Summary
Här presenterar vi ett protokoll för ett musspecifik test av kognition som inte kräver simning. Detta test kan användas för att framgångsrikt särskilja kontrollerade kortikala slaginducerade traumatiska hjärnskadmus från sham-kontroller.
Abstract
Trots den senaste ökningen av användningen av musmodeller inom vetenskaplig forskning fortsätter forskarna att använda kognitiva uppgifter som ursprungligen utformades och validerades för råttanvändning. Radial Water Tread (RWT) labyrint test av rumsligt minne (konstruerat specifikt för möss och kräver ingen simning) har tidigare visats för att framgångsrikt skilja mellan kontrollerade kortikala stötinducerade TBI-möss och sham-kontroller. Här presenteras ett detaljerat protokoll för denna uppgift. RWT labyrinten kapitaliserar på musens naturliga tendens att undvika öppna områden för att krama en apparats sidor (thigmotaxis). Labyrintens väggar är fodrade med nio utrymningshål placerade ovanför apparatens golv, och möss är utbildade för att använda visuella signaler för att lokalisera flyghålet som leder ut ur labyrinten. Labyrinten är fylld med en tum kallt vatten, tillräckligt för att motivera flykt men inte tillräckligt djup för att kräva att musen simmar. Förvärvstiden tar bara fyra träningarDagar med ett test av minnesretention på dag fem och ett långsiktigt minnetest på dag 12. Resultatet som rapporteras här föreslår att RWT labyrinten är ett genomförbart alternativ till rat-validerade, simning-baserade kognitiva test vid bedömningen av rumsliga test Minnesunderskott i musmodeller av TBI.
Introduction
Minnesminskningar är bland de vanligaste symptomen som rapporterats av patienter efter traumatisk hjärnskada (TBI) 1 , 2 . Noggrann identifiering och bedömning av analoga minnesunderskott i djurmodeller av TBI är därför avgörande för vår förståelse för detta tillstånd och dess hantering. Här presenterar vi ett protokoll för att testa det rumsliga minnet i en musmodell av TBI med hjälp av en radial vattenstråle (RWT) labyrint. Denna anordning visades tidigare att bedöma kognitiva brister i musmodeller av kontrollerad kortikal påverkan (CCI) -inducerad TBI 3, och representerar ett potentiellt alternativ till råtta-validerad, simma-baserade test av kognition.
Den växande mångfalden och tillgängligheten av transgena musmodeller har lett till en ny ökad användning av mus över råttor i vetenskaplig forskning 4 . Trots detta skift, fortsätter forskarna att förlita sig på beteende aNd kognitiva uppgifter som ursprungligen konstruerades och validerades för råttanvändning. De vanligaste testen som för närvarande används för att bedöma kognition hos möss, Morris Water Maze (MWM) och Barnes cirkulär labyrint, var speciellt utformade för att utnyttja instinktiva beteenden som finns i råttorna 5 , 6 . Med tanke på de genetiska, neuroetologiska och kognitiva skillnaderna som finns mellan dessa två arter 4 är det inte överraskande att möss konsekvent underpresterar dessa uppgifter 7 , 8 .
Arterelaterade skillnader i testförmåga gäller särskilt i simbassängbaserade kognitiva tester, såsom MWM. Medan både råttor och möss är skickliga simmare har forskare identifierat flera musstammar som utför anmärkningsvärt dåligt på simning-baserade kognitiva uppgifter 9 , 10 , 11 , 12 , 13 . Även i vildtypsdjur överträffar råttor i allmänhet mus 7 , 8 . Även om detta kunde tolkas som en artsspecifik skillnad i rumsminne, avslöjade analog uppföljningstestning med hjälp av en torrvattensod inga arter-beroende skillnader i kognitiv prestanda 8 . Ett antal faktorer som inte är relaterade till kognition skulle kunna beräkna detta resultat, inklusive artrelaterade skillnader i antingen simningsförmåga eller sökstrategi. Faktoranalys av musspecifika sökstrategier i MWM visar faktiskt att icke-kognitiva faktorer (i synnerhet thigomotax och passivitet [ dvs flytande]) kan spela en viktigare roll i MWM-prestanda än rumsundervisning 14 .
Här demonstrerar vi användningen av ett kognitivt test utformat för att kapitalisera på inMuskels stinktuella beteende, och som inte kräver simning, för att mäta rumsligt minnesförlust i en musmodell av CCI-inducerad TBI. Medan RWT labyrinten ( Figur 1 A-B ) uppfattades som en ny hybrid av MWM och Barnes cirkelformad labyrint, var den speciellt utformad för att utnyttja det thigmotaktiska beteendet instinktuellt till mössen 15 , 16 . Anordningen består av en 32 tums diameter galvaniserad stålkärl i vilken nio jämnt fördelade utloppshål har uttråkats. Hålen är centrerade 2-1 / 4 tum över golvet i badkaret och är dimensionerade för att passa vanliga tillgängliga 1-1 / 2 tum ABS DWV SPG x SJ fälla adaptrar. Åtta av utgångarna är kapade från utsidan och förblindade till ett djup av 1 tum med gummiproppar. Den nionde är ansluten med en 90 ° akrylonitrilbutadienstyren (ABS) armbåge till en ogenomskinlig plastlåda från vilken musen lätt kan avlägsnas efter testning. Under loppet av aKort förvärvstid, musen är utbildad att använda de unika visuella signalerna som kantar labyrinten för att lokalisera den här flyktlådan. Under provningen fylls labyrinten med en tum kallt vatten (12-14 ° C), tillräckligt avrivande för att främja flykt, men inte tillräckligt djupt för att musen måste simma.
RWT-labyrinten representerar ett billigt alternativ med lågt underhåll, och MWM har framgångsrikt använts i åldrade och transgena möss 15 , 17 , 18 , 19 och CCI-inducerade musmodeller av TBI 3 . Protokollet som beskrivs här representerar en enkel och effektiv metod för att mäta rumsligt minnesförlust som kräver ingen förskolningsträning, och kan enkelt ändras för att passa de särskilda behoven hos ett forskningslaboratorium.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alla procedurer och djurhantering genomfördes i enlighet med djurhållningsriktlinjerna utfärdade av National Institute of Health och av University of Washington Animal Care and Use Committee.
1. Kirurgi
- Bedöva musen vid 5% isofluran i en induktionslåda till medvetslöshet. Bekräfta anestesi genom en minskning av andningsfrekvensen och frånvaron av uttagsreflex efter täppning.
- Håll anestesi via näskon på 2-2,5% under operationen. Övervaka andningsfrekvensen under hela operationen för att säkerställa att musen förblir medvetslös.
- Placera musen benägen på en värmepanna och placera musen i den stereotaktiska enheten med hjälp av öronstänger och se till att huvudet är säkert och platt.
- Ta bort håret från hårbotten med hjälp av hårborttagningskräm. Skölj hårbotten noggrant med saltlösning.
- Rengör operationsplatsen med en alternerande jod och 70% etanol tvätt.
- AdministeRa subkutan injektion av lidokain och bupivakain (1 mg / kg) i hårbotten.
- Med kirurgiska saxar, gör en longitudinell mittlinje snitt och dra in huden för att avslöja skallen.
- Använd en 5 mm trefinsåg preform en kraniotomi över vänster frontoparietal cortex med mittpunkten på 2,5 mm bakom bregma och 2,5 mm kvar på mittlinjen. Ta försiktigt bort cirkeln av ben för att exponera hjärnan.
- Ställ in slagdonet till en hastighet av 6 m / s och 200 ms uppehållstid.
- Placera stötdonet tills den 3 mm konvexa stötspetsen lätt rör ytan på hjärnan vid 2,5 mm bakom bregma och 2,55 mm kvar i midterlinjen. Dra tillbaka slagspetsen och sänk med 1 mm (slagdjup). När du är redo, bränna enheten och generera önskad effekt.
- Täck kraniotomi med en steril polypropenskiva cementerad till derma med vävnadslim och sutur snittet stängt.
- Ta bort musen från anestesi och ge IP-injektion av BuprEnormfin (0,5 mg / kg).
- Låt musen återhämta sig i en ren bur, värmd av en värmepanna. Musen ska övervakas för tecken på smärta eller nöd över de närmaste 24 timmarna.
OBS: Sham kontroller ska få samma behandling som ovan, med steg 1.8-1.9 utelämnad.
2. Radial Water Tread Maze Construction
- Borra 9 utgångshål, tillräckligt stora för att rymma 1-1 / 2 tum ABS DWV SPG x SJ-fälla adaptrar, med lika stora intervall runt omkretsen av en 32 tums diameter galvaniserad stålrör. Centrera dessa utgångshål ungefär 2-1 / 4 tum över golvet i badkaret.
- Montera en 1-1 / 2 tum ABS DWV SPG x SJ-fällaadapter i var och en av utgångshålen och säkra med de medföljande ringmuttrarna.
- Med gummiproppar lämnar locket åtta av de nio från apparatens utsida. Den slutliga, oavslutade avgången kommer att fungera som flyktväg. Det spelar ingen roll vilken avgång som anges som flyktväg.
- Fäst en 90 ° ABSArmbåge till utsidan av den återstående utgången. 90 ° böjningen tjänar till att förhindra försökspersoner från att visuellt bestämma rätt flygväg från insidan av labyrinten.
- Konstruera utrymningsboxen från en ogenomskinlig låda som kan saneras och ha en storlek på 30 cm x 15 cm x 15 cm. Klipp ett hål på sidan av lådan, direkt ovanför golvet, tillräckligt stor för att rymma en 90 ° ABS-armbåge.
- Fäst utloppslådan till ändänden på 90 ° ABS-armbågen.
- Lätt höj utloppslådan (mindre än en tum) ovanför golvytan. Detta ger gott om utrymme för en elektrisk värmekudde eller annan värmekälla som ska placeras under flyktlådan.
- Skriv ut och laminera minst 5 unika visuella signaler. Använd enkla bilder med hög kontrast som lätt kan urskiljas från apparaten. Svartvita clipartformer (triangel, kvadrat, cirkel) rekommenderas.
- Använd magneter, fäst de visuella signalerna till de inre väggarna påanordning. Cues bör vara ungefär lika avstånd från varandra, runt apparatens omkrets.
3. Radial Water Tread Maze Protocol
OBS: Vatten labyrintprovning ska börja först efter det att kirurgiska platsen har läkt (ungefär en vecka efter operationen).
- Förberedelser för testning.
- Tillåt att möss acclimate till testrummet i minst 30 minuter innan testet påbörjas.
- Sanitera apparaten med en 70% etanolspray.
- Fyll apparaten med ungefär 1 tum kallt (12-14 ° C) vatten.
- Placera en elpanna eller annan värmekälla, direkt under flyktlådan. Håll avkylningsboxen mörk och varm under hela testperioden.
- Placera en ljus ljuskälla över apparaten.
OBS! Om du använder en lampa som kan vara synlig för forskningsdjur från själva apparaten, se till att lampan placeras i samma poSition varje dag. Lampan i sig kan representera en annan visuell signal för att mössen ska använda sig för att lokalisera flyktlådan och att flytta det drastiskt från dag till dag kan komplicera resultat.
- Testprotokoll
- Ta bort musen från buret försiktigt genom svansen och placera i mitten av apparaten.
- Så snart djuret är i apparaten, börja timing.
- När djuret har hittat rätt utgång, och har placerat / inmatat flyktlådan, stoppa timing och spela in det antal sekunder som krävs för att hitta rätt väg.
- Om djuret försöker klättra in i ett avslutande hål och inte spontant återvänder labyrinten efter 10 s, leder djuret tillbaka till mitten av labyrinten för hand.
- Om djuret inte hittar den rätta vägen till flyktlådan inom 3 min (180 s), pröva försöket som ett fel och spela in som 180 s. Vik försiktigt djuret mot rätt väg för hand.
- TillåtMusen förblir i flyktlådan för en 1 minuters mellanvägs vila.
- När 1 minuters vila har passerat, ta bort djuret från utloppslådan och återvänd till sitt hembur.
- Rengör rengöringsboxen noggrant och avslutar med en 70% etanolspray för att förhindra att musen använder olfaktoriska ledtrådar för att hitta rätt flyktväg. Det här steget tar inte mer än några sekunder.
- Återvänd musen till labyrinten för nästa försök.
- Upprepa steg 3.2.1-3.2.9 tills musen har slutfört totalt tre försök, och har antingen placerats eller blivit ledd till flyktruta tre gånger.
- Efter den sista 1 min vila, återvänd musen till sin hembur.
- Dränera och byt ut vattnet i apparaten mellan djur för att säkerställa konsekvent temperatur under provningen.
- Upprepa steg 3.2.1-3.2.12 för varje mus som ska testas.
- Påföljande dag, upprepa förberedelse steg 3.2.1-3.2.5. Var försiktig så att visuella signaler kvarstårI konsekventa positioner mellan testdagarna.
- Testa djur genom att använda ovanstående testprotokoll för tre försök per dag i fyra dagar (träningsperiod), med ett slutligt treprövningstest för minnesretention på femte dagen. Ett sjätte tre försöksprov (Long Term Memory Retention) kan ges på dag tolv.
- Utför inga tester mellan testdagarna fem och tolv.
- Analys
- Om en mus misslyckas med att slutföra labyrinten på 180 sekunder under en tvådagarperiod ( dvs totalt 6 efterföljande försök som alla har gjort på 180 s), anser du att musen inte är tillräckligt motiverad av testförhållandena och avlägsnas från analysen.
- Beräkna medelvärdet för att slutföra labyrinten för varje ämne genom att testa datum genom att medelvärda sina tre dagliga försök för den dagen.
- Skaffa gruppskillnader i minnesretention med standardtest för att jämföra grupper vid femte dagstestet och det långsiktiga minnetestdatumet. Om mMalm än två grupper jämförs, envägs ANOVA följt av lämplig post-hoc-analys (såsom Tukey's test) för att följa upp någon signifikans erhållen borde användas istället.
- Hämta koncernskillnader i förvärvsperioden (dag 1-4) via upprepad måttanalys av varians.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
RWT-labyrinten ( Figur 1 ) användes för att undersöka skadaberoende rumsminneunderskott hos möss som slumpmässigt tilldelades för att ta emot antingen kontrollerad kortikalstöt-inducerad TBI eller sham-operation. Skaden genererades med hjälp av en magnetdriven kortikalstopp med en 3 mm konvex spets och följande skademarametrar: 6 m / s slaghastighet, 1 mm penetrationsdjup och 200 ms kontakttid. Möss fick kognitiv testning som startade vid 35 dagar efter operationen och fick fyra dagars träning (förvärvsperiod) följt av ett test av minnesretention på dag 5 och ett test av långsiktigt minne på dag 12, såsom beskrivits i ovanstående protokoll. Figur 2 visar en tydlig gruppskillnad i latens för att slutföra labyrinten över tiden mellan TBI-möss och sham-kontroller. Analys av de data som presenteras här avslöjade att latens reducerades signifikant i sham-kontroller jämfört med TBI-möss På både dag 5 och dag 12 ( figur 2 ). Inga ämnen uppfyllde kriterierna som skulle anses vara otillräckligt motiverade av testförhållandena och sålunda avlägsnades inga möss från analys.
Figur 1: Radial Water Tread Maze.
Labyrinten består av ett 32-tums galvaniserat stålkar med nio utgångar, vardera 2-1 / 4 tum ovanför apparatgolvet. Av dessa utgångar upphör åtta åtta efter ca 1 tum (avfett) och man leder till en uppvärmd utrymningsboks (30 cm x 15 cm x 15 cm) gömd bakom en 90 ° vinkelböjning för att förhindra visuell bekräftelse av flygväg. Efter att ha kommit till flyktfältet mottog individer en 1 minuters mellanvärdsstöd. Apparaten är fylld med en tum kallt vatten (12-14 ° C) för att motivera flybeteendet och fodras med fem unika visuella signaler för rumslig orientering./ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55986/55986fig1large.jpg "target =" _ blank "> Vänligen klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 2: Representativa resultat av Radial Water Tread Maze.
C57BL / 6J möss, 10 veckors ålder, fick antingen kontrollerad kontrollpåverkan (n = 11) eller sham (n = 6) kirurgi. Skada parametrar var följande: 3 mm konvex slagspets, 6 m / s hastighet, 1 mm penetrationsdjup och 200 ms uppehållstid. Möss började få RWT labyrintprovning 35 dagar efter skada. Testprotokollet bestod av tre försök per dag i fyra dagar (förvärvstid), följt av ett treprövningstest av minnesretention på dag fem och ett tre-försök långsiktigt minnetest på dag 12. Upprepad mätanalys av varians hittades nej Koncernskillnader under förvärvsperioden (dagar 1-4) (F [1,15] = 1,844, p> 0,05). Latency för att slutföra labyrinten var signifikant förhöjd i TBI-möss jämfört med sham-kontroller på både dag 5 (t [15] = 1,907, p <0,05) och dag 12 (t [15] = 2.242, p <0,05). Datapunkter representerar gruppmedlemmar (± SEM). Betydelsen bestämdes av standard t-test (en-tailed, baserat på en priori- hypotes av gruppskillnader) och rapporteras som p <0,05 (*) Vänligen klicka här för att se en större version av denna figur.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
RWT-labyrintprotokollet som presenteras här skiljer framgångsrikt mellan CCI-inducerade TBI-möss och sham-kontroller, och representerar ett genomförbart, muscentrerat alternativ till MWM och Barnes cirkulär labyrint. Medan resultaten som rapporteras här endast talar om användningen av RWT-labyrinten i en TBI-musmodell har denna apparat använts framgångsrikt i åldrade och transgena modeller där spänningsinducerad icke-överensstämmelse som härrör från svimbaserad testning med användning av MWM-opraktiska 15 , 17 , 18 , 19 . Andra musmodeller där bristande överensstämmelse eller motorunderskott är potentiella forskningsproblem kan också dra nytta av denna kognitiva uppgift.
Förutom de ovan beskrivna designfördelarna är en av fördelarna med RWT labyrinten dess enkelhet, både när det gäller konstruktion och användning. Apparaten själv är lätt konstruerad med relAtivt billiga material och kan saneras utan att skada komponenterna, vilket gör den idealisk för specifika patogenfria (SPF) anläggningar. Förvärvstiden kräver endast fyra dygn av testning, utan att behöva träna före skada. Daglig testning involverar minimaltidsförpliktelser (~ 10 min / djur), och kräver liten erfarenhet före mästerskap. På grund av sin enkelhet i konstruktion och användning är RWT labyrinten idealiskt för ett laboratorium som begränsas av en relativt snäv budget och med liten eller ingen beteende- eller kognitiv provning.
Det finns flera steg som forskare kan vidta för att minska potentiell varians när man använder protokollet som vi har skisserat här. Några rekommendationer för att uppnå konsekventa kvalitetsresultat inkluderar testning vid samma tidpunkter över kohorter, med samma person / personer att utföra testning när det är möjligt, upprätthålla en lugn och lugn testmiljö och omfattande hantering av möss före testning. Det borde också vara emphaDimensionerat att medan vattentemperaturen som anges i detta protokoll resulterade i framgångsrika provningsförhållanden för manliga C57BL / 6J möss, är temperaturpreferensen och hypotermin kraftig belastning och könsberoende 20 . Labs ska genomföra egna preliminära tester om de använder andra stammar eller honmöss för att bestämma ett effektivt temperaturområde som inte inducerar hypotermi. Slutligen bör visuella signaler vara enkla, lättskiljbara och synliga för personer under testning. Grundläggande svartvita former (laminerade eller pläterade i plast, så att de kan saneras) är att föredra.
Även om testprotokollet som beskrivs här är relativt enkelt, kan det lätt anpassas för att ge forskare en mängd information utan latens att fly. Djurspårningsprogram kan användas för att samla in en mängd ytterligare parametrar och kan användas för att identifiera gruppspecifika skillnader i sökbeteende. Sådan mjukvara är inte inneboendeDet är dock nödvändigt att testa, som det visas här. Dessutom kan probprov, där utloppet till flyktfältet är blockerat eller visuella signaler har roterats för att indikera utträde i ett avslutande hål, kunna användas för att komplettera det protokoll som beskrivs här. Medan en förvärvsperiod på fyra dagar var allt som var nödvändigt för att generera de representativa resultaten som presenteras här, uppmuntrar vi forskare att testa andra TBI-parametrar / modeller eller genetiska stammar för att genomföra egna pilotprov och förkorta eller förlänga träningsperioden efter behov .
Det finns begränsningar med detta testprotokoll som förtjänar att nämna. För det första är det både tidskrävande och fysiskt krävande att byta ut kallvatten och sanitera apparaten mellan ämnen. För att minimera forskarens ansträngning och tid, bör testningen genomföras i ett rum med ett tillgängligt golvavlopp för att underlätta vattenavlopp och enkel åtkomst till ett kallvattenberedare med fastsatt slang. För det andra användningen avHandtiming utan videoinspelning medför risk för mänskligt fel. Eftersom spårningsspårning kan vara otroligt dyr för vissa laboratorier är dock en sådan risk oundviklig om handtiming måste användas. Dessutom kan, som med MWM, det rumsliga minnet inte omprövas i samma ämnen med hjälp av RWT labyrinten ( dvs. när labyrinten har lärt sig, kan den inte lindras för att möjliggöra ytterligare rumsminneprovning). Det kan också finnas effekter av TBI-relaterade motorbrister som kan förändra TBI-musens förmåga att utföra labyrinten jämfört med skam. Med det i åtanke kan det dock vara att alla rumsliga minnesprovningar som kräver rörelse skulle ha en liknande begränsning. Motion tracking programvara kan användas med RTM för att bedöma total banlängd och hastighet och att kvantifiera sådana skillnader. Slutligen bör forskare vara medvetna om att RWT labyrinten som beskrivs här inte representerar det enda testet för icke-simning som är tillgängligt för testning av kognition i musmodeller av TBI. Andra tEsts, såsom y-labyrinten, har använts för att framgångsrikt särskilja skam från TBI-möss 21 . Forskare bör väga för och nackdelar med varje test innan de bestämmer vilka som ska användas i deras laboratorium.
RWT-labyrintprotokollet som beskrivs här representerar ett nytt, musspecifikt alternativ till de rat-validerade kognitiva testen som för närvarande används vid musmodellforskning och kräver ingen simning. Eftersom användningen av musmodeller inom vetenskaplig forskning fortsätter att stiga kan det eventuella antagandet av mus-validerade forskningsverktyg leda till mer exakta forskningsresultat.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har ingenting att avslöja.
Acknowledgments
Denna forskning stöddes av Institute of Translational Health Sciences pilotprojektstilldelning (UL1TR000423), University of Washington Center för mänsklig utveckling och handikapp och University of Washington Animal Behavior Core and Brain Imaging Core. Vi skulle vilja erkänna Dr Warren Ladiges för hans roll i utvecklingen och spridningen av den ursprungliga Radial Water Tread labyrintdesignen och protokollet som presenteras här. Vi tackar också Toby Cole för hans hjälp med detta projekt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 35 Gal. Hot Dipped Steel Round Tub | Home Depot | Internet #206638142 | Needed: 1 |
| 1-1/2 in. ABS DWV SPG x SJ Trap Adapter | Home Depot | Internet #100344703, Store SKU #188956 | Needed: 9 |
| 1-3/4 in. x 1-7/16 in. Black Rubber Stopper | Home Depot | Internet #100114974 Store SKU #755844 | Needed: 8 |
| 1-1/2 in. ABS DWV 90 Degree Hub x Hub Elbow | Home Depot | Internet #100346663 Store SKU #188603 | Needed: 1 |
| HDX 10 Gal. Storage Tote |
Home Depot | Internet #202523587 Store SKU #258804 Store SO SKU #258804 | Needed: 1 |
| Impact One Stereotaxic Impactor for CCI | Leica Biosystems | 39463920 | Needed: 1 |
| Vernier Stereotaxic w/ Manual Fine Drive Stereotaxic Instrument for Small Animals | Leica Biosystems | 39463001 | Needed: 1 |
References
- Levin, H. Neurobehavioral outcome of closed head injury: Implications for clinical trials. J. Neurotrauma. 12 (4), 601-610 (1995).
- Schretlen, D., Shapiro, A. A quantitative review of the effects of traumatic brain injury on cognitive functioning. Int Rev Psychiatry. 15 (4), 341-349 (2003).
- Cline, M. M., et al. Novel application of a radial water tread maze can distinguish cognitive deficits in mice with traumatic brain injury. Brain Res. 1657, 140-147 (2017).
- Ellenbroek, B., Youn, J. Rodent models in neuroscience research: Is it a rat race? Dis. Model. Mech. 9 (10), 1079-1087 (2016).
- Morris, R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. J. Neurosci Methods. 11 (1), 47-60 (1984).
- Barnes, C. Memory deficits associated with senescence: A neurophysiological and behavioral study in the rat. J. Comp. Physiol. Psych. 93 (1), 74-104 (1979).
- Frick, K., Stillner, E., Berger-Sweeney, J. Mice are not little rats: Species differences in a one-day water maze task. Neuroreport. 11 (16), 3461-3465 (2000).
- Whishaw, I., Tomie, J. Of Mice and Mazes: Similarities Between Mice and Rats on Dry Land But Not Water Mazes. Physiol Behav. 60 (5), 1191-1197 (1995).
- Francis, D., Zaharia, M., Shanks, N., Anisman, H. Stress-induced disturbances in Morris water-maze performance: Interstrain variability. Physiol Behav. 58 (1), 57-65 (1995).
- Wahlsten, D., Rustay, N., Metten, P., Crabbe, J. In search of a better mouse test. Trends Neurosci. 26 (3), 132-136 (2003).
- Crawley,, et al. Behavioral phenotypes of inbred mouse strains: implications and recommendations for molecular studies. Psychopharmacology. (Berl). 132 (2), 107-124 (1997).
- Wahlsten, D., et al. Different data from different labs: lessons from studies of gene-environment interaction. J. Neurobiol. 54 (1), 283-311 (2002).
- Rogers, D. C., et al. Use of SHIRPA and discriminant analysis to characterise marked differences in the behavioural phenotype of six inbred mouse strains. Behav Brain Res. 105 (2), 207-217 (1999).
- Wolfer, D. P., Stagljar-Bozicevic, M., Errington, M. L., Lipp, H. Spatial Memory and Learning in Transgenic Mice: Fact or Artifact? Physiology. 13 (3), 118-123 (1998).
- Koopmans, G., Blokland, A., Vannieuwenhuijzen, P., Prickaerts, J. Assessment of spatial learning abilities of mice in a new circular maze. Physiol Behav. 79 (4-5), 683-693 (2003).
- Deacon, R., Rawlins, N. Learning impairments of hippocampal-lesioned mice in a paddling pool. Behav Neurosci. 116 (3), 472-478 (2002).
- Pettan-Brewer, C., et al. A novel radial water tread maze tracks age-related cognitive decline in mice. Pathobiol Aging Age Relat Dis. 3, 1-4 (2013).
- Wiley, J., Pettan-Brewer, C., Ladiges, W. Phenylbutyric acid reduces amyloid plaques and rescues cognitive behavior in AD transgenic mice. Aging Cell. 10 (3), 418-428 (2011).
- Enns, L., et al. Disruption of Protein Kinase A in Mice Enhances Healthy Aging. PLoS ONE. 4 (6), (2009).
- Ivonen, H., Nurminen, L., Harri, M., Tanila, H., Puolivali, J. Hypothermia in mice tested in Morris water maze. Behav Brain Res. 141 (2), 207-213 (2003).
- Shultz, S. R., et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is neuroprotective in experimental traumatic brain injury. J Neurotrauma. 31 (10), 976-983 (2014).
