Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Mikrobølgeassisteret intramolekylære Dehydrogenative Diels-Alder reaktioner til syntese af Funktionaliserede naphthalener / Solvatochromic Farvestoffer

Published: April 1, 2013 doi: 10.3791/50511
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Chemistry, University of Pittsburgh

Summary

Mikrobølgeassisteret intramolekylære dehydrogenative Diels-Alder (DA) reaktioner giver koncis adgang til funktionaliseret cyclopenta [

Abstract

Funktionaliserede naphthalener få ansøgninger i en bred vifte af forskningsområder lige fra syntesen af ​​naturlige eller biologisk aktive molekyler til forberedelsen af ​​nye organiske farvestoffer. Skønt talrige strategier er blevet rapporteret at få adgang naphthalen stilladser, mange procedurer stadig til stede begrænsninger med hensyn til inkorporering funktionalitet, som igen indsnævres området af tilgængelige substrater. Udviklingen af ​​alsidige metoder til direkte adgang til substituerede naphthalener er derfor særdeles ønskelig.

Diels-Alder-(DA) cycloadditionsreaktion er en kraftfuld og attraktiv fremgangsmåde til dannelse af mættede og umættede ringsystemer fra lettilgængelige udgangsmaterialer. En ny mikrobølgeassisteret intramolekylær dehydrogenative DA omsætning af styrenyl derivater beskrevet heri frembringer en række funktionaliseret cyclopenta [b] naphthalener, der ikke kunne fremstilles ved brug af eksisterende syntesemetodes. Sammenlignet med konventionel opvarmning, mikrobølgebestråling accelererer reaktionshastigheder, øger udbyttet, og begrænser dannelsen af ​​uønskede biprodukter.

Anvendeligheden af ​​denne protokol er yderligere demonstreret ved omdannelse af et DA cycloaddukt i en roman solvatochromic fluorescensfarvestof via en Buchwald-Hartwig palladium-katalyseret krydskoblingsreaktion. Fluorescensspektroskopi, som en informativ og følsom analytisk teknik, spiller en central rolle i forskningsområder, herunder miljøvidenskab, medicin, farmakologi, og cellebiologi. Adgang til en række af nye organiske fluoroforer tilvejebragt af mikrobølgeassisteret dehydrogenative DA reaktion tillader yderligere fremskridt inden for disse områder.

Introduction

Lille molekyle design og syntese er afgørende for udviklingen af en række videnskabelige felter, der omfatter lægemidler, pesticider, organiske farvestoffer, og mange flere 1. Diels-Alder-(DA) og dehydro-Diels-Alder (DDA) reaktioner er særligt effektive værktøjer i syntesen af små cykliske og aromatiske forbindelser 2-4. Derudover termiske dehydrogenative DA-reaktioner af styren diener med alkyn dienophiler tilvejebringe en potentielt gavnlig vej til syntese af aromatiske forbindelser ved indledningsvis dannelse af cycloadducts, der yderligere kan aromatisere under oxidative betingelser fem. Ved anvendelse af en termisk intramolekylær dehydrogenative DA omsætning af styren diener med alkyner, typisk de problemer forbundet med anvendelse af styren som en dien, såsom uønskede [2 + 2] cycloaddition 5,6 og polymerisationsreaktioner 7 og dårlig regioselektivitet, der lindres og naphthalen forbindelser kan genereres.

Den termiske intramolekylær dehydrogenative DA omsætning af styrener med alkyner, er ikke uden betydelige problemer. Dels de fleste reaktioner lider af lavt udbytte og lange reaktionstider og høje reaktionstemperaturer 8-11. Derudover har mange reaktioner ikke fremmer eksklusiv dannelsen af naphthalen produkt, både naphthalen og dihydronaphthalen produceres, ofte som uadskillelige blandinger ved søjlekromatografi 11,12. Tøjrene af precursoren styren-ynes er også begrænset til at omfatte heteroatomer og / eller carbonyl-dele. Kun et eksempel rapporteres for en alt carbonholdigt tether, der kræver betingelser 250 ° C neat i 48 timer for at opnå naphthalen formation 10.

Ud over begrænset række inden for bindsler af udgangsmaterialerne, er en af ​​de mest alvorlige begrænsninger for denne metode den manglende funktionalitet tolereres under de konventionelle termiske betingelser.Den alkyn terminalen af udgangsmaterialet er enten usubstitueret eller tilføjet med en phenyl-eller trimethylsilyl (TMS)-delen 8-13. I et tilfælde er en ester ved alkyn terminus vist sig at undergå den dehydrogenative DA reaktionen, men dette resulterer i en blanding af naphthalen og dihydronaphthalenforbindelser produkter 11. En senere forslag foreslår, at en TMS-gruppe er vedlagt alkyn terminus nødvendigt for at opnå eksklusiv naphthalen dannelse i høje udbytter 10. Den mangel på forskellige funktioner rapporteret for termiske dehydrogenative DA reaktioner alvorligt begrænser potentialet i denne reaktion mod samling af unikke naphthalen-strukturer.

Ønsket om variation i naphthalen strukturer stammer fra deres funktion som småmolekylære byggesten i flere videnskabelige områder, især organiske fluorescerende farvestoffer 14,15. Den fremragende rumlig opløsning og respons-tider af små orgAnic farvestoffer til overvågning af realtid begivenheder 16 har ført til udviklingen af hundredvis af kommercielt tilgængelige fluorescerende forbindelser. Mange af disse farvestoffer er naphthalener med diskrete fotofysiske og kemiske egenskaber 15. Valg fluorescerende farvestoffer med specifikke egenskaber til at overvåge enkelte funktioner er udfordrende, hvilket fører til et stigende behov for nye klasser af fluoroforer med mere forskelligartede fotofysiske egenskaber. Til dette formål vil en termisk intramolekylær dehydrogenative DA reaktion af styrener med alkyner der giver mulighed for diversificering af en unik naphthalen stillads være potentielt gavnlig med ansøgning til udvikling af nye naphthalen-holdige fluorescerende farvestoffer.

Som et alternativ til konventionel opvarmning, er mikrobølgeassisteret kemi fordelagtig, fordi den giver mere ensartet opvarmning af den kemiske prøven, hvilket fører til højere kemiske udbytter, hurtigere reaktionshastigheder, mildere reaktionsbetingelsers, og ofte forskellig selektivitet af produkter 17. Anvendelse af mikrobølgeassisteret versus konventionel opvarmningsbetingelser for den intramolekylære dehydrogenative DA omsætning af styrener tjener til at eliminere mange af de problemer forbundet med denne metode ved at reducere reaktionstiden fra dage til minutter, stigende tidligere dårlige udbytter, sænke reaktionstemperaturer, og tilbyder mere selektiv dannelse af det ønskede naphthalen produkt. Mikrobølgeassisteret reaktionsbetingelser kan også være mere tilbøjelige til at lette inkorporering af et større udvalg af funktionalitet i de naphthalen-produkter, som tidligere var uopnåelige. Kun en forudgående eksempel er rapporteret under anvendelse af mikrobølgeassisteret betingelser for dehydrogenative DA reaktion, hvor et 90% udbytte af både naphthalen og dihydronaphthalen blev opnået i så lidt som 15 minutter ved 170 ° C 12.

Heri rapporteres en mikrobølgeassisteret intramolekylære dehydrogenative DA omsætning af styrenyl derivater, som fører til den eksklusive dannelse af funktionaliserede og forskelligartede naphthalen-produkter i så lidt som 30 minutter og i høj til kvantitative udbytter 18. Anvendeligheden af denne protokol demonstreres yderligere ved ettrins-omdannelse af en naphthalen produkt i et hidtil ukendt solvatochromic fluorescerende farvestof med fotofysiske egenskaber, som rival, af populære kommercielt tilgængelige farvestof Prodan 19.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Mikrobølgeassisteret Dehydrogenative DA Reaktion

  1. Tilsæt para-chlor-styren-derivat (0,045 g, 0,18 mmol) og 1,2-dichlorethan (3 ml) til en 2-5 ml mikrobølgebestråling hætteglas udstyret med en omrørerstav for at skabe en 0,060 M opløsning. Denne koncentration anvendes, fordi højere koncentrationer fører til dannelsen af ​​uønskede produkter.
  2. Cap det mikrobølgebestråling hætteglasset og placer den i mikrobølgeovnen synthesizer hulrum.
  3. Bestråle opløsningen ved 180 ° C i 200 min under omrøring og med fast hold tid på. Det hold tid er, hvor længe bestråling vil ske på det angivne temperatur. Reaktionsblandingen vender gylden farve. Længere reaktionstider ikke er skadelig for udbyttet af reaktionen.
  4. Bekræfte at reaktionen er fuldstændig ved tyndtlagskromatografi (TLC) under anvendelse af 5% ethylacetat / hexan som elueringsmiddel. Visualisere TLC-pladen med UV-lys og kaliumpermanganat pletten. R f af reactant og produkt er 0,2 og 0,25, hhv.
  5. Overfør reaktionsblandingen til et scintillationsglas under anvendelse af 1 ml 1,2-dichlorethan at skylle mikrobølge reaktionshætteglasset. Dette resulterer i ca 3 ml opløsning i scintillationshætteglas.
  6. Koncentrere indholdet i scintillationshætteglas under reduceret tryk ved 40 ° C under anvendelse af en rotationsinddamper (10-30 mmHg). Afdampning af opløsningsmidlet vil kræve 5-10 min, og 45 mg af en rå brun olie opnås. Den rå olie er stabil og kan opbevares ubegrænset uden dekomponering.
  7. Renses råolie ved filtrering gennem en pipette af silicagel med 5% ethylacetat / hexaner som eluent for at opnå 41 mg af naphthalen som et hvidt faststof.
  8. Bekræfte identiteten af produktet ved 1H kernemagnetisk resonans (NMR) spektroskopi ved anvendelse af deutereret chloroform (CDCI3) som opløsningsmiddel. For en 300 MHz NMR-spektrometer, er den 1H NMR-spektret af naphthalen som følger: 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,1 Hz , 4H), 2,66 (s, 3H), 2,18 (p, J = 7,1 Hz, 2H) ppm.

2. Buchwald-Hartwig palladium-katalyseret krydskoblingsreaktion

  1. Tilføj Ruphos palladacycle (3 mg, 0,004 mmol) til en ovntørret 0,5-2 ml Biotage mikrobølgebestråling hætteglas udstyret med en omrører og hætte på hætteglasset.
  2. Evakuer og fyld hætteglasset med nitrogen tre gange ved at gennembore septum af hætten med en lille kanyle. Når rensning af hætteglasset er afsluttet, fjernes nålen. The mikrobølgebestråling Hætteglasset vil fungere som et forseglet rør under reaktionen, og de bedste resultater opnås, når minimal luft til stede i reaktionsbeholderen.
  3. Gennem skillevæggen, tilsættes lithium-bis (trimethylsilyl) amid (0,32 ml af en 1,0 M opløsning i THF, 0,32 mmol) via en sprøjte under omrøring. Løsningen bliver rød.
  4. Efter omrøring i 2 til 10 minutter, tilsæt naphthalen (0,038 g,0,16 mmol) i 0,3 ml vandfrit tetrahydrofuran (THF) via en sprøjte. Yderligere THF (op til 0,2 ml) kan anvendes til fuldt ud at opløse naphthalen.
  5. Efter 2-10 minutters omrøring tilsættes dimethylamin (0,12 ml af en 2,0 M opløsning i THF, 0,24 mmol) via en sprøjte og sænkes reaktionsbeholderen i en forvarmet 85 ° C oliebad.
  6. Opvarm reaktionsblandingen i 3 timer ved 85 ° C, eller indtil reaktionen er fuldstændig ved TLC. Reaktionsblandingen bliver mørk brun i farven. For TLC, anvender 20% ethylacetat / hexaner som elueringsmiddel, og visualisere den resulterende plade med UV-lys og kaliumpermanganat pletten. R f af reaktanten og produktet er 0,5 og 0,4, henholdsvis.
  7. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, fjernes hætteglassets hætte, og stands reaktionen med mættet vandig ammoniumchloridopløsning (10 ml).
  8. Under anvendelse af en 60 ml skilletragt, det vandige lag skilles fra det organiske lag. Det vandige lag ekstraheres tre gange med ethylacetat (12 ml).
  9. De organiske lag kombineres i skilletragt og vaskes en gang med saltopløsning (15 ml).
  10. Tør de kombinerede organiske lag over natriumsulfat i 10 minutter, og derefter fjerne natriumsulfat ved hjælp af tyngdekraften filtrering.
  11. Anvendelse af en rotationsfordamper, den resulterende opløsning koncentreres under reduceret tryk ved 30 ° C (10-30 mmHg). Afdampning af opløsningsmidlet vil kræve 5-10 min, og en rå brun olie opnås.
  12. Det rå produkt renses ved silicagel-søjlechromatografi med en 1,5 cm kromatografisøjle og 5% ethylacetat / hexaner som eluent. Farvestoffet vil opnås som 27 mg af et gult faststof.
  13. Bekræfte identiteten af produktet ved 1H NMR-spektroskopi ved hjælp CDCl3 som opløsningsmiddel. For en 400 MHz NMR-spektrometer, i 1H NMR-spektrum for farvestoffet er som følger: 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H ), 6,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H), 3,02-2,87 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,12 (p, J = 7,3 Hz, 2H) ppm.

3. Fremstilling af farvestofopløsning for fotofysiske undersøgelser

  1. Overfør 1 mg af farvestoffet i en ren, tør 10 ml målekolbe og fortyndes til volumen med dichlormethan (DCM) til opnåelse af en 0,4 x 10 -3 M stamopløsning af farvestoffet.
  2. Overfør 253 gl af stamopløsningen til en anden 10 ml målekolbe og fyldes til stregen med DCM at forberede en 1 x 10 -5 M opløsning af farvestoffet. Denne opløsning anvendes til at indsamle både det UV-synlige og fluorescensen data for farvestoffet.

4. UV-Visible Absorption Spectroscopy

  1. Fyld to kvarts spektrofotometerkuvetter med DCM. Dette er de blindprøver. Anbring dem i UV-Vis spektrofotometer hulrum. Aldrig berøre de optiske overflader af cellen. Håndtere cellerne i toppen af ​​sidepladerne, der ikke står den optiske akse.
  2. Indstil de instrumentale parametreen spaltebredde på 2 og et køb på 480 nm / min. Vælg et navn til prøven og vælg en erhvervelse området fra 600 til 200 nm.
  3. Opsaml baggrunden spektrum, fjern prøvecellen fra instrumentet, tømme det og skylles med flere portioner af 1 x 10-5M farvestofopløsning før påfyldning. Undgå overfyldning cellen. Før du sætter prøvecellen tilbage i holderen, tørres omhyggeligt cellevinduerne med en ren linse væv.
  4. Opsaml absorptionsspektret af prøven. The absorptionsmaksimum er observeret ved 377 nm.
  5. Rens forsigtigt kvarts spektrofotometerkuvetter med vand, acetone og ethanol, før du kører UV-Vis absorption analyser på andre prøver.
  6. Brug Excel eller Origin software til at plotte og analysere de indsamlede data.

5. Fluorescence Emission Spectroscopy

  1. Fyld en kvarts fluorometer celle med 1 x 10 -5 M farveopløsning og læg det i spectrofluorometis. Undgå hudkontakt med de optiske overflader af cellen.
  2. Indstil de instrumentale parametre: excitationsbølgelængde ved 334 nm, spaltebredde på 2, erhvervelse rate på 0,1 nm / sek, erhvervelse intervallet 390 til 750 nm. A 390 nm cut-on filter for at fjerne spredt lys fra emissionskilden.
  3. Opsaml fluorescensemissionsspektrum af prøven. Fluorescensemissionen maksimum er observeret ved 510 nm.
  4. Rengør kvarts fluorometeret celle med vand, acetone og ethanol, før du kører fluorescens analyser på andre prøver.
  5. Brug Excel eller Origin software til at plotte og analysere de indsamlede data.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Mikrobølgebestråling (MWI) af styrenyl derivater ved 180 ° C resulterer i fuldstændig cyclopenta [b] naphthalen-dannelse i så lidt som 30 minutter og i høj til kvantitative udbytter (figur 1) 18. Nr. dihydronaphthalen biprodukt er observeret, og ved 1H NMR-spektroskopi produkterne vises rent uden behov for yderligere oprensning efter bestråling (fig. 2). Forskellige ændringer af naphthalen ramme tolereres godt udnytte disse termiske betingelser, herunder ændringer af linen og substitutionsmønster på naphthalenringen, inkorporering af et array af elektrontiltrækkende gruppe, og også at ændre placeringen af ​​den elektrontiltrækkende gruppe i skabe kondenserede cyclopentanon produkter.

Syntesen af ​​fluoroforer følger en to-trins protokol af en mikrobølgeassisteret dehydrogenative DA reaktion efterfulgt af en Buchwald-Hartwig palladium-catalyzed krydskoblingsreaktion. Et repræsentativt eksempel på fluorophor syntese er portrætteret i figur 3. Et para-chlor-substitueret styren ringsluttes under de ovennævnte betingelser, og derefter underkastet palladium-katalyseret krydskobling betingelser med Ruphos palladacycle, LHMDS, og dimethylamin at frembringe den ønskede fluorescerende farvestof.

De fotofysiske egenskaber af farvestoffet er undersøgt i forskellige opløsningsmidler med forskellig polaritet 19. For både UV-Vis absorptionsspektroskopi og fluorescens emissionsmålinger, er 1 x 10 -5 M opløsninger af den fluorescerende forbindelse i 10 mm kvarts-celler analyseret anvendelse af en excitationsbølgelængde på 334 nm for fluorescens analyser og en 2 nm spaltebredde. Enten Excel eller Origin software kan bruges til at normalisere og plotte de indsamlede data, samt til beregning af absorption og emission maxima af prøverne 20. Som vist i figur 4 og

Figur 1
Figur 1. Omfanget af mikrobølge-assisteret dehydrogenative DA reaktion. MWI af opløsninger af styrenyl prækursorer i 1,2-dichlorethan eller o-dichlorbenzen ved 180 ° C gav naphthalenforbindelser med variationer i fortøjring og naphthalen substitutionsmønster (øverste række), elektrontiltrækkende substituent (anden række), og placering af elektron -gruppe (tredje række). Reaktionstider og udbyttet er placeret under hver struktur, og asterisker angiver reaktioner, som blev udført vedhøjere temperatur (225 ° C eller højere) for at reducere reaktionstiden 18. Klik her for at se større figur .

Figur 2
Figur 2. 1H NMR spektret af naphthalen produkt. A 1H-NMR-spektret af naphthalen produkt i CDCl3 viser, at det rå produkt kræver ikke yderligere oprensning, og at der ikke er nogen forurening med dihydronaphthalen biprodukt. se større tal .

Figur 3
Figur 3.. Syntesestrategi at generere solvatochromic fluorescerende farvestoffer De følgende reaktionsbetingelser blev anvendt til at fremstille den repræsentative fluorescerende forbindelse: a) MWI, 180 ° C, DCE (0,060 M), 200 min, 100% udbytte b) Dimethylamin (1,5 ækv), LHMDS (2 ækv), Ruphos palladacycle (2,5 mol%), THF, N 2, 3 timer, 85 ° C, 70% udbytte 18.

Figur 4
Figur 4. Solvatochromism af den repræsentative farvestof fra venstre mod højre:. Fluorescerende farvestof opløst i toluen, 1,4-dioxan, DCM og dimethylsulfoxid (DMSO), og observeret under langbølget UV-lys 19.

Figur 5
Figur 5. Fotofysiske egenskaber af den repræsentative fluorescerende farvestof. Normalized absorption (bindestreg) og fluorescens (fast stof) spektre af nye fluorescerende farvestof i cyclohexan, toluen, 1,4-dioxan, THF, DCM, chloroform, acetonitril (MeCN), DMSO og ethanol. Absorptionsspektret blev optaget i DCM, og fluorescens-data blev indsamlet ved at analysere 1 x 10 -5 M opløsninger af de fluorescerende farvestoffer i 10 mm kvarts-celler. Excitationsbølgelængden for fluorescens analyse var 334 nm 19. Klik her for at se større figur .

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Mikroovn-Assisted Dehydrogenative DA Reaktion

Den intramolekylære dehydrogenative DA omsætning af styrenyl forstadier ved mikrobølgebestråling (MWI) frembringer forskellige naphthalen-strukturer i høje udbytter på 71-100% og korte reaktionstider, der kræver så lidt som 30 minutter (figur 1) 18. Det vanskeligste aspekt ved udførelse af dehydrogenative DA reaktionen er valg af opløsningsmiddel, som ofte kompliceret, fordi en række opløsningsmiddel egenskaber skal overvejes for at sikre optimal varme. Først og fremmest skal en vellykket reaktion være muligt i et opløsningsmiddel, der er foreneligt med mikrobølger betingelser. Faktorer som kogepunkt, mikrobølgeabsorption, polaritet, og mængden af ​​opløsningsmiddel i mikrobølge hætteglasset alle påvirke opvarmning og reaktion resultat. Både 1,2-dichlorethan (DCE) og o-dichlorbenzen (DCB) er egnede MWI opløsningsmidler for dehydrogenative DA reaktionen, men lejlighedsvis DCE has svært ved at nå 180 ° C efter MWI. Dette problem løses ved at tilsætte mere opløsningsmiddel, regummiering af MWI hætteglasset, eller udførelse af reaktionen i DCB, som er en bedre mikrobølgeabsorber end DCE og har et højere kogepunkt. Reaktionsblandingen fremskridt overvåges ved TLC, især hvis omfanget af reaktionen forøges, da dette kan forlænge den tid, for reaktionen. Mens størstedelen af ​​substrater rapporteret gør undergår cyklisering ved 180 ° C, opvarmning ved 225 ° C i DCB tjener til at reducere reaktionstiden for eksempler vedrørende reaktionstider på over 200 minutter ved 180 ° C. Kun ét eksempel vedrørende en naphthalen med en kondenseret cyclohexanring kræver en temperatur på 300 ° C for at fuldføre reaktionen, om dette som den første rapporterede eksempel på en cyclohexan-kondenseret naphthalen scaffold genereret via en dehydrogenative DA reaktion. Disse resultater varierer meget fra tidligere værker, hvor naphthalener blev produceret under konventionelle opvarmningsbetingelser, men kræves extended opvarmning og lavere udbytter af naphthalen-produkter blev opnået 8,9. Tilsvarende, når ringslutningen afbildet i figur 3 udføres i et 180 ° C oliebad, reaktionen kræver 2 dage at fuldføre i et 61% udbytte. Dette er en drastisk forskel fra 200 min og kvantitativt udbytte observeret under anvendelse MWI betingelser 18.

Ud over at fremskynde reaktionen og øge udbyttet, inkorporerer mikrobølge-assisteret dehydrogenative DA reaktion en stor mængde funktionalitet, der ikke tidligere tolereres under almindelige opvarmningssystemer betingelser. Chlor substitution i forskellige positioner af styren tillader dannelse af unikke stilladser af naphthalen produkter (figur 1). Derudover fleste konventionelle opvarmning kun eksempler indbefatter substitution af ikke-elektrontiltrækkende grupper ved enden af alkyn af udgangsmaterialet 8-13. Kun eksempler inkluding substitution af en TMS-gruppe ved alkyn resulterede i eksklusive naphthalen-dannelse i høje udbytter 10,13. Figur 1 viser en opstilling af elektrontiltrækkende funktioner, som kan inkorporeres ved anvendelse af mikrobølgeassisteret dehydrogenative DA reaktion, som omfatter ketoner, aldehyder , estere, sulfoner, sulfoxider, og phosphonater. Medens reaktionen sker let med elektrontiltrækkende substitution i alkyn terminus, usubstitueret alkyn eller TMS substituerede alkyn-precursorer ikke undergå ringslutning.

Endelig mikrobølgeassisteret dehydrogenative DA reaktion ikke kun øger omfanget af opnåelige cyclopenta [b] naphthalen forbindelser (fig. 1), men producerer disse naphthalener uden forurening med uønsket dihydronaphthalen. Ændringer af styren-yn forankring ved at indføre en propargyl keton eller en diester del er også muligt at give forskellige rammer naphthalene uden biprodukt-dannelse. Tidligere eksempler på dehydrogenative DA omsætning af styrener er begrænset til udgangsmaterialer, der indeholder heteroatomer og / eller carbonyler i styren-yn forankring 8-13. Kun ét eksempel rapporterede en cyclopenta [b] naphthalen dannet af et styren-yn indeholdende et al carbon tether 10. Mens styren-ynes indeholdende alle carbon bindsler giver eksklusive dannelse af naphthalen via mikrobølgeassisteret reaktion, en begrænsning af denne metode er, at inkorporering af heteroatomer, såsom nitrogen eller oxygenatomer, ind i forankringsdelen fremstille blandinger af produkter.

Buchwald-Hartwig palladium-katalyseret krydskoblingsreaktion

The Buchwald-Hartwig palladium-katalyseret krydskoblingsreaktion er en et-trins omdannelse af naphthalener fremstillet ved mikrobølgeassisteret dehydrogenative DA reaktion til hidtil ukendte fluorescerende farvestoffer. Mens oprensning af tHan naphthalener genereret fra den DA reaktionen er ikke nødvendig for en vellykket palladiumkatalyseret krydskoblingsreaktion, det gør forøge udbyttet af cross-kobling. Simpel filtrering gennem en prop af silicagel er væsentligt at oprense DA adduktet, og kun resulterer i en 5-10% reduktion i udbytte for mikrobølgeassisteret reaktion. Kobling af denne naphthalen med en amin under anvendelse Ruphos palladacycle resulterer i et 70% udbytte af cross-koblingsprodukt (fig. 3) 19. De bedste resultater for den krydskobling opnås, når friske reagenser, såsom LHMDS og dimethylamin anvendes, og når man sørger for at opretholde en inert reaktionsmiljøet.

UV-Vis Absorption og fluorescensemission spektroskopi

De fotofysiske egenskaber af farvestoffet blev studeret ved anvendelse af 1 x 10 -5 M opløsninger for både UV-Vis absorption og fluorescens-emissionsspektroskopi. Dermed absorbance værdier mellem 0,01 og 0,1 blev opnået ved en bølgelængde på 334 nm, samt en god signal til støj-forhold. Koncentrationen af ​​prøver bør vælges til at give absorbansværdier i området fra 0,01 til 0,1.

Intensiteten af ​​prøvens fluorescens mindskes ved en lang række faktorer, herunder kvaliteten af ​​de anvendte opløsningsmidler og tilstedeværelsen af ​​oxygen i prøven, der analyseres. For at overvinde dette problem, kan spektroskopiske kvalitet opløsningsmidler anvendes til fremstilling af farveopløsninger. Desuden opnås de bedste resultater opnås sædvanligvis ved afgasning af prøven med en inert gas, såsom nitrogen eller argon, før indsamling af spektroskopiske data.

De fotofysiske egenskaber af den nye farvestof kan sammenlignes med kommercielt tilgængelige fluorescensfarve Prodan at vise forøget solvatochromism af farvestoffet i Prodan. For eksempel er bathochromic forskydning af fluorescensemissionen maksima fra toluen til ethanol 112 nm forfarvestof versus kun 69 nm for Prodan. Det nye fluorofor udviser en Stokes skift af 133 nm og fluorescens-emission højst 510 nm i dichlormethan, en dramatisk stigning fra 85 nm Stokes skift og 440 nm emission højst Prodan 19. Rød-skiftede emissioner er særligt vigtige for biologiske anvendelser, hvor naturlige fluorescens af biomolekyler kan begrænse påvisning af fluoroforer udsender og absorberer ved kortere bølgelængder. Disse resultater bekræfter anvendeligheden af ​​denne protokol til syntese af værdifulde fluorescerende farvestoffer.

Applikationer og konklusioner

Gennemførelse af mikrobølgeassisteret dehydrogenative DA reaktion ved syntesen af ​​hidtil ukendte solvatochromic fluorescerende farvestoffer er kun en anvendelse af denne alsidige metoder. Ud over behandlingen af ​​solvatochromism af de syntetiske farvestoffer, kan denne reaktion anvendes til at syntetisere en række af fluorescerende forbindelser med interesting fotofysiske egenskaber ved at tillade unik funktionalisering af napthalen strukturer. Ville endvidere hurtigt og let syntese af naphthalener via denne mikrobølgeassisteret metode giver en hensigtsmæssig vej til syntesen af ​​højt funktionaliserede naphthalen-holdige naturprodukter.

Som konklusion beskrevne metode heri tilvejebringer præcis adgang til en række funktionaliserede naphthalener, samt en ny solvatochromic farvestof. De nævnte fordele og alsidighed mikrobølgeassisteret dehydrogenative DA reaktionen mulighed for yderligere anvendelser til område inden for organiske fluorescerende farvestoffer, såvel som potentielt til syntese af naturlige og biologiske molekyler.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende finansielle interesser.

Acknowledgments

Vi takker National Science Foundation (CHE0910597) og National Institutes of Health (P50-GM067982) for at støtte dette arbejde. Vi er taknemmelige for professor Michael Trakselis (University of Pittsburgh) for personer diskussioner angående fluorescensmålinger. Vi anerkender Kristy Gogick og Robin Sloan (University of Pittsburgh) for deres assistance med at indsamle fluorescens data.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Reagent/Material
1,2-Dichlor–thane, ACS reagent ≥99.0% Sigma-Aldrich 319929
SiliaPlate G TLC - glass-backed, 250 μm Silicycle TLG-R10011B-323
Ethyl acetate, certified ACS ≥99.5% Fisher Scientific E14520
Hexanes, certified ACS ≥98.5% Fisher Scientific H29220
Silica gel, standard grade Sorbent Technologies 30930M 60 A, 40-63 μM (230 x 400 mesh)
RuPhos palladacycle Strem 46-0266
Nitrogen gas Matheson TRIGAS NI304 Nitrogen 304cf, industrial
Lithium bis(trimethylsilyl) amide solution Sigma-Aldrich 225770 1.0 M solution in THF
Tetrahydrofuran anhydrous ≥99.9% Sigma-Aldrich 401757 Inhibitor-free
Dimethylamine solution Sigma-Aldrich 391956 2.0 M solution in THF
Ammonium chloride Fisher Scientific A661-500
Sodium sulfate, anhydrous (granular) Fisher Scientific S421-500
Chromatography column Chemglass CG-1188-04 ½ in ID x 18in E.L.
Cyclohexane, ≥99.0% Fisher Scientific C556-1
Toluene anhydrous, 99.8% Sigma-Aldrich 24451
1,4-Dioxane anhydrous, 99.8% Sigma-Aldrich 296309
Tetrahydrofuran anhydrous, ≥99.9% Sigma-Aldrich 186562 250 ppm BHT as inhibitor
Dichloromethane Sigma-Aldrich 650463 Chromasolv Plus
Chloroform, ≥99.8% Fisher Scientific C298-1
Acetonitrile anhydrous, 99.8% Sigma-Aldrich 271004
Dimethyl sulfoxide, ≥99.9% Fisher Scientific D128
Ethyl alcohol Pharmco-AAPER 11ACS200 Absolute
Equipment
Microwave Synthesizer Biotage Biotage Initiator Exp
Microwave Vial Biotage 352016 0.5 – 2 ml
Microwave Vial Biotage 351521 2 – 5 ml
Microwave Vial Cap Biotage 352298
Microwave Synthesizer Anton Paar Monowave 300
Microwave Vial G4 Anton Paar 99135
Microwave Vial Cap Anton Paar 88882
NMR Spectrometer Bruker Avance 300 or 400 MHz
UV-Visible Spectrometer PerkinElmer Lamda 9
Spectrophotometer cell Starna Cells 29B-Q-10 Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro, black wall
Spectrofluorometer HORIBA Jobin Yvon FluoroMax-3 S4
Fluorometer cell Starna Cells 29F-Q-10 Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Wender, P. A., Miller, B. L. Synthesis at the molecular frontier. Nature. 460, 197-201 (2009).
  2. Takao, K. -i, Munakata, R., Tadano, K. -i Recent Advances in Natural Product Synthesis by Using Intramolecular Diels-Alder Reactions. Chem. Rev. 105 (12), 4779-4807 (2005).
  3. Winkler, J. D. Tandem Diels-Alder Cycloadditions in Organic Synthesis. Chem. Rev. 96 (1), 167-176 (1996).
  4. Wessig, P., Müller, G. The Dehydro-Diels-Alder Reaction. Chem. Rev. 108 (6), 2051-2063 (2008).
  5. Wagner-Jauregg, T. Thermische und photochemische Additionen von Dienophilen an Arene sowie deren Vinyloge und Hetero-Analoge; II. Synthesis. (10), 769-798 (1980).
  6. Ohno, H., et al. A Highly Regio- and Stereoselective Formation of Bicyclo[4.2.0]oct-5-ene Derivatives through Thermal Intramolecular [2 + 2] Cycloaddition of Allenes. J. Org. Chem. 72 (12), 4378-4389 (2007).
  7. Stille, J. K., Chung, D. C. Reaction of Vinylidene Cyanide with Styrene. Structure of the Cycloadduct and Copolymer. Macromolecules. 8 (1), 83-85 (1975).
  8. Klemm, L. H., Klemm, R. A., Santhanam, P. S., White, D. V. Intramolecular Diels-Alder reactions. VI. Synthesis of 3-hydroxymethyl-2-naphthoic acid lactones. J. Org. Chem. 36 (15), 2169-2172 (1971).
  9. Klemm, L. H., McGuire, T. M., Gopinath, K. W. Intramolecular Diels-Alder reactions. 10. Synthesis and cyclizations of some N-(cinnamyl and phenylpropargyl)cinnamamides and phenylpropiolamides. J. Org. Chem. 41 (15), 2571-2579 (1976).
  10. Ozawa, T., Kurahashi, T., Matsubara, S. Dehydrogenative Diels-Alder Reaction. Org. Lett. 13 (19), 5390-5393 (2011).
  11. Chackalamannil, S., et al. A facile Diels-Alder route to dihydronaphthofuranones. Tetrahedron Lett. 41 (21), 4043-4047 (2000).
  12. Ruijter, E., et al. Synthesis of Polycyclic Alkaloid-Type Compounds by an N-Acyliminium -Pictet-Spengler/Diels-Alder Sequence. Synlett. 2010, 2485-2489 (2010).
  13. Toyota, M., Terashima, S. A novel synthesis of the basic carbon framework of fredericamycin A. Promising routes for the spiro chiral center construction of the CD-ring system. Tetrahedron Lett. 30 (7), 829-832 (1989).
  14. de Koning, C. B., Rousseau, A. L., van Otterlo, W. A. L. Modern methods for the synthesis of substituted naphthalenes. Tetrahedron. 59 (1), 7-36 (2003).
  15. Johnson, I., Spence, M. T. Z. The Molecular Probes Handbook, A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies. , 11th ed, Life Technologies Corporation. Grand Island, NY. 1051 (2010).
  16. Fernández-Suárez, M., Ting, A. Y. Fluorescent probes for super-resolution imaging in living cells. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 9 (12), 929-943 (2008).
  17. Kappe, O. C., Dallinger, D., Murphree, S. Practical Microwave Synthesis for Organic Chemists. , Wiley-VCH. Weinheim. (2009).
  18. Kocsis, L. S., Benedetti, E., Brummond, K. M. A Thermal Dehydrogenative Diels-Alder Reaction of Styrenes for the Concise Synthesis of Functionalized Naphthalenes. Org. Lett. 14 (17), 4430-4433 (2012).
  19. Benedetti, E., Kocsis, L. S., Brummond, K. M. Synthesis and Photophysical Properties of a Series of Cyclopenta[b]naphthalene Solvatochromic Fluorophores. J. Am. Chem. Soc. 134 (30), 12418-12421 (2012).
  20. OriginLab Corporation. Origin 8 User Guide. , OriginLab. Northhampton, MA. (2007).

Tags

Kemi Kemiteknik Fysisk Kemi Mikroovn-assisteret syntese dehydrogenative Diels-Alder reaktioner naphthalener fluorescerende farvestoffer solvatochromism katalysator
Mikrobølgeassisteret intramolekylære Dehydrogenative Diels-Alder reaktioner til syntese af Funktionaliserede naphthalener / Solvatochromic Farvestoffer
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Kocsis, L. S., Benedetti, E.,… More

Kocsis, L. S., Benedetti, E., Brummond, K. M. Microwave-assisted Intramolecular Dehydrogenative Diels-Alder Reactions for the Synthesis of Functionalized Naphthalenes/Solvatochromic Dyes. J. Vis. Exp. (74), e50511, doi:10.3791/50511 (2013).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter