Summary

Sentezi İçin Protokol<em> Ortho</em> -trifluoromethoxylated Anilin türevleri

Published: January 19, 2016
doi:

Summary

An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.

Abstract

Triflorometoksi (OCF3) grubu taşıyan moleküller genellikle farmakolojik ve biyolojik özellikleri, istenen göstermektedir. Ancak, trifluoromethoxylated aromatik bileşiklerin sentezi uyduruk organik sentez içinde zorlu bir sorun olmaya devam etmektedir. Konvansiyonel yaklaşımlar genellikle kötü substrat kapsam muzdarip ya da yüksek derecede toksik, zor kolu kullanımını gerektiren ve / veya termal olarak kararsız reaktifler. Burada, kullanılarak metil 4-asetamido-3- (triflorometoksi) benzoat sentezi için kullanıcı dostu bir protokol rapor 1-triflorometil-1,2-benziodoksol-3 (1H) -on (Togni reaktifi II). Sezyum karbonat katalitik bir miktarının varlığında Togni II reajanı ile metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) tedavisi (Cs 2 CO 3) oda sıcaklığında kloroform içinde metil 4- elde (N – (triflorometoksi) asetamido) benzoat (2a). Bu ara madde daha sonra son ürün metil 4-asetamido-3- (triflorometil ile dönüştürüldü120 ° C'de, nitrometan toksı) benzoat (3a). Bu prosedür, genel olarak ve yeni ilaç, ziraat kimyasalları ve fonksiyonel maddelerin keşfi ve geliştirilmesi için yararlı sentetik yapı blokları hizmet verebilir orto -trifluoromethoxylated anilin türevlerinin geniş bir spektrumunun sentezine de uygulanabilir.

Introduction

Triflorometoksi (OCF3) grubu yüksek olması nedeniyle elektronegatiflik eşsiz kombinasyonu 1935 2 triflorometil eter ilk sentez beri hayatı ve malzeme bilimi araştırma üzerinde derin bir etkisi yapmıştır (χ = 3.7) 3 ve mükemmel lipofilisite (Π x = 1.04), 4 triflorometoksi grubu tıp, tarım ve malzemeleri sektöründe geniş uygulama bulmuştur. 5-10 Bununla birlikte, organik moleküllerin, özellikle aromatik bileşikler, içine OCF3 grubunun uyduruk giriş sentetik kimyada önemli bir sorun olmaya devam etmektedir.

Son birkaç yıldır, bu engeli aşmak için çabalar trifluoromethoxylated arenlerin sentezi için dönüşümlerin bir avuç gelişmesine yol açmıştır 5-7,9-11 triklorine öncüleri üzerindeki Bunlar (i) klor / flor değişimi;. 1,12 fluoroformates -17 (ii) deoxyfluorination; 18 </sup> (iii) oksidatif fluorodesulfurization; 19-21 (iv) alkollerin elektrofilik trifluorometilasyon, 22-25 (v) nükleofilik trifluoromethoxylation, 26-30, aril boratlar ve stannanlarla (vi) geçiş metali aracılı trifluoromethoxylation, 31 ve (vii ) radikali trifluoromethoxylation. 32,33 Bununla birlikte, bu yaklaşımların pek çoğu, ya düşük alt-tabaka kapsamından muzdarip ya da son derece zehirli ve / veya termal olarak kararsız reaktiflerin kullanılmasını gerektirir. Dolayısıyla, OCF3-ihtiva eden bileşiklerin sentezi için genel ve kullanıcı dostu bir yöntem olmaması nedeniyle, OCF3 grubunun potansiyeli tam olarak kimya istismar edilmemiştir.

Trifluoromethoxylation reaksiyonlarında eden ilgi bir parçası olarak, 34 Biz metil 4-asetamido-3- (trifluorometoksi sentezi için bu tarifnamede, bir, iki aşamalı bir protokol (örneğin, radikalidir -trifluoromethylation ve ısının neden olduğu OCF3 -migration) tarifmetil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) benzoat (3a)). Strateji orto -trifluoromethoxylated anilin türevlerinin geniş bir sentezi için-yapmaktadır kolay ve uygulanabilir.

Protocol

1. Ön ürün hazırlanması: Metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) sentezi Metil 4-nitrobenzoat azaltılması. Bir fırında kurutulmuş 250 ml'lik iki halinde metil 4-nitrobenzoat (27.6 mmol, 1.00 eşdeğer), karbon üzerinde% 5 Rodyum 159 mg (Rh / C, 0,300 mol,% Rh) ve bir manyetik karıştırma çubuğu-5,00 g ekleme (18 saat 150 ° C 'de kurutulmuş) boyunlu yuvarlak dipli bir reaksiyon kabı. Not: Reaktifler çevre atmosferi altında tartıldı edi…

Representative Results

Metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a), yani, bir katalizör olarak% 5 Rh / C kullanılarak hidrazin ile metil 4-nitrobenzoat indirgeme metil 4- (oluşturulması için (iki aşamalı bir prosedür ile% 92 izole edilmiş verimle sentezlendi N -hydroxyamino) benzoat elde edilen hidroksilamin asetil koruma ile). sezyum karbonat katalitik bir miktarının varlığında Togni II reajanı ile 1a O- trifluorometilasyon (…

Discussion

Nedeniyle trifluoromethoxylated arenlerin sentezi için genel ve kullanıcı dostu bir prosedürün olmaması, pek çok OCF 3-ihtiva eden aromatik bileşikler, son derece pahalıdır. 34 Stratejimiz geniş bir fonksiyonel grup toleransı değiştirir ve çeşitli trifluoromethoxylated arenler için kolay bir erişim sağlar. Bu bileşikler, yeni farmasotikler, ziraat kimyasalları, ve malzemelerin keşfi ve geliştirilmesi için değerli yapı taşları hizmet edebilir.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Biz bu çalışmaları desteklemek amacıyla Stony Brook New York Eyalet Üniversitesi'nden cömert start-up fonları kabul. Biz de Togni reaktifi II sentezi için bize TMSCF 3 reaktifi sağlamak için TOSOH F-Tech, Inc. teşekkür ederim.

Materials

5% Rhodium on carbon Aspira Scientific 300835 5% wt% dry loading
hydrazine monohydrate Sigma-Alderich 13696HMV Reagent grade, 98%
Acetyl chloride Alfa Aesar 10176887 98%
Sodium bicarbonate Fisher Scientific 134826 Chemical pure
Cesium carbonate Alfa Aesar 12887 99.9%, metals basis
Togni Reagent II Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36).
Tetrahydrofuran BDH BDH1149-4LG Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Diethyl Ether Fisher Scientific 148221 Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Chloroform Fisher Scientific 141739 Dried over CaH2 and distilled
nitro methane Alfa Aesar J03z053 Dried over CaSO4 and distilled
Silica gel SILICYCLE 60514 40-63 µm (230-400 mesh)
Cilite EMD 2012040674 Not acid washed

References

  1. Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
  2. Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57, 2070 (1935).
  3. McClinton, M. A., McClinton, D. A. Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry. Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).
  4. Hansch, C., Leo, A. . Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. , (1979).
  5. Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species. Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).
  6. Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. Alpha-fluorinated ethers as ‘exotic’ entity in medicinal chemistry. Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).
  7. Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. Trifluoromethyl ethers – synthesis and properties of an unusual substituent. Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).
  8. Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).
  9. Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines. J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).
  10. Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery. Curr. Top. Med. Chem. 14, 941-951 (2014).
  11. Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).
  12. Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules. Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).
  13. Yagupols, L., Troitskaya, V. I. Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives. Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).
  14. Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola. Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).
  15. Louw, R., Franken, P. W. Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes. Chem Ind-London. , 127-128 (1977).
  16. Feiring, A. E. Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).
  17. Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase. J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).
  18. Sheppard, W. A. Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers. J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).
  19. Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates – a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers. Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).
  20. Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).
  21. Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials. Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).
  22. Umemoto, T. Electrophilic perfluoroalkylating agents. Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).
  23. Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent. J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).
  24. Stanek, K., Koller, R., Togni, A. Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols. J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).
  25. Koller, R., et al. Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).
  26. Trainor, G. L. The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates. J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).
  27. Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. Synthesis of polyfluoro aromatic ethers – a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds. Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).
  28. Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).
  29. Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate. J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).
  30. Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene. Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).
  31. Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).
  32. Rozen, S. Selective fluorinations by reagents containing the OF group. Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).
  33. Venturini, F., et al. Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite. J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).
  34. Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -. Y. Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).
  35. Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution. J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).
  36. Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. Notification about the Explosive Properties of Togni’s Reagent II and One of Its Precursors. Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).
  37. Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation. J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).

Play Video

Cite This Article
Feng, P., Ngai, M. Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives. J. Vis. Exp. (107), e53789, doi:10.3791/53789 (2016).

View Video