 사진-중재 가스 관련 반응2

  1. 아세틸렌 탱크의 준비
    약 20 psi 아세틸렌 탱크의 가스 레 귤 레이 터 설정 (137895 Pa) 원하는 백-5 psi의 압력 보다는 (34474 Pa) 시스템에서.
    참고: 자세한 내용은 설정 가스 레 귤 레이 터의 그림 1 을 참조 하십시오.
    참고: 역 압 레 귤 레이 터 (BPR)은 튜브의 끝에, 그림 2 및 3 에 대 한 자세한 내용은 SFMT 설정을 참조 하십시오.
  2. Bromopentafluorobenzene 솔루션의 준비
    1. 불활성 분위기에서 74.1 mg bromopentafluorobenzene, 2.8 mg Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 46.8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl 추가) 10 mL 실리콘 격 막으로 oxyl (템포). 모든 시 약을 분해 하는 동일한 10 mL 유리 유리병에 이기의 3.0 mL를 추가 합니다.
      주의: Bromopentafluorobenzene 이기 있으며 높은 가연성 및 휘발성입니다. 모든 점화 소스에서 계속.
      주의: Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 와 템포 해로울 수 있습니다. 계속 하기 전에 관련 MSDSs를 참조 하십시오.
    2. 아르곤 채워진 풍선으로 반응 혼합물을 얼음 목욕에서 10 분 동안 신중 하 게 드. 유리병에 불활성 분위기 되도록 격 막에서 두 바늘을 제거 합니다.
      참고: 에 드 절차에 대 한 그림 4 를 참조 하십시오.
    3. 1 mL 주사기 혼합물으로 DIPEA의 56.0 µ L을 추가 하 고 다른 단계로 3.2.2 비슷한 얼음 욕조에 5 분을 드.
  3. SFMT 반응 기에서 액체 가스 층의 혼합
    1. 8 mL 스테인리스 주사기 바늘 커넥터를 통해 긴 바늘으로 연결, 실리콘 septa 유리병에서 반응 혼합물을 추출 합니다. 바늘을 제거 하 고 주사기 펌프에 주사기를 연결 합니다. T-커넥터에 콘센트를 연결 합니다.
      참고: 니 들 커넥터 를 사용 하 여 연결 모두 스테인리스 긴 바늘, 바늘 커넥터를 사용 하 여 대 한 자세한 내용은 그림 5 를 참조 하십시오.
      참고: 모든 가스는 주사기 펌프를 장착 하기 전에 스테인리스 주사기에서 제거 해야 합니다.
      참고: 모든 배관은 가스의 노출을 줄이기 위해, 튜브에 대 한 연결에 그림 2 와 3 참조 설정에 반응 혼합물을 연결 하기 전에 조여 있는지 확인 합니다.
    2. 100 µ L/min 흐름 장치 유량 설정 및 HPFA 튜브에 반응 혼합물을 펌프 (마약과 1/16", 아이디 0.03", 300 cm, 볼륨 = 1.37 mL). 2:1 가스/액체 비율 플러그에서 관찰 될 때까지 니 들 밸브 와 아세틸렌의 유량을 조정 합니다.
비 플러그 분명 튜빙에 추정을 통해 결정 했다.
참고: BPR는 아세틸렌 가스 튜브를 제거 하기 전에 아세톤 유리병에 배치 됩니다.
참고: 거품 그 압력은 쌓아 SFMT 반응 기 내에서 SFMT 반응 기에 반응 혼합물을 펌핑 하기 전에 되도록 BPR의 아세톤 유리병에서 관찰 될 때까지 처음 아세틸렌 가스 배관 제거.
참고: 액체: 가스 비율의 더 나은 그림 그림 6 을 참조 하십시오 그러나 기록해 가스의 볼륨 두 배 시각 추정 하 여 플러그에 액체의 볼륨을 이어야 합니다.
  • 닫기 모든 액체 SFMT 반응 기 (총 볼륨 0.65 ml, 0.065 m m o l)에 또는 액체 주입 되어 했다 때 끝에 밸브 BPR에서 누출 하기 시작 했다. 튜브에 이동 하는 액체 정지까지 더 아세틸렌에 펌프. 시작 지점에서 밸브를 닫고 완료 되 면 니 들 밸브를 닫습니다. 물 욕조에 전체 설정 미리 60 ° C에가 열 하 고 블루 LED 조명 아래 3 h 반응 수 전송 (λ최대 425 = nm, 3m, 30 W).
    참고: 밸브는 어떤 오염을 방지 하기 위해 물 목욕 위에 남아 있습니다.
    참고: 블루 LED 줄무늬의 길이 3 미터 반응 진행에 대 한 충분 한 에너지를 제공 하기 위해 설정 됩니다.
  • 둥근 바닥 플라스 크에 HPFA 배관에서 반응 혼합물을 8 mL 스테인리스 주사기 펌프. 같은 둥근 바닥 플라스 크에 초과 diethyl 에테르와 튜브 반응 기에서 잔류물 세척 한다. Rotavap 기계와 감소 된 압력 혼합물을 집중 한다.
    참고: 조심 스럽게 시작 물자로 압력을 줄일 수 있으며 제품 높은 휘발성.
  • 집중된 원유 혼합물을 해산 하기 위해 둥근 바닥 플라스 크에 1 mL 일회용 주사기를 통해 deuterated 클로 프롬의 0.6 mL를 추가 합니다. 19F NMR 분석에 대 한 NMR 튜브에 deuterated 혼합물을 전송 합니다.
    참고: 시작 자료 (bromopentafluorobenzene) 및 2 제품의 19F NMR 스펙트럼 (2, 3, 4, 5, 6-Pentafluorostyrene 및 pentafluorobenzene) 각 화학 물질에 대 한 중요 한 피크를 찾으려고 분석 했다. 원유 19F NMR 스펙트럼 형성 하는 제품의 비율을 결정 하기 위해이 3 중요 한 봉우리의 정수를 비교 하는 데 사용 됩니다. 제품 전환 및 제품 비율의 계산에 대 한 자세한 내용은 참고 2를 참조 하십시오.
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    Representative Results

    이 연구에서 SFMT 가스 약 (표 1), 빛 중재 반응 (표 2), 및 가스 시 약 및 사진-촉매 (표 3)과 관련 된 반응을 포함 하는 변환을 수행 하는 데 사용 됩니다.

    그림 1 전형적인 설정 SFMT 시스템으로 펌핑 되는 가스의 압력을 조절 하기 위하여 가스 실린더에 연결 되어 있어야 가스 레 귤 레이 터에 대 한 표시 됩니다.

    그림 2 는 어떻게 시 약 SFMT 시스템으로 펌핑을 시 약에 대 한 연결 되 고 설치를 나타냅니다. 튜브의 길이 반응에 사용 된 총 볼륨에 따라 달라 집니다 그리고 그림 2a와 같이 케이블 타이 의해 보안 또는 고무 밴드와 그림 2b에서 테스트 튜브에 의해 보안 수 있습니다.

    참고: 대 한 자세한 내용은 흐름 시스템에서 다양 한 장비의 연결을 참조 하십시오이 문서를 Ref 8.

    그림 3 방법에 대 한 더 나은 설명 2d에서 SFMT 시스템의 도식 계획을 보여 줍니다.

    그림 4 는 화학 물질을 기체 제거를 위한 전형적인 설정. 풍선은 일반적으로 일회용 주사기에 부착 하 고 고무 밴드와 함께 안전. 풍선 삭제 아르곤 가스와 세 번 이상 아르곤 가스 작성 하기 전에 그리고 그것은 긴 바늘에 연결 되 고 아래와 같이 하단에 완전히 빠져들. 콘센트도 탈출 과정에서 보이는 거품으로 가스를 수 있도록 삽입 됩니다.

    참고: 에 대 한 자세한 내용은 생성 과정를 참조 하십시오이 웹사이트 Ref 9.

    그림 5에서 흐름 시스템의 여러 부분 표시 되었습니다. 일반적으로, furrule 및 너트 부분 (그림 5a) 튜브의 끝에 연결 하는 중요 한 부분입니다. 이건 튜브를 주사기 주사기 커넥터 (그림 5b) 또는 바늘 커넥터 (그림 5c)를 통해 연결할 수 있도록. 일부 경우에, 함께, 2 개의 관을 연결 하 연합 몸 픽 사용 될 수, 그림 5a와 같이.

    그림 5 d (왼쪽), 가스 또는 시스템을 입력 하는 액체의 유량을 조절 하는 데 사용할 수, 니 들 밸브는 BPR (오른쪽), 시스템 내의 압력을 조절에 에이즈를 보여 줍니다.

    그림 5e 는 T-커넥터 (왼쪽), (액체 또는 가스) 함께 시스템 두 시 약을 혼합 하는 데 사용 되는 보여줍니다. 중간에 그림 5e 의 오른쪽에 표시 됩니다 차단 밸브의 개폐 위치에 각각. 오픈 상태에는 시 약 가까운 위치 들어가거나 시스템에서 화학 물질을 방지 하는 동안 시스템에 입력할 수 있습니다.

    그림 6 은 1:1 비율에 따라 조정 될 수 있는 플러그 가스 시스템 입력 양을 바늘 밸브와 함께. 균형은 되도록 거기 중요 한 유지 반응 진행에 대 한 튜브에 충분 한 아세틸렌 가스입니다.

    표 1 에서는 아세틸렌 가스와 결합 하는 Sonogashira에 대 한 최적화 데이터를 보여 줍니다. 아세틸렌 가스와 4-iodoanisole SFMT에 용 매, 팔라듐 촉매, 온도 등 다양 한 조건은 테스트 합니다. SFMT에 최적의 조건 항목 10에에서 표시 됩니다. 그러나 항목 11와 같이 배치 반응 기에서 반응이 반복 되었다,, 변환 및 선택 SFMT 원자로 보다 훨씬 낮은 했다. 이 반응의 수확량은 1을 사용 하 여 GC 분석에 의해 결정 되었다 내부 기준으로 3, 5-trimethoxybenzene.

    표 2 에서는 tetramethylethylene (2a)와 benzylidenemalonitrile (2b)는 유기 촉매의 활성화 사진 중재를 통해 알을 보여 줍니다. 반응 최적화 하는 동안 일괄 처리 및 SFMT 원자로에서 실시 됐다 그리고 수확량 비슷합니다. 그러나, 짧은 시간 SFMT 원자로에 필요 합니다. 이 반응의 수확량은 1, 1H NMR 분석에 의해 결정 되었다 내부 기준으로 3, 5-trimethoxybenzene.

    표 3 에서는 불 렌 화합물을 생성 하는 원료로 아세틸렌을 사용 하 여 사진 중재 가스 반응을 보여 줍니다. 일괄 처리 및 SFMT 원자로, 아세틸렌 가스 용 매를 사용 하 여 풍선 전에 부풀어 했다 비교 수행 했습니다. 제품의 수율 및 선택도 19조 반응 혼합물의 F-NMR 분석에 의해 결정 했다.

    Figure 1
    그림 1 : 가스 실린더 가스 레 귤 레이 터 설정. 가스 조정기 가스 실린더 가스 압력 펌프 SFMT 반응 기에 규제 하에 첨부 됩니다. 높은 압력 게이지 (녹색 상자) 부분 (블랙 박스)를 시계 방향 또는 반 시계 방향으로 선회 하 여 렌치를 첨부 하 여 조정 됩니다. 낮은 압력 게이지 (파란색 상자) 꼭지 밸브 (노란색 상자)에 의해 통제 된다. 피뢰기 (오렌지) 안전을 위해 가스 실린더에 들어가기에서 어떤 불꽃을 방지 하기 위해 연결 되어 있습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

    Figure 2
    그림 2 : SFMT 반응 기에 대 한 설정. [2a] 액체 시 약은 보통 주사기 펌프를 통해 시스템으로 펌핑. BPR는 일반적으로 끝에 첨부 하 고 가스의 압력 튜브 (노란색 상자)에서 충분 한 되도록 아세톤으로 가득 유리 유리병에 삽입. 이것은 액체와 가스는 1:1에서 또는 1:2 비율 (파란색 상자) 니 들 밸브를 조절 하 여 가스 실린더 (블랙 박스)에 연결을 관찰 하는 설정에 플러그 이다. [2b] 튜브 테스트 튜브 또는 차단 밸브에 연결 된 병에 확보 된다.이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

    참고: 그림 2a 에서 끝 가스 실린더 가스 레 귤 레이 터에 의해 규제에 일반적으로 붙어 있다.

    Figure 3
    그림 3 : SFMT 설정의 연결에 대 한 도식 계획. 두 개의 종료-밸브, 반응 튜브는 BPR 및 주사기 펌프 기본 SFMT 설정 일반적으로 구성 됩니다. 참고 2 허가 적응. 저작권 (2017) 화학의 왕 사회. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

    Figure 4
    그림 4 : 드가 설정. 풍선 거품 기체 제거 위해 용 매 하 긴 바늘으로 연결 되어 있습니다. 이 긴 바늘 팁 접촉 하단 때까지 유리병에 삽입 됩니다. 짧은 바늘 headspace에 삽입 되 고 팁 용 매를 만지지 않는다. 이 가스 탈출 수 있도록 콘센트 역할을 합니다.

    Figure 5
    그림 5 : SFMT 시스템에 필요한 다른 부품. [5a] Furrule와 너트 부분 (왼쪽)와 연합 몸 보기 (오른쪽), [5b] 주사기 커넥터 [5 c] 바늘 커넥터, [5d] 니 들 밸브 (왼쪽), 다시 압력 레 귤 레이 터 (BPR) (오른쪽), [5e 호야] T-커넥터 (왼쪽), 차단 밸브 개방 위치 (가운데) 및 차단 밸브에 닫힌된 위치 (오른쪽)입니다.

    Figure 6
    그림 6 : 튜브 플러그에 액체: 가스의 비율이 1:1. 노란색 상자에서 예를 들어 차단 밸브와 1: 1로 액체: 가스 비율을 조정 하는 방법에 대 한 표시 됩니다.

    Image 1
    항목[i] Pd-고양이 용 매 T [° C] 1b [%][ii] 의 수익률 1 c [%][ii] 의 수익률
    1 Pd (PPh3)2Cl2 DMSO 100 73 3
    2 Pd (PPh3)2Cl2 DMF 100 20 < 1
    3 Pd (PPh3)2Cl2 NMP 100 < 1 < 1
    4 Pd (PPh3)4 DMSO 100 73 3
    5 Pd (dppf) Cl2 DMSO 100 56 2
    6[iii] Pd (PPh3)2Cl2 DMSO 100 24 < 1
    7 Pd (PPh3)2Cl2 DMSO 60 80 4
    8 Pd (PPh3)2Cl2 DMSO 40 87 2
    9 Pd (PPh3)2Cl2 DMSO rt 78 3
    10[4] Pd (PPh3)2Cl2 DMSO rt 96 4
    11[v] Pd (PPh3)2Cl2 DMSO rt 45 14

    표 1: 4-iodoanisole 아세틸렌 가스의 최적화. [i] 반응 1a와 0.1 m M에서 실시 했다. [2] 반응의 수확량은 1을 사용 하 여 결정 했다 GC 분석에 내부 표준으로 3, 5-trimethoxybenzene. [3] 반응 1 mol %Pd (PPh3)2Cl2와 함께 실시 되었다. [4] 반응 냉각 하기 전에 2 시간 동안 실시 되었다. [v] 반응 가스 버블링 아세틸렌 가스에 의해 소개 되었다 그것에 의하여 일괄 처리 반응 기에서 실시 됐다. 참고 2 허가 적응. 저작권 (2017) 화학의 왕 사회.

    Image 2
    항목 반응 기 T [h] 2 c [%][i] 의 수익률
    1 일괄 처리 18 91
    2 SFMT 5 90

    표 2: tetramethylethylene (2a)와 benzylidenemalonitrile (2b) 사진-중재 조건 하에서 변화. [i] 수익률 1을 사용 하 여 결정 했다 1H NMR 스펙트럼 분석에서에서 내부 기준으로 3, 5-trimethoxybenzene. 참고 5 허가 적응. 저작권 (2017) 화학의 왕 사회.

    Image 3
    항목 반응 기 변환 [%][i] 3b: 3 c
    1 일괄 처리 < 5 -
    2[ii] SFMT 97 3.6: 1

    표 3: 사진-산화 환 원 촉매에 대 한 원료로 아세틸렌 가스의 이용. [i] 제품의 수율 및 선택도 19조 반응 혼합물의 F-NMR 분석에 의해 결정 되었다.[2] 반응 20 PSI 백 프레셔 rRegulator (BPR) 실시 됐다. 참고 2 허가 적응. 저작권 (2017) 화학의 왕 사회.

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    Discussion

    새로 개발된 된 SFMT 반응 기는 마이크로 튜브2차단 밸브를 추가 하 여 연속 흐름 시스템의 수정 이다. 이 시스템에서 일괄 처리 반응 기를 시뮬레이션 하는 것입니다 하지만 마이크로 튜브2,,1011시 약의 원하는 볼륨의 흐름 속도 중단 수 있습니다. 이 밸브는 고압 용기와 유사한, 압력을 유지 하면서 HPFA 또는 스테인레스 스틸 튜브에 약의 원하는 금액의 트랩에 도움이. 이 편리한 시스템은 연속 흐름 시스템에 비해 필요한 시간을 줄이면서 동시에 여러 SFMTs를 설정 하 여 여러 반응 조건 상영 가능 하다.

    반응성 및 선택 4-iodoanisole의 배치와 SFMT 반응 기 (표 1)에서 조사 되었다. 터미널 및 대칭 내부 alkynes 사이의 낮은 선택도 기존의 배치 원자로에서 관찰 되었다. 이것은 가능성이 아세틸렌 가스와 액체 혼합물의 계면 상호작용 가난 때문 이었다. 연속 흐름 반응 기 또한 비교적 긴 반응 시간을 2 시간을 필요로 하기 때문에 최적화를 심사 하는 것이 효율적입니다. 다른 한편으로, SFMT 원자로 10 다른 조건에서 3 시간, 어떤에 교장 보다 연속 흐름 반응 기에서 20 시간 이상를 걸릴 수 있습니다 제안 된 반응 검사를 위한 훌륭한 플랫폼을 제공 합니다. 따라서, SFMT 가스 관련 변환 배치 및 지속적인 흐름 원자로에 비해 심사에 대 한 논리적 선택입니다. SFMT에서 원자로 허용 항목 10 11 표 1에서 같이 더 나은 선택 및 배치 원자로 보다 반응 진행에 반응 기체와 액체 단계 사이 높은 계면 표면 영역을 제공 합니다.

    표 2에서 가시광선 승격된 알의 필요한 반응 시간 5 시간 SFMT 반응 기 사용된5때 18 시간에서 크게 감소 되었다. 이 Bouguer 맥주 Lambert 법률, 빛의 강도 배치 반응 기7내 솔루션에 입자에 의해 산란 또는 빛의 흡수 감소 된다 그것에 의하여를 사용 하 여 설명할 수 있었다. 다른 한편으로, SFMT는 결국 반응에 필요한 시간을 단축 하는 마이크로 튜브, 내 시 약을 빛의 향상 된 균일 분산 수 있습니다. 따라서, 우리의 결과 강조 빛 방사선 빛 중재 반응 개발에 대 한 적합 한 플랫폼을 만드는 SFMT 원자로에서 크게 개선 했다.

    표 3 에 변환 추가 반응 시 약 기체와 사진 중재 촉매 이루어져 있을 때 SFMT 원자로의 유용성을 보여 줍니다. 내부 배관 압력은 BPR1,2의 도움으로 증가 SFMT 아세틸렌 채워진된 풍선 주는 가난한 계면 혼합 기체 및 액체 단계 사이,와 달리 아세틸렌 가스의 용 해도 크게 향상 . Vinylation 반응에서 아세틸렌 60oC에서 우리의 SFMT 원자로 최적의 상태 이다 배치 반응 기에서 이기에 정말 불 쌍 한 가용성이 있다. 이것은 아마도 이유는 왜 < 5% 변환 관찰 되었다. 이 결과 기존의 액세스할 수 변환을 가능 하 게 가스 관련 빛 승진의 변환, SFMT 원자로의 효율성을 강조 표시 합니다.

    SFMT에서 낮은 혼합 효율에도 불구 하 고 배치 원자로에서 감동에 비해 테일러 흐름의 순환 흐름 패턴 승진 반응성을 향상 하 고 크게2항복, 효율적인 가스/액체 계면 접촉 12. 또한, SFMT 반응에 의하여 각 원자로 다른 압력 또는 온도2로 설정할 수 있습니다의 병렬 검사를 허용 하는 시간 효율적인 기술입니다. SFMT를 사용 하 여 유연성이 확실히 최적화 또는 검색에 대 한 새로운 반응을 테스트 하는 이상적인 방법 이다. SFMT 연속 흐름 반응 기 시스템의 수정된 된 버전으로, 그것은 또한 고급 목적을 위한 연속 흐름 합성 변환 쉽게.

    끝으로, SFMT는 다양 한 온도 압력 및 마이크로 튜브 간단한 도구에서 실시 하는 실험을 수 있는 새로운 기술입니다. 아세틸렌 가스와 에틸렌 가스 같은 저렴 하 고 반응성 원료 화학의 분야에서 반응 검사의 가능성을 확장 하는 SFMTs에서 미래의 합성에 사용할 수 있습니다. 또한, 반응 검사의 효율성은 동시에 반응의 심사의 용이성 향상.

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    Disclosures

    저자는 공개 없다.

    Acknowledgments

    우리는 싱가포르 국립 대학 (R-143-000-645-112, R-143-000-665-114)에서 제공 하는 재정 지원에 대 한 감사와 GSK-EDB (R-143-000-687-592).

    Materials

    Name Company Catalog Number Comments
    Acetylene Cylinder Chem Gas PTE LTD (Singapore)
    Logato 200 series Syringe pumps KD Scientific Inc 788200
    Blue LED Strips Inwares Pte Ltd (Singapore) 3528 FlexiGlow LED Strips
    PFA Tubing High Purity 1/16" OD x .030" ID x 50ft IDEX Health&Science 1632-L Depending on diameter of tubings needed
    KDS Stainless Steel Syringe KD Scientific Inc 780802
    Shut-Off Valve Tefzel (ETFE) with 1/16" Fittings IDEX Health&Science P-782
    BPR Assembly 20 psi IDEX Health&Science P-791
    Luer Adapter Female Luer - Female Union IDEX Health&Science P-628 Known as syringe connector in this paper
    1/4-28 Female to Male Luer Assy IDEX Health&Science P-675 Known as needle connector in this paper
    Union Body PEEK .020 thru hole, for 1/16" OD" IDEX Health&Science P-702-01
    Super Flangeless Ferrule w/SST Ring, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD IDEX Health&Science P-250X
    PEEK Low Pressure Tee Assembly 1/16" PEEK .020 thru hole IDEX Health&Science P-712 Known as T-connector in this paper
    Super Flangeless Nut PEEK 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" & 1/32" OD IDEX Health&Science P-255X
    Micro Metering Valve Assembly, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD IDEX Health&Science P-445NF Known as Needle valve in this paper
    Shut Off Valve Assembly PEEK .020 IDEX Health&Science P-732
    Terumo Syringe without needle Terumo medical 1 mL and 3 mL depending on the volume needed
    Terumo needle Terumo medical 22G X 1½”
    (0.70 X 38 mm)
    Sterican needle B | Braun Sharing Enterprise 21G X 4¾”
    (0.80 X 120 mm)
    Bruker ACF300 (300 MHz) For 300 MHz NMR scanning
    AV-III400 (400 MHZ) For 400 MHz NMR scanning
    AMX500 (500 MHz) For 500 MHz NMR scanning
    Merck 60 (0.040-0.063 mm) mesh silica gel Merck
    4-Iodoanisole Sigma Aldrich I7608-100G
    412740 ALDRICH
    Bis(triphenylphosphine)
    palladium(II) dichloride
    ≥99% trace metals basis
    Sigma Aldrich 412740-5G
    Copper(I) iodide
    purum, ≥99.5%
    Sigma Aldrich 03140-100G
    N,N-Diisopropylethylamine Tokyo Chemical Industry Co., Ltd D1599
    1, 3, 5-trimethoxybenzene Tokyo Chemical Industry Co., Ltd P0250
    2,3-Dimethyl-2-butene
    ≥99%
    Sigma Aldrich 220159-25ML
    Bromopentafluorobenzene
    99%
    Sigma Aldrich B75158-10G
    TEMPO Green Alternative
    98%
    Sigma Aldrich 214000-25G
    Acetonitrile Sigma Aldrich 271004-1L
    Diethylether Sigma Aldrich 346136-1L
    Dimethyl sulfoxide VWR chemical 23500.322- 25L
    1,2-Dichloroethane Sigma Aldrich 284505-1L
    9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate Refer to Ref. 8 for synthesis
    Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 Refer to Ref. 9 for synthesis

    DOWNLOAD MATERIALS LIST

    References

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