Summary
Aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (SAB) is bloeden die optreedt in de subarachnoïdale ruimte bij een aneurysma scheurt. Terwijl de morbiditeit en mortaliteit van deze gebeurtenis is op een daling door verbeterde behandelmethoden, het risico van vasospasme na subarachnoïde bloeding blijft hetzelfde als enkele jaren geleden. Het belang van de oprichting van een uitgebreide en reproduceerbaar diermodel om beginfase van cerebrale vasospasme te identificeren is de focus van het onderzoek sinds het eerste gebruik van ratten in een experimenteel vasospasme model in 1979 door Barry
Abstract
Doelstelling: karakteriseren en stellen een reproduceerbaar model die vertraagde cerebraal vasospasme na toont aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (SAH) in ratten om de beginfase, pathofysiologische veranderingen en potentiële targets voor behandeling te identificeren.
Methods: Achtentwintig mannelijke Sprague-Dawley ratten (250 - 300 g) werden willekeurig toegewezen aan een van twee groepen - SAH of zoutoplossingcontrole. Rat subarachnoïdale bloeding in de SAH groep (n = 15) werd geïnduceerd door dubbele injectie van autoloog bloed 48 uur apart, in de cisterna magna. Ook normale zoutoplossing (n = 13) werd geïnjecteerd in de cisterna magna van de zoutoplossing controlegroep. Ratten werden opgeofferd op dag vijf na de tweede injectie bloed en de hersenen werden bewaard voor histologisch onderzoek. De mate van vasospasme werd gemeten met delen van de basilaire slagader, door het meten van de interne luminale dwarsdoorsnede met NIH Image-J software. De betekenis wasgetest met behulp van Tukey / Kramer 's statistische analyse.
Resultaten: Na analyse van coupes, basilaire slagader luminaal doorsnede kleiner dan in de SAB in de zoutoplossing groep overeenstemming met cerebraal vasospasme in de eerste groep. In de SAH groep basilaire slagader binnenoppervlakte (0,056 um ± 3) aanzienlijk kleiner van vasospasme vijf dagen na de tweede injectie bloed (zeven dagen na de eerste injectie bloed), vergeleken met de saline controlegroep binnenoppervlakte (0,069 ± 3, p = 0,004). Er waren geen sterfgevallen door cerebraal vasospasme.
Conclusie: De rat dubbele SAH model veroorzaakt een mild, duurzame, basilaire slagader vasospasme die kunnen worden gebruikt om de pathofysiologie van cerebrale vasospasme studie in een klein diermodel. Een laag en aanvaardbaar sterftecijfer is een belangrijk criterium moet worden voldaan voor een ideaal SAH diermodel, zodat de mechanismen van vasospasme kan elucid wordenated 7, 8. Verdere modificaties van het model kan worden gemaakt om te passen voor verhoogde ernst van vasospasme en neurologische onderzoeken.
Protocol
1. Rat Chirurgie voor SAH Onderwerp geïnjecteerd met 0,15 ml autoloog Arterial Blood
- De rat wordt verdoofd met 0,1 mg / kg ketamine / xylazine knaagdier cocktail en toegestaan om te zitten gedurende 5 minuten.
- Adequate anesthesie wordt bevestigd door vermindering van de achterste ledematen reflex.
- Met behulp van een elektronisch scheerapparaat een nek aan de oppervlakte van het haar neus rond de sub-occipitale regio wordt geschoren.
- Het dier is liggende op de operatie tafel en de staart wordt gereinigd met betadine op een steriele incisie te garanderen.
- Een rechte 1 cm middellijn incisie wordt gemaakt op het ventrale aspect van de staart
- De dissectie wordt verlengd tot de staart slagader is geïdentificeerd en geïsoleerd.
- Met een steriele 26-gauge katheter, wordt de staartarterie canule en 0,15 ml van arterieel bloed met een spuit.
- Een steriel gaas rond de incisie om hemostase zorgen voor toepassing van de vetbond de incisie te dichten.
- Thij rat is ingeschakeld gevoelig op de tafel en het geschoren gebied over de sub-occipitale regio wordt gereinigd met betadine.
- Met behulp van een verticale middellijn incisie toegang wordt verkregen tot de cisterna magna.
- Na identificatie van een 25 gauge naald in de cisterna magna en 0,15 ml CSF wordt met een spuit verhoogde intracraniale druk met injectie van autoloog bloed volume voorkomen.
- Nu wordt de 0,15 ml bloed uit de staartarterie langzaam geïnjecteerd in de cisterna magna.
- De naald blijft zitten gedurende 30 seconden te zorgen stolling in de subarachnoïdale ruimte en dan voorzichtig teruggetrokken.
- Hemostase is verzekerd en de incisie wordt gesloten met behulp van een nieten apparaat.
- Het dier wordt nu geplaatst gevoelig op een opwarming oppervlak met een 20 ° hoofd naar beneden positie gedurende 20 minuten om het bloed te laten stollen in de reservoirs rond de basilaire slagader.
- 1,1 tot 1,15 stappen worden herhaald gedurende de tweede operatie 48 uur apart.
2. Rat Chirurgie voor SAH Onderwerp geïnjecteerd met 0,15 ml Saline
- De rat wordt verdoofd met 0,1 mg / kg ketamine / xylazine knaagdier cocktail en toegestaan om te zitten gedurende 5 minuten.
- Adequate anesthesie wordt bevestigd door vermindering van de achterste ledematen reflex.
- Met behulp van een elektronisch scheerapparaat een nek aan de oppervlakte van het haar neus rond de sub-occipitale regio wordt geschoren.
- Het dier is liggende op de operatie tafel en de staart wordt gereinigd met betadine op een steriele incisie te garanderen.
- Een rechte 1 cm middellijn incisie wordt gemaakt op het ventrale aspect van de staart
- De dissectie wordt verlengd tot de staart slagader is geïdentificeerd en geïsoleerd.
- Met een steriele 26-gauge katheter, wordt de staartarterie canule en 0,15 ml van arterieel bloed met een spuit.
- Een steriel gaas rond de incisie om hemostase zorgen voor toepassing van de vetbond de incisie te dichten.
- De rat is ingeschakeld gevoelig op de tafel en het geschoren gebied over de sub-occipitale regio is beschilderd met betadine.
- Met behulp van een verticale middellijn incisie toegang wordt verkregen tot de cisterna magna.
- Na identificatie van een 25 gauge naald in de cisterna magna en 0,15 ml CSF wordt met een spuit en het monster wordt opgeslagen.
- Nu wordt de 0,15 ml normale fysiologische zoutoplossing (37 ° C) langzaam geïnjecteerd in de cisterna magna.
- De naald blijft op zijn plaats gedurende 30 seconden en zorgvuldig ingetrokken.
- Hemostase is verzekerd en de incisie wordt gesloten met behulp van een nieten apparaat.
- Het dier wordt nu geplaatst gevoelig op een oppervlak met een warming 20 ° kop omlaag gedurende 20 minuten.
- Stappen 2,1 tot 2,15 worden herhaald tijdens de tweede operatie 48 uur uit elkaar.
3. Rat Sacrifice
- Op dag 5 na de tweede operatie worden de ratten gedood door cardiale perfusie.
- De rat krijgt een fatale dosis (00,2 ml / kg) van Fatal Plus (Vortech PHARMACEUTICALS LTD., Dearborn, MI)
- Met een verticale incisie wordt de buikholte benaderd en het buikvlies geopend.
- Een anterieure thoracotomie wordt uitgevoerd en het hart wordt blootgesteld.
- Met een 26-gauge katheter verbonden met een fosfaatbuffer (PBS pH 7,4 en bij 37 °) van het dier bloed afgetapt en vervolgens geperfuseerd met 4% paraformaldehyde.
- Na een adequate perfusie, wordt de perfusie gestopt en de rat wordt overgebracht naar de onthoofding tafel.
- Na onthoofding, is een bot rongeur gebruikt om de schedel voor de hersenen verwijderen te verwijderen.
- De hersenen en de hersenstam worden zorgvuldig uit het neurocranium en in een 4% paraformaldehyde oplossing en bewaard bij 4 ° C gedurende 48 uur.
4. Het creëren van secties te Vasospasme beoordelen
- De hersenen van de rat die nu is in 30% sucrose ondergedompeld gedurende 4 dagen wordt gebracht om ee cryostaat voor het snijden.
- Eenmaal cryoprotected, 12 uM secties worden gemaakt met behulp van de cryostaat, met de Anterior Inferior Cerebellaire slagader (AICA) als uitgangspunt om inter-individuele consistentie te waarborgen.
- 20 secties zijn gemaakt voor elk dier, eindigend bij de Superior Cerebellaire slagader (SCA).
- De secties worden geplaatst op een glasplaatje en beoordeeld op vasospasme met behulp van histologische methodologie
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
In de protocollen hierboven beschreven zijn er verschillende stappen waarvan wij denken vereist een beter karakterisering van het model dan is eerder beschreven in de literatuur. Hier richten we ons op de stappen die essentieel zijn om tot een reproduceerbare lage sterfte cerebrale vasospasme kleine diermodel te bereiken en te voorkomen dat mogelijke valkuilen in verband met dit model als het niet goed gedaan.
1. Autoloog bloed te trekken uit de Staart Artery:
Zorgvuldige plaatsing van de angiocatheter in de staartarterie is de essentiële eerste stap in het model. Figuur-1 toont de plaatsing van een 26 gauge katheter in de staartarterie van de rat. Dit is een goede plaatsing met minimale trauma en bloedverlies. Een juiste plaatsing van de angiocatheter kan worden bevestigd door goed bloed terug.
2. Injectie van autoloog bloed in de Cisterna Magna:
Diepe ontleding van thij suboccipitale gebied wordt uitgevoerd totdat het atlanto-occipitale membraan gevisualiseerd als een glanzende witte membraan (afbeelding 2). De cisterna magna is toegankelijk via een punctie door het membraan met een 25-gauge naald. Na het terugtrekken van de naald, pooling van bloed dient te worden opgemerkt, te zorgen voor een voldoende volume van autoloog bloed blijft binnen de subarachnoïdale ruimte van de cisterna magna. Overmatige pooling van bloed aan de buitenkant aspect van het atlanto-occipitale membraan is ongewenst omdat onze model gebruikt relatief lage volumes (0,15 ml) van autoloog bloed in vergelijking met bestaande modellen en pooling kan leiden tot ineffectieve hoeveelheden bloed in de subarachnoïdale ruimte. Hogere hoeveelheden bloed vaak resulteerde in respiratoir falen vermoedelijk van verhoogde intracraniale druk en bloedproducten kort na de injectie. De inzameling van bloed rond slagaders in de subarachnoïdale ruimte is een van de mogelijke methoden om experimentele vasospasme initiëren 8
3. Specimen
Figuur 3 toont een specimen hersenstam opgehaald uit een rat zonder (Figuur 3A-) en (afbeelding 3B) subarachnoïdale bloeding. Let op de verzameling van bloed in de subarachnoïdale ruimte rondom de basilaire slagader in figuur 3B-. Dit is een voldoende hoeveelheid bloed vasospasme van de basilaire slagader induceren. De pijlen in figuur 3A-3B-en Figuur definiëren de omvang van de basilaire slagader (BA). Secties (12 pm) worden uit de lengte van de BA uitstrekt van de AICA de SCA.
4. Histologische coupes
Twintig secties werden geanalyseerd voor elke basilaire slagader model in de SAH en zoute controlegroepen (figuur-4). De interne luminale dwarsdoorsnede van de basilaire slagader kleiner en was significant golving van de interne elastische lamina wijzen vasospasme, in de SAH groep (Figuur-4A). De basilaire slagader van de zoutoplossingcontrole groep groter gebied en niet een gegolfd interne elastische lamina (figuur-4B). Een kwantificering van de mate van vermindering in gebied tussen de twee kan worden gevonden in figuur 5. Deze studies bevestigen dat dit SAH model heeft cerebrale vasospasme die kunnen worden beoordeeld met behulp van histologische methoden te produceren. Luminale doorsnede werd gebruikt om vasospasme bepalen omdat weefselverwerking daar tot amorfe doorsneden van de vaten, waardoor het moeilijk is een geschikte diameter te meten en te gebruiken voor gegevensanalyse bepalen. Alle metingen werden uitgevoerd met de NIH Image-J software. In de SAB-groep, de basilaire slagader zijneen (interne = 0.056 pm ± 3) significant kleiner dan de zoutoplossing controlegroep (intern = 0,069 micrometer ± 3, p = 0,004) door vasospasme. Significantie werd getest met behulp van Tukey / Kramer 's statistische analyse. Tabel 1 illustreert deze waarden met de berekende standaarddeviaties en standaardfouten voor beide groepen.
Figuur 1. Inbrengen van een 26 gauge katheter wordt ingebracht in de staartarterie.
Figuur 2. Uiterlijk atlanto-occipitale membraan (pijl) in de rat.
Figuur 3. Ventrale oppervlak van de rat behainstem een basilaire slagader (pijlen) met (A) en zonder (B), SAH.
Figuur 4. Coupes die basilaire slagader in SAH (A) en zoutoplossingcontrole (B) groepen. Merk op dat het luminale dwarsdoorsnede van de basilaire slagader kleiner en de interne elastische lamina gegolfd (pijl) in de groep SAH, beide in overeenstemming met vasospasme.
Figuur 5. Vergelijking van basilaire slagader luminale dwarsdoorsnede tussen de SAH en zout controlegroep.
| Tellen | Gemiddelde (Luminal doorsnede) | Std. Dev. | Std. Err. | |
| SAH | 15 | 0,056 mm | 0,01 | 0.003 |
| Zoutoplossing | 13 | 0,069 mm | 0.012 | 0.003 |
Tabel 1. Berekend gemiddelde en de standaardafwijking van de SAB en Saliën controlegroepen.
| Auteurs | 2 e SAH | Bron | Geïnjecteerde volume (1 e / 2 e) | Sacrifice (post 2 e SAH) | Analyse Methoden | Sterfte |
| Ryba et al.. (1999) | 48 | Slagaderlijk | 0.1/0.1 ml | Dag 5 | EM | 25% |
| Suzuki et al.. (1999) | 48 | Arterial | 0.3/0.3 ml | Dag 5 | Angiografie | Onbekende |
| Sato et al. (2002). | 48 | Slagaderlijk | 0.35/0.35 ml | Dag 5 | Histologie | 20% |
| Aladag et al.. (2003) | 48 | Aderlijk | 0.3/0.3 ml | Dag 4 | Histologie | 18% |
| Vatter et al.. (2006) | 24 | Slagaderlijk | 0.2/0.2 ml | Dag 3 | Angiografie, MRI | 47% |
| Lee et al.. (2008) | 24 | Slagaderlijk | 0.3/0.2ml (n = 15) 0.2/0.1 ml (n = 54) | Dagen 1/3/4/7/9 * | Histologie | 40% (n = 15) 1,5% (n = 54) |
| * Ratten werden opgeofferd differentieel Dag 1 (n = 7), Dag 3 (n = 7), Dag 5 (n = 7), dag 7 (n = 7), Day 9 (n = 7) et al.. (2008) | ||||||
Tabel 2. Samenvatting van de gepubliceerde dubbele subarachnoïdale bloeding rat modellen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Primaten, met een meer vergelijkbare genetische samenstelling en anatomische eigenschappen van de mens, beter de gebeurtenissen van vertraagde cerebrale vasospasme na te bootsen en kunnen gemakkelijker ze een niet-invasieve beeldvorming (MRI en angiografie) om arteriële veranderingen, dan knaagdieren 8 monitoren. Echter, primaatmodellen zijn kosten prohibitief en geassocieerd met meer complexe zorg en ethische kwesties, dan kleine diermodellen. Klein dier SAH modellen ontwikkeld eerder gericht op drie werkwijzen voor het induceren SAH: 1) Endovasculaire arteriële perforatie van een intracraniale slagader waardoor het bloed ontsnappen in de subarachnoïdale ruimte nabij de beschadigde arterie verzamelen; 2) chirurgische blootstelling van een slagader en lokale autologe stolsel injectie, 3) Directe injectie van bloed (autoloog of donor) in de subarachnoïdale ruimte 8. Elk model heeft zijn eigen voor-en nadelen. Bijvoorbeeld, de endovasculaire perforatie model meest bootst de gebeurtenissen van een aneurysm breuk maar wordt geassocieerd met een hoge mortaliteit en vroege vasospasme, terwijl de chirurgische benadering is kunstmatig en niet bootsen de gebeurtenissen van de typische menselijke presentatie van aneurysmatische SAB. De directe injectie model dat we hier beschrijven is voorzien van een lagere mortaliteit dan de endovasculaire perforatie model en nauwer bootst de menselijke SAH conditie dan een open chirurgische model. Hoewel vergelijkbare modellen zijn eerder beschreven, we hadden een grote leercurve met een SAB model ontwikkeling, omdat de mogelijke complicaties van de nuances van het model, waren niet goed ergens eerder beschreven. Het was onze bedoeling om beter te definiëren deze potentiële valkuilen, zodat toekomstige onderzoekers kunnen gemakkelijker gebruik maken van deze reproduceerbaar SAH model.
Terwijl we een eenvoudige en kosteneffectieve model om de effecten van vertraagde vasospasme bestuderen, is niet zonder beperkingen. Door de mogelijkheid voor ratten snel bloed duidelijk uit de subarachnoïdale ruimte,en de anatomische verschillen in de cerebrale slagaders zelf, worden ratten als een slechte model voor de studie van vertraagde subarachnoïdale bloeding 6, 8. Er zijn enkele kritische stappen die de uitkomst van het model beïnvloedt. De dosering van Ketamine / Xylazine cocktail niet meer dan 0,1 ml / kg voldoende anesthesie garanderen. Elke hoeveelheid van samenvoeging van bloed na injectie in de cisterna magna opgemerkt en gedocumenteerd we hebben vastgesteld dat samenvoeging van bloed leidt tot een geringe mate van vasospasme 9, 13, 15. Andere studies hebben aangetoond dat de tweede dosis bloed 24 uur apart een meer aanzienlijke mate van vasospasme 6 induceren, wij geloven dat niet het tijdsverloop van vasospasmen na te bootsen in mensen waar vasospasme komt zelden voor dag drie na SAB. Om beter dit tijdsverloop bootsen we de tweede injectie bloed 48 uur na de eerste injectie.
Mogelijke aanpassingen van het model dat we describe zijn het injecteren van grotere hoeveelheden bloed in de subarachnoïdale ruimte, het veranderen van de bron van het bloed, het veranderen van het tijdsverloop voor de tweede injectie, en het opofferen van verder weg dan vijf dagen na de tweede injectie bloed. Dergelijke variaties in vorige modellen hierboven vermeld in tabel 2. In de loop van ons model ontwikkeling, gebruikten we zowel enkele als dubbele injectie modellen, veranderd de tijd tussen de injecties met de dubbele SAH model, testte verschillende hoeveelheden bloed, testte de effecten van gehemolyseerd bloed, probeerde veneuze versus arteriële en autologe versus donorbloed injecties. Elk van deze modificaties leiden tot complicaties die resulteerde in een onbruikbaar model voor het testen vertraagde vasospasme. Het hierboven beschreven model altijd producten een lage mortaliteit basilaire slagader SAH klein diermodel van vertraagde cerebraal vasospasme (CV) 6, 7, 11, 13, 15.
Low sterftecijfers zorgen voor een beter begrip van de enband mechanisme van cerebrale vasospasme 13. Bederson et al.. 1 hebben gemaakt van de endovasculaire perforatie-model, het melden van een sterftecijfer van 50% binnen 24 uur van waarneming. Veelken et al. 16. Met endovasculaire filament ICA perforatie model beschreven een mortaliteit van 100% in de normale perfusie groep binnen 3 uur van de procedure. De endovasculaire perforatie model uitgevoerd door Lee et al.. 7 een significante mate van vasospasme (BA diameter 230 pm ± 70) ten opzichte van de dubbele bloeding model in dezelfde studie (BA diameter 320 pm ± 36) en het sterftecijfer voor de perforatie model werd gemeld om 44%. De vervijfvoudiging glutamaat niveau, evenals verhoging van lactaat en vrije vetzuren concentraties zijn enkele nadelige metabolische effecten waargenomen enkele minuten na inductie van SAB die bijdragen tot de verhoogde sterfte in de perforatie model 10.re is genoeg bewijs om te ondersteunen dat de perforatie model verdere verfijning nodig heeft om de hoge sterftecijfers onder controle.
De sterftecijfers met behulp van de dubbele-SAH model lopen sterk uiteen, afhankelijk van het volume van het bloed geïnjecteerd en de snelheid van de injectie. We vonden dat grotere hoeveelheden bloed en snellere injectiesnelheden en leiden tot ademhalingsstilstand en vaak dood tijdens of onmiddellijk na de injectie bloed. Tijdens de modelontwikkeling, sterftecijfers varieerden van 1,5% tot 47% met bloed volume dat de belangrijkste factor invloed zijn op sterftecijfers. Met de perfectie van het huidige model dat we hier beschrijven wij dat het jaarverslag geen sterfte. Er zijn verschillende middelen beschikbaar om met succes te identificeren en de mate van CV beoordelen; histologie, elektronenmicroscopie, angiografie, MRI en 5, 6, 11, 12, 15. In ons model werd geen poging gedaan om opzij andere methoden van histologie.
In de zoektocht naar een beter begrip van deonderliggende pathofysiologie van vertraagde CV in rat modellen, kan men een groot aantal toekomstige toepassingen te ondernemen als een uitbreiding van ons model. Het belangrijkste doel is het ontwikkelen van middelen die met succes kunnen voorkomen en behandelen CV bij mensen. Om dit te doen moet men begrijpen van de complexe interacties en multifactoriële processen die initiëren en in stand CV bij de mens 17. Met de oprichting van een geschikte survivable SAH rat model, kunnen de onderzoekers zich richten op de korte en lange termijn mechanismen van cerebrale vasospasme en te voorkomen dat tegenstrijdige gegevens typische secundaire ischemische schade in de rat neuronen 2, 4, 8. Wij zijn van mening dat de SAH model hier beschreven zal een gunstig onderzoeksinstrument voor het begrijpen van de processen die op gang brengen en CV zijn.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
We hebben niets te met betrekking tot dit onderzoek bekend te maken.
Acknowledgments
We willen de inspanningen van Dr Mary-Lou Vallano, Afdeling Neurowetenschappen en Fysiologie, erkennen voor haar waardevolle input in de up te schrijven voor dit manuscript.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Male SD rats (250-300 g) | Taconic | SD-M | |
| 26 G Catheters | Webster | 8416683 | |
| 25 G Needles | Buffalo | 305122 | |
| 1 cc Syringes | Central stores | 54245 | |
| Ketamine/Xylazine cocktail | Animal Care (SUNY)* | - | |
| Betadine | Central stores | 51458 | |
| Sucrose | Sigma | S9378-1kg | |
| Paraformaldehyde | Sigma | P6148-500G | |
| Phosphate buffer solution | Fisher | BP-399-4 | |
| Surgical Table | Harvard | PY2 72-2590 | |
| OCT Compound (cryoprotection) | VWR | 25608-930 | |
| Superfrost Slides | Fisher | 12-550-15 | |
* Synthesized at Department of Laboratory Animal Care, SUNY Upstate Medical University. Add 1 cc [100 mg/ml] of Xylazine to 10 ml [100 mg/ml] of Ketamine. |
|||
References
- Bederson, J. B., Germano, I. M., Guarino, L. Cortical blood flow and cerebral perfusion pressure in a new noncraniotomy model of subarachnoid hemorrhage in the rat. Stroke. 26, 1086-1091 (1995).
- Cheng, G., Wei, L., Zhi-Dan, S., Shi-Guang, Z., Xiang-Zhen, L. Atorvastatin ameliorates cerebral vasospasm and early brain injury after subarachnoid hemorrhage and inhibits caspase-dependent apoptosis pathway. BMC Neurosci. 10, 7-17 (2009).
- Jackowski, A., Crockard, A., Burnstock, G., Russell, R. R., Kristek, F. The time course of intracranial pathophysiological changes following experimental subarachnoid hemorrhage in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 10, 835-849 (1990).
- Kaoutzanis, M., Yokota, M., Sibilia, R., Peterson, J. W. Neurologic evaluation in a canine model of single and double subarachnoid hemorrhage. J. Neurosci. Methods. 50, 301-307 (1993).
- Karaoglan, A., Akdemir, O., Barut, S., Kokturk, S., Uzun, H., Tasyurekli, M., Colak, A. The effects of resveratrol on vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage in rats. Surg. Neurol. 70, 337-343 (2008).
- Lee, J. Y., Huang, D. L., Keep, R., Sagher, O. Characterization of an improved double hemorrhage rat model for the study of delayed cerebral vasospasm. J. Neurosci. Methods. 168, 358-366 (2008).
- Lee, J. Y., Sagher, O., Keep, R., Hua, Y., Xi, G. Comparison of experimental rat models of early brain injury after subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 65 (2), 331-343 (2009).
- Megyesi, J. F., Vollrath, B., Cook, D. A., Findlay, J. M. In vivo animal models of cerebral vasospasm: a review. Neurosurgery. 46, 448-460 (2000).
- Prunell, G. F., Mathiesen, T., Diemer, N. H., Svendgaard, N. A. Experimental subarachnoid hemorrhage: Subarachnoid blood volume, mortality rate, neuronal death, cerebral blood flow, and perfusion pressure in three different rat models. Neurosurgery. 52, 165-176 (2003).
- Prunell, G. F., Mathiesen, T., Svendgaard, N. A. Experimental subarachnoid hemorrhage: Cerebral blood flow and brain metabolism during the acute phase in three different models in the rat. Neurosurgery. 54, 426-436 (2004).
- Ryba, M. S., Gordon-Krajcer, W., Walski, M., Chalimoniuk, M., Chrapusta, S. J. Hydroxylamine attenuates the effects of simulated subarachnoid hemorrhage: implication for the role of oxidative stress in cerebral vasospasm. Neurol. Res. 31, 195-199 (1999).
- Satoh, M., Parent, A. D., Zhang, J. H. Inhibitory effect with antisense mitogen-activated protein kinase oligodeoxynucleotide against cerebral vasospasm in rats. Stroke. 33, 775-781 (2002).
- Suzuki, H., Kanamaru, K., Tsunoda, H., Inada, H., Kuroki, M., Sun, H., Waga, S., Tanaka, T. Heme oxygenase-1 gene induction as an intrinsic regulation against delayed cerebral vasospasm in rats. J. Clin. Invest. 104, 59-66 (1999).
- Swift, D. M., Solomon, R. A. Subarachnoid hemorrhage fails to produce vasculopathy or chronic blood flow changes in rats. Stroke. 19, 878-882 (1988).
- Vatter, H., Weidauer, S., Konczalla, J., Dettmann, E., Zimmermann, M., Raabe, A., Preibisch, C., Zanella, F., Seifert, V. Time course in the development of cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage: clinical and neuroradiological assessment of the rat double hemorrhage model. Neurosurgery. 58, 1190-1197 (2006).
- Veelken, J. A., Laing, R. J., Jakubowski, J. The Sheffield model of subarachnoid hemorrhage in rats. Stroke. 26, 1279-1283 (1995).
- Zubkov, A. Y., Nanda, A., Zhang, J. H. Signal transduction pathways in cerebral vasospasm. Pathophysiology. 9, 47-61 (2003).
