A Task Attentional Set Shifting: uma certa flexibilidade cognitiva em ratos
Summary
O objetivo deste protocolo é a realização de um ensaio comportamental, tais como o conjunto de atenção transferência de tarefas (AST) para avaliar a flexibilidade cognitiva prefrontal mediada pelo córtex em camundongos.
Abstract
Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.
Introduction
O conjunto atencional transferência de tarefas (AST) foi desenvolvido como uma medida de atenção e flexibilidade cognitiva em ratos mais de uma década atrás, 1,2. AST é modelado a partir do componente intradimensional / extra-dimensional da Cambridge neuropsicológica Teste Automático de bateria (Cantab), que é usada para identificar a disfunção cognitiva em seres humanos e primatas não-humanos 3,4. Embora a capacidade de aprender regras simples permanece intacta, défices de aprendizagem para modificar uma resposta quando as regras mudaram são encontrados em pacientes que sofrem de uma variedade de distúrbios neuropsiquiátricos (por exemplo, esquizofrenia, distúrbio obsessivo compulsivo, depressão), desordens neurodegenerativas (por exemplo, A doença de Parkinson) e em pacientes com lesões no córtex pré-frontal 5. Mais geralmente, estes pacientes são descritos como tendo os défices cognitivos na flexibilidade. Défices análogos têm sido mostrados em ambos os primatas não-humanos e roedores quando as lesões to córtex pré-frontal foram induzidas 1,6-8. Estes déficits indicar um estado de inflexibilidade cognitiva ou uma capacidade prejudicada de mudar set atencional.
Um conjunto de atenção é formado quando um sujeito descobre que um conjunto de regras podem ser aplicadas a estímulos complexos, a fim de diferenciar relevante a partir de pistas irrelevantes. Por exemplo, na AST, os animais vão aprender a prestar atenção e responder à sugestão relevante (ou seja, cavando médio) e ignorar uma sugestão irrelevante (ou seja, odor), emparelhando uma recompensa alimentar com o meio. Esta associação é então reforçado em tarefas subsequentes, onde o tipo de escavação de médio e odor mudanças, mas a associação emparelhado entre médio e recompensa permanece. Esta regra reforçada forma um conjunto cognitivo. Dois estágios dentro dos aspectos medida protocolo AST de flexibilidade cognitiva: reversão ea mudança extra-dimensional. Na fase de inversão, os estímulos previamente negativos no prazo de um dimension (médio, neste exemplo) agora é positivo, o que desafia o animal a ignorar os estímulos positivos a partir da etapa anterior. Por exemplo, se sentiu meio de escavação foram os estímulos positivos na fase anterior e papel foram os estímulos negativos, agora o inverso é verdadeiro. Isso desafia a flexibilidade do animal em que a Europa deve manter o conjunto de atenção (ou seja, o meio é a dimensão relevante), alterando a regra aprendida para estímulo e recompensa par dentro de uma dimensão. A formação de um conjunto de atenção é contestada na fase de mudança extra-dimensional, quando a dimensão irrelevante (odor, neste exemplo) torna-se a dimensão relevante. Uma resposta perseverativo, como indicado por uma escolha contínuo usando a regra previamente aprendido, em qualquer fase reflecte um défice cognitivo em flexibilidade.
Estudos de lesões em ambos os primatas não-humanos e roedores mostraram regiões específicas do córtex pré-frontal pode ser atribuído à capacidade de perform estágios particulares do AST 1,9. Lesões no córtex orbitofrontal (OFC), uma sub-região do córtex pré-frontal (PFC), foram mostrados para induzir déficits de aprendizado reverso na AST 8. Além disso, lesões no córtex pré-frontal (MPFC) chumbo medial a dificuldades específicas na realização da mudança extra-dimensional.
Enquanto numerosos estudos utilizando a AST foram realizados em ratos e primatas não-humanos, relativamente poucos têm utilizado AST como uma medida da função cognitiva em ratos. Dada a facilidade de manipulação genética em ratos, e a necessidade crítica para medir a função do córtex pré-frontal em estudar uma variedade de doenças, adaptação e validar esta medida comportamental em ratos é um complemento importante para a investigação sobre doenças associadas à disfunção PFC. O protocolo detalhado aqui é uma modificação do procedimento por Birrell e Brown 1, que é optimizada para a aplicação nos ratinhos, e reflecte muitas das rato-específic adaptações que foram reportados anteriormente 2,6,10-13.
Protocol
Representative Results
Discussion
Déficits na flexibilidade cognitiva mediadas pelo PFC representar uma deficiência significativa associada a uma variedade de doenças neurológicas e neuropsiquiátricas, e pode ter um grande impacto sobre os resultados e qualidade de vida dos indivíduos que sofrem desses transtornos. Otimização da AST para uso em camundongos é vital para investigar as bases genéticas de doenças acoplados a pré-frontais disfunção cognitiva mediada cortical. Verificou-se que o método descrito acima é uma medida de confiança…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Esta pesquisa foi apoiada por doações R01-MH090127, P30-MH089868 do Instituto Nacional de Saúde Mental e número prêmio UL1TR001120 do Centro Nacional para a Promoção da Ciência Translacional. O conteúdo é da exclusiva responsabilidade dos autores e não representam necessariamente a posição oficial do NIMH ou NCATS. Além disso, gostaríamos de reconhecer com gratidão Dr. David Morilak por sua valiosa experiência para orientar o desenvolvimento do método cedo.
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description | |
| Testing Chamber | Fabricated in-house, specifications can be found in protocol | |||
| 3 0z. Ramekins | BIA Cordon Bleu | 900002S12 | Purchased on amazon.com | |
| Essential Oils: | Fronteir Natural Products Co-Op | Purchased on http://www.frontiercoop.com/prodlist.php?ct=anpceoeo | ||
| Clove Bud | 191114 | |||
| Red Thyme | 191140 | |||
| Lemon | 190810 | |||
| Cinnamon Leaf | 191111 | |||
| Rosemary | 191133 | |||
| Citronella Java | 191112 | |||
| Vanilla in jojoba oil | 191231 | |||
| Anise Seed | 191102 | |||
| Ginger | 191121 | |||
| Nutmeg | 191161 | |||
| Filter Paper, 9.0 cm diameter | VWR International | 28310-048 | Purchased on https://us.vwr.com/ | |
| Digging Media | ||||
| Raffia | Ashland 8 oz Raffia | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
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| Green Felt | Creatology Basic Felt Forest/Dark Green 36 in x 36 in | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Brown foam | Creatology Fun Foam 18 x 12 in sheets (light brown/tan) | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1/2 cm x 2 cm rectangles |
|
| Crepe paper (yellow) | Celebrate It Paper Crinkle 4 oz yellow jumbo | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Ribbon (turqoise) | Celebrate It Wide Ribbon 4 in x 10 yd 100% polyester | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Metallic | Celebrate It Metallic Crinkle Gold 2 oz | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Googly Eyes, 4 mm | ME4144 | Purchased on http://factorydirectcraft.com/index.php | ||
| Black Sequins, 3 mm | 8780BK | |||
| Pink Pom Poms, 1/4 inch | 1018221 | |||
| Pipe Cleaners, red | 108430 | |||
| Bedding material/sawdust | Obtained from in-house animal resources | |||
| Timer | Control Company | 5000 | Purchased on http://www.control3.com/5000p.htm | |
| Lightly sweetened dry breakfast cereal loops | HEB | Honey nut toasted oats used in the protocol described, any lightly sweet coated breakfast cereal is recommended | ||
References
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