Summary
Hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (SAH) est le saignement qui se produit dans l'espace sous-arachnoïdien quand une rupture d'anévrisme. Bien que la morbidité et la mortalité de cet événement a été sur un déclin en raison de l'amélioration des méthodes de traitement, le risque de vasospasme après hémorragie sous-arachnoïdienne continue d'être le même que c'était il ya plusieurs années. L'importance d'établir un modèle animal complet et reproductible pour identifier les événements déclencheurs de vasospasme cérébral a été l'objet de recherches depuis la première utilisation de rats dans un modèle expérimental vasospasme en 1979 par Barry
Abstract
Objectif: caractériser et mettre en place un modèle reproductible qui démontre retardé vasospasme cérébral après une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (SAH) chez le rat, afin d'identifier les événements déclencheurs, les modifications physiopathologiques et des cibles potentielles pour le traitement.
Méthodes: Vingt-huit rats mâles Sprague-Dawley (250 - 300 g) ont été arbitrairement attribué à l'un des deux groupes - SAH ou solution saline de contrôle. Hémorragie sous-arachnoïdienne rat dans le groupe SEP (n = 15) a été induite par double injection de sang autologue, 48 heures d'intervalle, dans la grande citerne. De même, une solution saline normale (n = 13) a été injecté dans la grande citerne du groupe témoin salin. Les rats ont été sacrifiés sur cinq jours après l'injection du sang deuxième et le cerveau ont été conservés pour l'analyse histologique. Le degré de vasospasme a été mesurée à l'aide des sections de tronc basilaire, par mesure de la surface en coupe transversale interne luminale utilisant NIH image-J logiciel. L'importance étaittestée à l'aide de Tukey / Kramer analyse statistique.
Résultats: Après analyse des coupes histologiques, basilaire aire de la section luminale artérielle étaient plus petits dans le SEP que dans le groupe solution saline, compatible avec vasospasme cérébral dans le premier groupe. Dans le groupe SAH, région basilaire carotide interne (0.056 um ± 3) étaient significativement moindre du vasospasme cinq jours après l'injection du sang deuxième (sept jours après l'injection initiale dans le sang), par rapport au groupe témoin salin avec coin interne (0.069 ± 3, p = 0,004). Il n'y avait aucun cas de mortalité du vasospasme cérébral.
Conclusion: Le rat modèle double SAH induit une légère, de survie, vasospasme de l'artère basilaire qui peut être utilisé pour étudier les mécanismes physiopathologiques de vasospasme cérébral dans un modèle animal de petite taille. Un faible taux de mortalité et acceptable est un critère important qui doit être satisfaite pour un modèle animal idéal SAH afin que les mécanismes de vasospasme peut être ElucidATED 7, 8. D'autres modifications du modèle peuvent être faites pour tenir compte de la gravité accrue des spasmes et des examens neurologiques.
Protocol
1. Chirurgie Rat pour le sujet SAH Injecté Avec 0,15 ml de sang autologue artérielle
- Le rat est anesthésié avec 0,1 mg / kg de cocktail rongeurs kétamine / xylazine et on laisse reposer pendant 5 min.
- Une anesthésie adéquate est confirmée par la réduction des réflexes des membres postérieurs.
- Utiliser un rasoir électronique un col à fouiner domaine de poils autour de la région sous-occipitale est rasée.
- L'animal est placé en décubitus dorsal sur la table d'opération et la queue est frottée avec de la bétadine pour assurer une incision stérile.
- A droite de 1 cm incision médiane est prise sur la face ventrale de la queue
- La dissection est prolongée jusqu'à l'artère caudale est identifiée et isolée.
- En utilisant une solution stérile de calibre 26 cathéter, l'artère de la queue est canulée et 0,15 ml de sang artériel est prélevée avec une seringue.
- Une compresse stérile est enroulé autour de l'incision pour assurer l'hémostase avant l'application de la Vetbond pour sceller l'incision.
- Til rat est mis à plat ventre sur la table et la zone rasée sur la région sous-occipitale est frottée avec de la bétadine.
- L'utilisation d'un accès incision verticale médiane est acquise à la grande citerne.
- Une fois identifiée une aiguille de calibre 25 est inséré dans la grande citerne et 0,15 ml de LCR est prélevée avec une seringue pour éviter une augmentation des pressions intracrâniennes avec injection d'un volume de sang autologue.
- Maintenant, l'0,15 ml de sang extrait de l'artère de la queue est injecté lentement dans la grande citerne.
- L'aiguille est laissée en place pendant 30 secondes pour assurer la coagulation dans l'espace sous-arachnoïdien et ensuite soigneusement retiré.
- L'hémostase est assurée et l'incision est refermée à l'aide d'un dispositif d'agrafage.
- L'animal est alors placé à plat ventre sur une surface de réchauffement avec une tête de 20 ° en position basse pendant 20 minutes pour permettre au sang de se coaguler dans les citernes autour de l'artère basilaire.
- Étapes de 1,1 à 1,15 sont répétées au cours de la chirurgie 48 h seconde d'intervalle.
2. Chirurgie Rat pour le sujet SAH injecté avec 0,15 ml de solution saline
- Le rat est anesthésié avec 0,1 mg / kg de cocktail rongeurs kétamine / xylazine et on laisse reposer pendant 5 min.
- Une anesthésie adéquate est confirmée par la réduction des réflexes des membres postérieurs.
- Utiliser un rasoir électronique un col à fouiner domaine de poils autour de la région sous-occipitale est rasée.
- L'animal est placé en décubitus dorsal sur la table d'opération et la queue est frottée avec de la bétadine pour assurer une incision stérile.
- A droite de 1 cm incision médiane est prise sur la face ventrale de la queue
- La dissection est prolongée jusqu'à l'artère caudale est identifiée et isolée.
- En utilisant une solution stérile de calibre 26 cathéter, l'artère de la queue est canulée et 0,15 ml de sang artériel est prélevée avec une seringue.
- Une compresse stérile est enroulé autour de l'incision pour assurer l'hémostase avant l'application de la Vetbond pour sceller l'incision.
- Le rat est mis à plat ventre sur la table et la zone rasée sur la région sous-occipitale est peint avec de la bétadine.
- L'utilisation d'un accès incision verticale médiane est acquise à la grande citerne.
- Une fois identifié à 25 aiguille de la jauge est insérée dans la grande citerne et 0,15 ml de LCR est prélevée avec une seringue et l'échantillon est conservé.
- Maintenant, l'0,15 ml de solution saline normale (37 ° C) est injecté lentement dans la grande citerne.
- L'aiguille est laissée en place pendant 30 secondes et soigneusement retiré.
- L'hémostase est assurée et l'incision est refermée à l'aide d'un dispositif d'agrafage.
- L'animal est alors placé à plat ventre sur une surface de réchauffement avec une tête de 20 ° en position basse pendant 20 min.
- Étapes de 2,1 à 2,15 sont répétées au cours de la chirurgie 48 h seconde d'intervalle.
3. Sacrifice Rat
- De 5 jours après la deuxième chirurgie, les rats sont sacrifiés par perfusion cardiaque.
- Le rat est administré une dose mortelle (00,2 ml / kg) de Fatal Plus (VORTECH PHARMACEUTICALS LTD., Dearborn, MI)
- Avec une incision médiane verticale, la cavité abdominale est approché et le péritoine est ouvert.
- Une thoracotomie antérieure est effectué et le cœur est exposé.
- À l'aide d'un cathéter de calibre 26-reliée à une solution tampon phosphate (PBS, pH 7,4 et à 37 °) que l'animal est vidé de son sang et est ensuite perfusé avec du paraformaldéhyde 4%.
- Après s'être assuré de perfusion adéquate, la perfusion est arrêtée et le rat est présenté à la table décapitation.
- Après décapitation, une pince-gouge osseuse est utilisé pour retirer le crâne pour l'enlèvement du cerveau.
- Le cerveau et le tronc cérébral sont soigneusement extraites de la voûte crânienne et placé dans une solution de paraformaldéhyde 4% et conservés à 4 ° C pendant 48 heures.
4. Création de sections pour évaluer vasospasme
- Le cerveau de rat qui a été immergée dans du saccharose à 30% pendant 4 jours est porté à ecryostat e pour la coupe.
- Une fois cryoprotégés, 12 uM sections sont créées en utilisant le cryostat, avec l'artère cérébelleuse antérieure inférieure (AICA) comme point de départ afin d'assurer la cohérence inter-sujets.
- 20 sections sont créées pour chaque animal, se terminant à l'artère cérébelleuse supérieure (SCA).
- Les sections sont placées sur une lame de verre et évalués pour vasospasme en utilisant une méthodologie histologique
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Dans les protocoles décrits ci-dessus, il ya plusieurs étapes que nous jugeons nécessaire de mieux caractériser le modèle de ce qui a été décrit précédemment dans la littérature. Ici, nous nous concentrons sur les étapes qui sont essentielles pour parvenir à un faible taux de mortalité cérébrale reproductible modèle animal vasospasme petite et éviter les pièges potentiels associés à ce modèle s'il n'est pas effectué correctement.
1. Tirage de sang autologue à partir de l'artère caudale:
Mise en place soignée de la angiocathéter dans l'artère de la queue est la première étape essentielle dans le modèle. Figure 1 montre le placement d'un cathéter de calibre 26 dans l'artère de la queue du rat. Cela représente un bon placement à un traumatisme minime et la perte de sang. Mise en place correcte de la angiocathéter peut être confirmée par retour du bon sang.
2. L'injection de sang autologue dans la grande citerne:
Dissection profonde de ta région sous-occipitale est effectuée jusqu'à ce que la membrane atlanto-occipitale est visualisée par une membrane blanche brillante (Figure 2). La grande citerne est accessible via une ponction à travers la membrane avec une aiguille 25-gauge. Après le retrait de l'aiguille, l'accumulation de sang est à noter, pour assurer un volume suffisant de sang autologue reste dans l'espace sous-arachnoïdien de la grande citerne. Excessive accumulation de sang sur l'aspect extérieur de la membrane atlanto-occipitale n'est pas souhaitable parce que notre modèle utilise des volumes relativement faibles (0,15 ml) de sang autologue par rapport aux modèles existants et la mise en commun pourrait entraîner des volumes inefficaces de sang dans l'espace sous-arachnoïdien. La hausse des volumes de sang fréquemment entraîné une insuffisance respiratoire sans doute de la pression intracrânienne et des produits sanguins peu de temps après l'injection. La collecte de sang autour des artères dans l'espace sous-arachnoïdien est l'un des plusieurs méthodes possibles pour initier un vasospasme expérimental 8
3. Spécimen
Figure 3 montre un spécimen tronc cérébral extraites d'un rat sans (figure 3A) et avec hémorragie méningée (figure 3B). Notez la collecte de sang dans l'espace sous-arachnoïdien autour de l'artère basilaire dans la figure-3B. Cela représente un volume de sang suffisant pour induire un vasospasme de l'artère basilaire. Les flèches de la figure 3A-et-3B Figure définir l'étendue de l'artère basilaire (BA). Les articles (12 um) sont prises à partir de la longueur de la BA s'étendant à partir de l'AICA au SCA.
4. Coupes histologiques
Vingt sections ont été analysés pour chaque échantillon artère basilaire dans le contrôle HSA et une solution salinegroupes (Figure 4). L'intérieur luminale surface de section transversale du tronc basilaire sont plus petits et il y avait ondulation importante de la lame élastique interne suggestif de vasospasme, dans le groupe SAH (Figure 4A-). L'artère basilaire du groupe témoin saline était plus grand en superficie et n'avait pas de carton ondulé limitante élastique interne (figure 4B). Une quantification du degré de réduction de la surface entre les deux groupes se trouvent dans la figure 5. Ces études confirment que ce modèle HSA ne produisent vasospasme cérébral qui peut être évaluée à l'aide des méthodes histologiques. Luminal section transversale a été utilisée pour déterminer le vasospasme, car le traitement des tissus à l'occasion des résultats dans amorphes sections des vaisseaux, ce qui rend difficile de déterminer un diamètre approprié pour mesurer et utiliser pour l'analyse des données. Toutes les mesures ont été effectuées à l'aide du NIH Image-J logiciels. Dans le groupe SAH, l'artère basilaire sontun (internes = 0,056 um ± 3) étaient significativement plus petits que ceux du groupe de contrôle physiologique (= 0,069 um ± 3 interne, p = 0,004) en raison de spasmes. La signification a été testée à l'aide de Tukey / Kramer analyse statistique. Tableau 1 illustre ces valeurs calculées avec les écarts-types et écarts-types pour les deux groupes.
Figure 1. L'insertion d'un cathéter de calibre 26 est inséré dans l'artère caudale.
Figure 2. Aspect de la membrane atlanto-occipitale (flèche) chez le rat.
Figure 3. Surface ventrale du soutien-gorge ratinstem une artère basilaire (flèches) avec (A) et sans (B), HSA.
Figure 4. Coupes histologiques montrant l'artère basilaire dans SAH (A) et solution saline de contrôle (B) les groupes. A noter que la surface de section transversale luminale du tronc basilaire est plus petite et la lame élastique interne est ondulée (flèche) dans le groupe SEP, à la fois compatible avec le vasospasme.
Figure 5. Comparaison des basilaire Artère luminales des sections transversales entre les groupes de contrôle de l'HSA et une solution saline.
| Compter | Moyenne (Luminal partie transversale) | Std. Dev. | Std. Err. | |
| SAH | 15 | 0,056 mm | 0,01 | 0,003 |
| Saline | 13 | 0,069 mm | 0,012 | 0,003 |
Tableau 1. Calculé moyens et les écarts-types de SEP et les groupes témoins Saliens.
| Auteurs | 2 ème SAH | Source | Volume injecté (1 er / 2 ème) | Sacrifice (poste 2 ème SAH) | Méthodes d'analyse | Mortalité |
| Ryba et al. (1999) | 48 | Artériel | 0.1/0.1 ml | Jour 5 | EM | 25% |
| Suzuki et al. (1999) | 48 | Arterial | 0.3/0.3 ml | Jour 5 | Angiographie | Inconnu |
| Sato et al. (2002) | 48 | Artériel | 0.35/0.35 ml | Jour 5 | Histologie | 20% |
| Aladag et al. (2003) | 48 | Veineux | 0.3/0.3 ml | Jour 4 | Histologie | 18% |
| Vatter et al. (2006) | 24 | Artériel | 0.2/0.2 ml | Jour 3 | Angiographie, IRM | 47% |
| Lee et al. (2008) | 24 | Artériel | 0.3/0.2ml (n = 15) 0.2/0.1 ml (n = 54) | Jours 1/3/4/7/9 * | Histologie | 40% (n = 15) 1,5% (n = 54) |
| * Les rats ont été sacrifiés différentiellement Jour 1 (n = 7), Jour 3 (n = 7), Jour 5 (n = 7), Jour 7 (n = 7), Jour 9 (n = 7) et al. (2008) | ||||||
Tableau 2. Résumé des modèles publiés sous-arachnoïdiens doubles rat hémorragie.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Primates, ayant une composition plus proche génétique et les caractéristiques anatomiques de l'être humain, imiter de plus près les événements du vasospasme cérébral retardé et peuvent plus facilement l'objet d'imagerie non invasive (IRM et angiographie) pour surveiller les changements artériels, que les rongeurs 8. Toutefois, les modèles de primates sont un coût prohibitif et associé à des soins plus complexes et les questions éthiques, de petits modèles animaux. Les petits modèles animaux SAH qui ont été développés précédemment ont porté sur trois méthodes d'induction de SAH: 1) la perforation artérielle endovasculaire d'une artère intracrânienne permettant au sang de s'échapper dans l'espace sous-arachnoïdien et recueillir autour de l'artère lésée; 2) exposition chirurgicale d'une artère et injection locale caillot autologue; 3) L'injection directe du sang (autologue ou donneur) dans l'espace sous-arachnoïdien 8. Chaque modèle a ses avantages et ses inconvénients. Par exemple, le modèle de perforation endovasculaire plus étroitement imite les événements d'une aneurysrupture m mais est associée à un taux de mortalité très élevé et vasospasme tôt, alors que l'approche chirurgicale est artificielle et ne reproduit pas les événements de la présentation typique de l'homme de l'HSA anévrismale. Le modèle à injection directe que nous décrivons ici ne ont une mortalité plus faible que le modèle de perforation endovasculaire et rapproche le plus de la condition humaine SAH à un modèle ouvert chirurgicale. Bien que des modèles similaires ont été décrits précédemment, nous avons eu une courbe d'apprentissage importante avec le développement du modèle HSA parce que les complications potentielles des nuances du modèle, ne sont pas bien décrites nulle part auparavant. C'était notre intention de mieux définir ces pièges potentiels afin que les futurs chercheurs pourraient utiliser plus facilement ce modèle HSA reproductible.
Même si nous proposons un modèle simple et rentable pour étudier les effets de vasospasme retard, il n'est pas sans limites. En raison de la capacité des rats à effacer rapidement le sang de l'espace sous-arachnoïdien,et les différences anatomiques dans les artères cérébrales elles-mêmes, les rats sont considérés comme un mauvais modèle pour l'étude de l'hémorragie sous-arachnoïdienne retardé 6, 8. Il ya quelques étapes critiques qui pourraient affecter les résultats du modèle. La dose de kétamine / xylazine cocktail ne doit pas dépasser 0,1 ml / kg afin de garantir une anesthésie adéquate. Tout montant de l'accumulation de sang après injection dans la grande citerne doit être noté et documentés comme nous l'avons fait remarquer que l'accumulation de sang conduit à un moindre degré de vasospasme 9, 13, 15. D'autres études ont montré que la deuxième injection de sang 24 h sauf peut induire un degré plus important de vasospasme 6, nous pensons qu'il ne serait pas imiter l'évolution dans le temps du vasospasme chez l'homme, où le vasospasme survient rarement avant trois jours après l'HSA. Afin d'imiter de plus près cette évolution dans le temps, nous avons fait la deuxième injection de sang 48 heures après la première injection.
Les modifications possibles du modèle que nous décrivante comprend l'injection de plus grands volumes de sang dans l'espace sous-arachnoïdien, en changeant la source de sang, modifier le cours du temps pour la deuxième injection, et en sacrifiant plus loin que cinq jours après l'injection du sang seconde. De telles variations dans les modèles précédents peuvent être trouvées ci-dessus dans le tableau 2. Au cours de notre modèle de développement, nous avons utilisé deux modèles à injection simples et doubles, modifié le temps entre les injections avec le modèle double SAH, testé différents volumes de sang, a testé les effets de sang hémolyse, essayé veineuse par rapport artérielle et autologue par rapport à des donneurs de sang injections. Chacune de ces modifications conduisent à des complications qui ont abouti à un modèle inutilisable pour tester vasospasme retardée. Le modèle décrit ci-dessus constamment produit une artère basilaire faible taux de mortalité des animaux SAH petit modèle du vasospasme cérébral retardé (CV) 6, 7, 11, 13, 15.
Faibles taux de mortalité permettre une compréhension plus approfondie de la sallemécanisme de pneu du vasospasme cérébral 13. Bederson et al. 1 ont utilisé le modèle de perforation endovasculaire, enregistrant un taux de mortalité de 50% dans les 24 heures d'observation. Veelken et al. 16 avec leur modèle filament perforation endovasculaire ICA décrit un taux de mortalité de 100% dans le groupe perfusion normale à moins de 3 h de la procédure. Le modèle de perforation endovasculaire réalisé par Lee et al. 7 ont montré un degré significatif de vasospasme (diamètre BA 230 um ± 70) par rapport au modèle à double hémorragie au sein de la même étude (diamètre BA 320 um ± 36), et le taux de mortalité pour la modèle de perforation a été signalé à 44%. Le quintupler dans les taux de glutamate, ainsi que l'augmentation des lactates et de concentrations d'acides gras libres sont quelques-uns des effets métaboliques néfastes observés quelques minutes après l'induction de SAH qui contribuent à l'augmentation de la mortalité dans le modèle 10 perforation. L're suffisamment de preuves pour soutenir que le modèle de perforation doit être affinée afin de contrôler les taux de mortalité élevés.
Les taux de mortalité selon le modèle double-SAH varient considérablement en fonction du volume injecté de sang et la vitesse d'injection. Nous avons constaté que de plus grands volumes de sang et les débits d'injection plus rapides, conduisent tous à un arrêt respiratoire et souvent la mort pendant ou immédiatement après l'injection du sang. Au cours de l'élaboration du modèle, les taux de mortalité varie de 1,5% à 47% avec un volume de sang est le facteur le plus important influant sur la mortalité. Avec la perfection du modèle actuel, nous décrivons ici, nous ne signalent aucun cas de mortalité. Il existe plusieurs outils disponibles à identifier et à évaluer le degré de CV; histologie, microscopie électronique, l'angiographie et l'IRM 5, 6, 11, 12, 15. Dans notre modèle, aucune tentative n'a été faite d'utiliser d'autres méthodes en dehors de l'histologie.
Dans la quête d'une meilleure compréhension de laqui sous-tend la physiopathologie de CV retardé chez le rat, on peut procéder à une myriade d'applications futures comme une extension de notre modèle. L'objectif essentiel est le développement d'agents qui pourraient réussir à prévenir et traiter les CV chez les humains. Afin de le faire, il faut comprendre les interactions et processus complexes multifactorielles qui initient et soutient CV chez l'homme 17. Avec la mise en place d'un modèle approprié rat survivre SAH, les enquêteurs peuvent se concentrer sur les mécanismes à court et à long terme de vasospasme cérébral et éviter que des données contradictoires typiques des lésions ischémiques secondaires chez le rat neurones 2, 4, 8. Nous croyons que le modèle HSA décrite ici sera un outil bénéfique d'investigation pour la compréhension des processus qui initient et de maintenir CV.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Nous n'avons rien à divulguer concernant cette étude.
Acknowledgments
Nous tenons à souligner les efforts de Dr Mary-Lou Vallano, Département des neurosciences et de la physiologie, pour ses précieuses contributions à la rédiger pour ce manuscrit.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Male SD rats (250-300 g) | Taconic | SD-M | |
| 26 G Catheters | Webster | 8416683 | |
| 25 G Needles | Buffalo | 305122 | |
| 1 cc Syringes | Central stores | 54245 | |
| Ketamine/Xylazine cocktail | Animal Care (SUNY)* | - | |
| Betadine | Central stores | 51458 | |
| Sucrose | Sigma | S9378-1kg | |
| Paraformaldehyde | Sigma | P6148-500G | |
| Phosphate buffer solution | Fisher | BP-399-4 | |
| Surgical Table | Harvard | PY2 72-2590 | |
| OCT Compound (cryoprotection) | VWR | 25608-930 | |
| Superfrost Slides | Fisher | 12-550-15 | |
* Synthesized at Department of Laboratory Animal Care, SUNY Upstate Medical University. Add 1 cc [100 mg/ml] of Xylazine to 10 ml [100 mg/ml] of Ketamine. |
|||
References
- Bederson, J. B., Germano, I. M., Guarino, L. Cortical blood flow and cerebral perfusion pressure in a new noncraniotomy model of subarachnoid hemorrhage in the rat. Stroke. 26, 1086-1091 (1995).
- Cheng, G., Wei, L., Zhi-Dan, S., Shi-Guang, Z., Xiang-Zhen, L. Atorvastatin ameliorates cerebral vasospasm and early brain injury after subarachnoid hemorrhage and inhibits caspase-dependent apoptosis pathway. BMC Neurosci. 10, 7-17 (2009).
- Jackowski, A., Crockard, A., Burnstock, G., Russell, R. R., Kristek, F. The time course of intracranial pathophysiological changes following experimental subarachnoid hemorrhage in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 10, 835-849 (1990).
- Kaoutzanis, M., Yokota, M., Sibilia, R., Peterson, J. W. Neurologic evaluation in a canine model of single and double subarachnoid hemorrhage. J. Neurosci. Methods. 50, 301-307 (1993).
- Karaoglan, A., Akdemir, O., Barut, S., Kokturk, S., Uzun, H., Tasyurekli, M., Colak, A. The effects of resveratrol on vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage in rats. Surg. Neurol. 70, 337-343 (2008).
- Lee, J. Y., Huang, D. L., Keep, R., Sagher, O. Characterization of an improved double hemorrhage rat model for the study of delayed cerebral vasospasm. J. Neurosci. Methods. 168, 358-366 (2008).
- Lee, J. Y., Sagher, O., Keep, R., Hua, Y., Xi, G. Comparison of experimental rat models of early brain injury after subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 65 (2), 331-343 (2009).
- Megyesi, J. F., Vollrath, B., Cook, D. A., Findlay, J. M. In vivo animal models of cerebral vasospasm: a review. Neurosurgery. 46, 448-460 (2000).
- Prunell, G. F., Mathiesen, T., Diemer, N. H., Svendgaard, N. A. Experimental subarachnoid hemorrhage: Subarachnoid blood volume, mortality rate, neuronal death, cerebral blood flow, and perfusion pressure in three different rat models. Neurosurgery. 52, 165-176 (2003).
- Prunell, G. F., Mathiesen, T., Svendgaard, N. A. Experimental subarachnoid hemorrhage: Cerebral blood flow and brain metabolism during the acute phase in three different models in the rat. Neurosurgery. 54, 426-436 (2004).
- Ryba, M. S., Gordon-Krajcer, W., Walski, M., Chalimoniuk, M., Chrapusta, S. J. Hydroxylamine attenuates the effects of simulated subarachnoid hemorrhage: implication for the role of oxidative stress in cerebral vasospasm. Neurol. Res. 31, 195-199 (1999).
- Satoh, M., Parent, A. D., Zhang, J. H. Inhibitory effect with antisense mitogen-activated protein kinase oligodeoxynucleotide against cerebral vasospasm in rats. Stroke. 33, 775-781 (2002).
- Suzuki, H., Kanamaru, K., Tsunoda, H., Inada, H., Kuroki, M., Sun, H., Waga, S., Tanaka, T. Heme oxygenase-1 gene induction as an intrinsic regulation against delayed cerebral vasospasm in rats. J. Clin. Invest. 104, 59-66 (1999).
- Swift, D. M., Solomon, R. A. Subarachnoid hemorrhage fails to produce vasculopathy or chronic blood flow changes in rats. Stroke. 19, 878-882 (1988).
- Vatter, H., Weidauer, S., Konczalla, J., Dettmann, E., Zimmermann, M., Raabe, A., Preibisch, C., Zanella, F., Seifert, V. Time course in the development of cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage: clinical and neuroradiological assessment of the rat double hemorrhage model. Neurosurgery. 58, 1190-1197 (2006).
- Veelken, J. A., Laing, R. J., Jakubowski, J. The Sheffield model of subarachnoid hemorrhage in rats. Stroke. 26, 1279-1283 (1995).
- Zubkov, A. Y., Nanda, A., Zhang, J. H. Signal transduction pathways in cerebral vasospasm. Pathophysiology. 9, 47-61 (2003).
