Summary
一个经过验证的计算机电池的神经心理和神经生理测试被用来研究药效学影响的中枢神经系统在早期阶段的发展。为了证明测试电池, 描述了 mecamylamine 的急性影响和两种激动剂药物逆转这些影响。
Abstract
研究中枢神经系统 (cns) 药物研究早期的潜在药效学效应, 可以为进一步开发新化合物提供有价值的信息。经过计算机化和彻底验证的神经心理和神经生理测试电池已被证明对检测多种新的和现有化合物的药物引起的影响很敏感。测试电池涵盖了主要的中枢神经系统领域, 这些领域已被证明能对药物影响做出反应, 并可在药物管理后反复使用, 以确定药物浓度效应的特征。
电池的标准测试包括眼动、平滑的追求眼动、bowdle 视觉模拟量表 (vas)、邦德和梯子 vas、身体摇摆、自适应跟踪、视觉学习和定量脑电图 (qeeg)。然而, 测试电池本质上是自适应的, 这意味着它可以组成和调整与测试适合调查特定的药物类别, 甚至特定的受体。
显示新的胆碱能药物的效果, 旨在有一个有利于认知的结果一直是困难的。药理挑战模型是早期药理学验证的工具。在这里, 一种营销药物被用来诱导暂时和可逆的疾病样症状的健康的对象, 通过与疾病相关的药理机制, 作为新化合物的指示。该测试电池的实施是为了研究烟碱受体拮抗剂 mecamylamine 作为胆碱能功能障碍的挑战模型的潜力, 如在神经退行性疾病中看到的。
特别是在视觉语言学习测试 (vvlt; 学习和记忆能力测试) 和自适应跟踪测试 (视觉运动控制和唤醒的度量) 上, 剂量依赖性的分数恶化表明测试电池是敏感的在服用抗胆碱能药物后显示急性药效学作用。
Introduction
随着人类预期寿命在过去一个世纪中稳步增加, 老年大脑疾病的流行率和发病率, 如老年痴呆症和其他神经退行性过程, 也在增加。与此同时, 治疗这些疾病的新药的开发也在扩大。然而, 由于在药物开发的后期阶段缺乏中央效应或不必要的副作用, 许多打算活跃在中枢神经系统中的新药未能进入市场。在传统的第一阶段研究中, 目标是获得关于药代动力学的信息, 即人体对药物的影响 (例如代谢), 以及新药的安全性和耐受性。然而, 早期证明药效学效果 (药物对身体的影响), 在决定在新化合物的临床开发中取得进展时可能更加重要, 并可能有助于避免以后产生后果的错误决策开发过程的各个阶段.
在过去的二十年里, 人类药物研究中心 (chdr) 开发了一个对药物的中枢神经系统影响敏感的神经心理和神经生理测量的计算机测试电池。这种测试电池在一天中反复使用, 以测量一种新化合物的药效学效果。因此, 它提供了证据, 证明药物能够产生预期的效果, 穿透血脑屏障并进入大脑, 或缺乏这种障碍3。此外, 测试电池的结果可以提供有关化合物的作用机制的信息, 因为单独的测试对应于特定的药物反应性中枢神经系统域。例如, 如果在迷宫学习测试中看到这种药物的效果, 这是对视觉空间工作记忆的测试, 这可能表明药物作用于参与视觉空间工作记忆的大脑部分的受体。此外, 测试电池还用于筛选不适合在中枢神经系统中使用的化合物的中枢神经系统副作用, 并且需要排除中枢神经系统激活的可能性。
测试电池由大量的认知和神经生理测试组成, 这些测试已被证明对检测中枢神经系统活性药物3、4、5、6的药效学效果很敏感。核心测试电池包括六个神经心理领域: 执行功能、注意力、记忆、视觉运动功能或协调、运动技能和主观药物效果。核心测试是: 视眼运动7、平滑追眼运动8、bowdlevas 9、邦德和拉德尔 vas10、身体摇摆、自适应跟踪 11、视觉语言学习12和 qeeg,涵盖前面提到的主要认知和神经生理领域。事实证明, 这些测试能够测量由于服用几种和几种药物而导致的中枢神经系统功能的变化 (见下文)。由于总给药时间为 30分钟, 电池可以重复给药 (最多 12次, 在给药后), 这对于确定药物的浓度效应配置文件是必不可少的。测试电池可以扩大和调整与不同的测试适合调查特定的药物类别, 甚至特定的受体。测试电池已在影响不同中枢神经系统的多种药物中得到验证 (例如苯并二氮杂卓、抗精神病药物、乙醇和大麻12、13、14、15 ,16,17,18,19,20,21) 能够可靠地证明与药物有关的中枢神经系统的影响。
虽然还有其他计算机化的测试电池 (例如在 egerhazi等人中描述).22和 undwood等人23), 并在临床试验中广泛使用, 本文描述的测试电池很突出, 因为它不仅包括神经心理测试, 如 vvlt 和 vas, 但也神经生理测量 (如脑电图, 眼球运动测试), 从而将大脑功能的不同方面结合在一个测试电池中, 更好地反映认知行为的多模态性质。此外, 由于测试电池是计算机化的, 测试结果是以电子方式生成的。这导致的结果值在不同的研究人员的不同研究中使用时是相同的, 从而使结果标准化, 以及与手工评分相比更不容易出错的值。结果文件可以很容易地上传到电子数据库系统, 并可用于在一天内生成关于新药药效学影响的临时报告。
至少有一类药物很难及早证明大脑中的药理作用;(亲) 胆碱能药物。乙酰胆碱是中枢神经系统的主要神经递质之一, 已被证明在认知中发挥着关键作用, 特别是在学习和记忆等过程中 24,25。因此, 胆碱能功能障碍被认为是神经退行性过程 (如阿尔茨海默氏症26) 的基础。旨在增强认知功能的新化合物, 如麝香碱和烟碱受体特异性激动剂, 目前正在进入临床研究。
由于早期阶段的研究通常是在健康的、往往是认知水平正常的年轻研究对象中进行的, 因此很难研究甚至证明一种新药的药效学效果, 这种药物旨在治疗疾病患者的认知能力下降。大脑。
因此, 我们的团队开发了一种工具, 可用于证明一种新药的早期药理学证明: 药理挑战模型。一种已经被批准和销售的药物被用来诱导暂时和可逆转的疾病样症状的健康的对象, 通过与疾病有关的药理机制, 作为新化合物的指示。在大多数情况下, 这种效果是药物的不必要的副作用, 由于在人体的不同位置激活受体, 而不是药物的目的是工作的地点。例如, 肌钙化酶乙酰胆碱受体拮抗剂东波胺用于治疗因运动病引起的恶心和呕吐。在大脑中拮抗肌肉碱乙酰胆碱受体产生的副作用是抗认知作用, 如注意力减少和记忆类似于阿尔茨海默氏症27的缺陷。
由于东波胺被用作一种麝香碱乙酰胆碱挑战模型, 以诱导阿尔茨海默样, 但暂时的认知作用在健康的对象27, chdr 已经开发并验证了药理挑战模型与甲胺胺。mcamylamine 是一种非竞争性的烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂 28,它导致胆碱能功能障碍, 即, 短暂的认知缺陷,在健康的年轻男性29,30。
上述计算机测试电池已被用来研究不同剂量水平的 mecamylamine 的潜力, 以显示对神经生理和认知测试的影响。人们的期望是, 随着剂量的增加, 对不同测试的影响也会增加。随后, 这些影响与药物的血浆浓度有关, 导致了甲胺29的血浆浓度效应 (药代动力学-药效学) 关系.
本研究设计中纳入的试验是根据文献中已知的预期效果和美甲胺对烟碱受体作用的药理机制选择的:
自适应跟踪测试:
这是一项追求跟踪的任务, 用于测量视觉运动的协调和持续关注。已知尺寸的圆圈在屏幕上随机移动。主体必须尝试通过操作操纵杆在移动的圆圈内保留一个点。如果此努力成功, 移动圆的速度将增加。相反, 如果测试对象不能维护圆内的点, 则速度会降低。与非自适应跟踪方法不同的是, 这导致了整个过程中不断的和单独调整的挑战。使用的自适应跟踪测试是霍布斯 & strutt 根据 borland 和 nicolson11的规格开发的。
平滑的追求和零星的眼动测试:
使用计算机测量眼睛运动和顺利的追求最初是由 baloh 等人描述的.7日, 为了博特古等人的顺利追求.8, 并已在 chdr 广泛验证了范斯蒂文尼克等人。19,20,21拍摄对象必须用眼睛跟随光源, 光源在58厘米的距离内水平移动。光源连续移动, 用于测量平滑的追击, 并从一侧跳转到另一侧, 用于测量眼睛的运动。
vas:
对警觉性、情绪和平静性的主观感觉的评估是使用诺里斯 (1971年) 和邦德和拉德10 所描述的16条视觉模拟线进行的。视觉模拟分数依赖于受试者对主观状态进行半量化的能力。视觉模拟线由10厘米的线段组成。主题在计算机屏幕上显示16行, 每次1行。在这条线的两端, 两个相反的词语代表着精神状态 (例如, 快乐-悲伤, 紧张-放松)。研究对象在线上的一个点上打上一个标记, 最能代表他们与测试条件相对应的主观状态。结果是从线条上的标记计算出的距离 (mm)。
身体滑行:
一个从电位器发出的字符串, 它被集成到测试电池计算机中, 用于测量单个平面上的姿势稳定性, 而主体则闭着眼睛静止站立 (在 de haas等中描述).12)。
vvlt:
vvlt 是一个单词学习和记忆测试, 在 de haas 等人中有更详细的描述.12个主题呈现一系列30个单词, 在计算机屏幕上一个接一个。这些话需要发音和记忆。目前有三次立即召回试验, 一次是在大约20分钟后推迟免费召回审判 (即不出示单词) 和一次承认试验。
药物脑电图:
对于标准的药物脑电图, 电极仅限于中矢状引线 (fz、 cz、 pz和oz)、两个记录眼动的电极 (外 canthi) 和放置在 nasion 上方2厘米处的接地电极。通过频谱分析 (即快速傅立叶变换), 对下列频段振幅的变化进行量化: z 波段 (13.5-35 hz)、γ波段 (35-48.9 hz)、α波段 (7.5-13.5 hz) 和波段和-(7.5hz 或以下)。
Protocol
每项使用这种测试电池的独立研究都得到了独立伦理委员会的批准, 即荷兰莱顿的 "莱顿大学医学中心医学伦理委员会", 或者是 "stichting beoordeling ethiek biomedisch"荷兰 assen 翁德佐克。
1. 计算机化测试电池评估
注: 测试电池应在受控条件下 (例如, 光强、室温和背景噪声) 实施, 以最大限度地减少外部因素对受试者结果的影响。可以反复进行的测试应在药物管理之前至少进行一次, 作为基线。材料表概述了测试电池的材料和设备。
- 自适应跟踪测试
- 打开测试电池计算机的电源, 然后打开计算机和屏幕。
- 将主题放在 (主题) 电脑屏幕和操纵杆前。
- 检查主体的首选手, 并相应地调整操纵杆。
- 指示主体拿着操纵杆作为笔, 手臂放在桌子上。
- 通过已安装的程序启动测试脚本。
- 填写所要求的具体内容, 如科目和学习编号。
- 通过单击测试助手屏幕上的 "开始" 执行测试。
- 在测试助手屏幕上监视主题的性能, 并鼓励主体在主题不能超过难度因子2的情况下, 在圆点周围保持圆圈。
- 零星的眼动和流畅的追击测试
注: 眼动电极应附加到基于国际社会联合会10-20 脑电图和临床神经生理学系统的临床研究规程中规定的地点。- 识别右眼的外眼角 (即眼睑之间裂隙外端的角度)。
- 对左眼重复此过程。
- 确定地面电极在鼻孔上方2厘米处的位置 (即鼻子的根部)。
- 使用用于生物电测量的棉擦拭皮肤清洁凝胶 (参见步骤 3.1) 彻底摩擦眼睛电极的部位, 以降低皮肤阻抗, 并使用棉针头。
- 注意不要擦伤皮肤, 但不要摩擦太软。用纱布擦拭残留的凝胶。
- 在准备好的地点使用三个不干胶电极。
- 将电线连接到眼睛电极上。把你的手放在电极的压紧按钮后面, 防止它推入皮肤。
- 将耳朵上的电线引导到主体的肩膀上, 防止电线挂在眼睛前。
- 将三根电线插入电极阻抗计。
- 检查显示屏上的阻抗: 如果阻抗超过 5 kω, 请检查电极连接的质量。
- 通过将所有电极插入电视保护器并将其电缆连接到放大器, 将主体连接到眼睛运动测量系统。
- 指示主体将头部放在头枕上, 放松, 通过移动眼睛跟随屏幕上的光线, 不要移动头部。
- 通过已安装的程序启动测试脚本。填写所要求的具体内容, 如科目和学习编号。
- 在测试助手屏幕上的 "转到" 指令上按空格键开始测试。
- 债券和梯形 vas
- 通过使用鼠标标记屏幕上显示的视觉模拟线, 指导主体对其当前的感受进行评分。
- 说明主题, 线上最极端的点代表最极端的感觉可以想象。
- 通过已安装的程序启动测试脚本。填写所要求的具体内容, 如科目和学习编号。
- 指示主题通过单击鼠标开始测试。
- 身体晃动
注: 在测试过程中, 受试者应穿平底鞋。电脑屏幕上不显示任何说明或其他刺激。- 让主体站在电脑前, 脚之间的距离约为 1 0 厘米, 手臂挂在身体旁边。
- 通过使用字符串末端的夹子, 将源自测试电池计算机中的电位器的字符串连接到志愿者的腰部 (例如, 皮带或裤子)。
- 调整表格的高度, 并在其上安装计算机, 直到字符串为水平;5°的最大偏差是可以接受的。让主体闭上他或她的眼睛。
- 通过已安装的程序启动测试脚本。填写所要求的具体内容, 如科目和学习编号。
- 通过单击测试助理计算机屏幕上的 "启动身体滑行采样会话" 来开始测试。
- vvlt
注: 志愿者在整个测试过程中不允许在任何时候写单词。- 说明主题, 在以下自动 (直观) 呈现单词的过程中, 主题应在单词出现时命名并记住它们, 并且在列表的末尾, 应命名所有被回忆的单词, 每个单词只命名一次。
- 通过已安装的程序启动测试脚本。填写所要求的具体内容, 如科目和学习编号。
- 指示主体阅读屏幕上显示的书面说明。
- 告诉主题, 当主体按空格键时, 测试将开始。
- 通过单击测试助手屏幕上的被召回单词, 记录被召回的单词 (正确、不正确和多次提及的单词)。
- 药物脑电图
注: 电极应附加到协议中规定的地点, 位置以国际社会联合会的10-20 脑电图和临床神经生理学系统为基础。- 测量并识别主体头部电极的确切位置。
- 使用棉擦拭棒和皮肤清洁凝胶彻底擦拭部位, 以降低皮肤阻抗。注意不要擦伤皮肤, 但不要摩擦太软。
- 站在主题的后面, 并将电极连接到清洁的网站。从后面到前面工作。
- 用浆糊将电极的盖子穿过盒子, 然后沿着盒子的边缘敲击, 擦拭剩余的盖子。
注: 盖应该完全填充, 但不能用粘贴过载。 - 如有必要, 在清洁部位按下电极, 传播头皮头发。将电极推至皮肤上, 要小心, 电极下的头发越少越好。
- 将电极的电线放在主体的肩膀上, 放在主体的腿上。
- 使用一小块头发固定电极与浆糊 (这出现从打开的电极帽), 和一个额外的头发 (在一个直角到另一个部分) 与一些粘贴, 以进一步固定电极到皮肤。
- 检查电极阻抗是否低于 5 kω, 并在必要时进行调整。
- 使用胶带将电线捆绑起来, 并将捆绑固定在主体的衣服上。
- 将电极线连接到记录设备上。
- 在计算机上打开脑电图程序。
- 指导主体在测量期间放松、不移动或说话。
- 指示主体闭上主体的眼睛。
- 通过已安装的程序启动测试脚本。
| 评估 | 域 | 描述 | 结果值 | 细节 | ||
| 自适应跟踪测试 | 视觉-电机协调, 警觉性 | 一个圆圈在计算机屏幕上随机移动。主体必须尝试通过操作操纵杆在移动的圆圈内保留一个点。如果此努力成功, 移动圆的速度将增加。如果测试对象不能维护圆内的点, 则速度会降低。 | 正确跟踪的时间百分比 | 行政时间: 4分钟 | ||
| 零星眼动试验 | 零星的眼动 | 研究对象必须跟随只有眼睛的光源, 眼睛在58厘米的距离内水平移动。光源从一侧跳到另一侧, 测量眼睛的运动。 | 受试者的眼睛在顺利追求目标的时间百分比, 每个刺激速度和每个刺激频率 | 行政时间: 2分钟。 | ||
| 平稳的追求测试 | 平稳的追求 | 研究对象必须跟随只有眼睛的光源, 眼睛在58厘米的距离内水平移动。光源不断移动, 测量平滑的追求。 | 计算了每个眼睛运动的峰值速度 (degs)、反应时间、跳跃大小 (deg)、初级带差偏转 (deg) 和不准确 (%) | 行政时间: 2分钟。 | ||
| 身体摆动试验 | 单平面上的姿势控制 | 当事人被要求站着不动, 眼睛闭着, 而用绳子连接到仪表上。脚应该是大约10厘米的部分和手在一个放松的位置旁边的身体。 | 前后路运动 (毫米) | 行政时间: 2分钟。 | ||
| 视觉模拟秤 (b & l) | 对警觉性、情绪、平静的主观评价 | 被试被要求通过点击一条100毫米的线, 由两个相反的形容词 (例如昏昏欲睡-醒着) 来表明他们对特定状态的感受。测试由16个项目 (即行) 组成。 | 所有分数都以毫米为单位测量, 从左侧线的开头到主体产生的标记越过线的点。分数表示线右侧的形容词 (例如,在标记为清醒的刻度上的较高分数--昏昏欲睡表示主体感觉昏昏欲睡)。计算了这三个域的综合得分: 警觉性的综合得分由9个分数、5分的情绪和2分的平静组成。 | 行政时间: 2分钟。 | ||
| 视觉语言学习测试 | 学习、短期和长期记忆、检索 | 在连续的三个单词试验中, 即单词学习测试中, 科目被呈现出30个单词。每次试验都以免费回忆所呈现的单词 (立即回忆--确定信息获取和整合的测试) 结束。在第一次试验开始约30分钟后, 主体被要求回忆尽可能多的单词 (延迟回忆----此测试测量从长期记忆中的主动检索)。之后, 主题立即进行内存识别测试, 其中包括15个显示的单词和 15个 "干扰器" (延迟识别-测试内存存储)。 | 每个试验的总数正确, 总数不正确, 双打总数记录。对于识别试验, 将记录总数正确、总数不正确和反应时间 (和 rt 的 sd)。 | 行政时间: 10分钟 | ||
| 药物脑电图 | 定量的, 大脑的脑电图活性 | 研究对象被要求放松, 根据协议的不同, 他们的眼睛是睁开或闭着的。 | 对于每个引线 (正面引线:正面(fz)-中央 (cz),中央引线: cz-顶叶 (pz),顶叶引线: pz-枕骨 (oz)), 快速傅立叶变换分析, 以获得三角洲的振幅总和-(2-4hz)、theta (4-7.5 hz)、alpha-(7.5-13.5 hz)、beta--(13.5-35 hz) 和γ-(35-48.9 hz) 频率范围 | 行政时间: 4分钟 | ||
表 1: 评估的说明和具体细节.对单个测试的具体细节的描述, 包括所测试的域的描述、管理时间和特定的结果变量。
Representative Results
计算机化的测试电池评估生成标准化和电子数据文件。有关每个测试的结果值的详细信息, 请参阅表 1 。
测试电池主要用于早期临床药物研究, 研究新化合物相对于 (非活性) 安慰剂或 (活性) 比较剂药物的影响。因此, 在对数据进行统计分析时, 应考虑 "处理" 因素。对于议定书中使用的大多数检测, 应进行剂量前 (即无毒品) 评估, 作为基线数据。vvlt 只能在剂量后的一个时间点 (通常在药物浓度最高的时间点) 进行, 而不进行剂量前测量、学习效果以及剂量前和剂量后学习过程的干扰使用不同的单词列表。由于大多数测试是在药物管理之后进行的, 以确定药物影响的时间分布, 因此在对数据进行统计分析时应考虑到时间的影响。
在本文的协议中, 用协方差 (ancova) 的混合模型分析, 对试验结果进行了分析, 该模型分析的对象是主体, 按处理方式, 按时间作为随机效应;和治疗, 研究期, 和治疗的时间作为固定的效果。每次试验的平均基线值被视为协变, 因为在其中一项评估证明不足的情况下, 进行了两次基线测量, 以防止基线数据丢失。在实施混合模型之前, 利用 q-q 图对数据进行了分布的规范性检验。如有必要, 将对数据进行日志转换, 以确保正态分布。分析是使用最小平方均值 (lsm) 方法进行的, 在这种方法中, 在分析中, 每次处理均值的估计由模型 (即lsm) 计算。lsm 与处理的原始数据平均值不同, 因为基线进行了校正, 缺失值由模型估计并纳入分析。
该分析是在 lsm 图中进行的, lsm 图是基于分析的估计, 不同于基于原始数据时间剖面的平均图。由于 lms 没有标准偏差, 因此使用95% 的置信区间误差线绘制图形。为了避免过度拥挤的图表, 只显示具有最高值的处理的误差条, 并显示具有最低值的处理的误差条。
图 1显示了在10毫克和20毫克时单次口服盐酸甲胺的急性药效学作用, 在15分钟内注入0.5 毫克氢溴酸东波胺和双安慰剂 (口服和静脉注射) (与基线 lsm 图相比)。由于 vvlt 仅在剂量后执行一次, 因此 vvlt 数据以传统的盒式显示方式显示, 每次处理的盒子不同 (参见图 2)。
本文所描述的协议是已发表的文献29、30 所描述的一项更大研究的一部分, 也是一篇报刊发表的论文的一部分。下面描述的结果是两个计算机化电池测试的结果, 在12个健康的年轻男性研究对象, 在一个四向交叉设计的结果。关于这项研究的更多细节, 请参见 baakman等人.30
正如预期的那样, 自适应跟踪试验的性能 (正确跟踪的百分比) 受到胆碱能拮抗剂 mecamylamine 和东波胺的给药的负面影响。与安慰剂相比, 麦卡明20毫克和0.5 毫克东波胺治疗都显著恶化了评分。整体治疗效果为 f = (3, 33) 43.25, p < 0.0001, mecamylamine 20 mg 估计差为-2.06% 正确跟踪 (95% 置信区间 [ci]--3.97,-0.15), p = 0.0001 与塞波拉明估计差异正确跟踪-10.4 (95% 置信区间 [ci]:-12.4,-8.39), p < 0.0001.
在查看 vvlt 时, 所有治疗方法在立即召回试验中给药一次后剂量为 + 3.5 小时, 在延迟和识别试验中给予 + 5小时, 在立即召回的第三次试验中, 所有治疗方法的表现都较差 (即记忆较少)延迟召回试验 (第三次即时召回试验的整体治疗效果为 f = (3, 33) 15.17, p < 0.0001, 第三次立即召回试验为 f = (3, 34) 9.98, p < 0, 000 )。与安慰剂相比, mecamylamine 的两个剂量水平显示了与剂量相关的效果, 即20毫克剂量显示正确召回的总剂量比安慰剂减少得更多。对于第三次即时召回试验, 结果是: 平均-2.7 字 (95% 置信区间 [ci]:-5.1,-0.3), p = 0.0286 为10毫克胎胺给药, 和平均-3.6 字 (95% ci:-5.9,-1.4), p = 0.0025 为20毫克美甲胺给药。对于延迟召回试验, 结果是: 平均-3.1 字 (95% 置信区间 [ci]:-5.8,-0.4), p = 0.0259 为10毫克胎胺给药, 平均为-3.8 字 (95% 置信区间 [ci]-6.4,-1.2), p = 0.0051用于20毫克甲胺给药。东波胺0.5 毫克的给药显示了更强的负面影响单词召回: 平均-7.7 字 (95% 置信区间 [ci]:-10.1,-5.4), 第p < 0.0001 为第三次即时召回试验和平均-7.1 字 (95% 置信度间隔 [ci]:-9.8,-4.5), p < 0.0001 延迟召回试验, 所有与安慰剂相比。
据悉, 在健康对象中服用东多巴胺会对认知测试结果产生巨大的负面影响, 例如, 在对90名健康男性受试者进行的一项大型研究中就描述了这一点。上述结果表明, 计算机电池的测试也能够显示这种显著的抗认知作用0.5 毫克静脉注射东波胺。关于甲胺的给药, 文献报道说, 低剂量达20毫克会对认知测试结果31,32, 33 产生负面影响, 尽管实际效果要小得多。东波胺30的影响, 这也是显而易见的结果, 在该方案的结果。
这些结果表明, 计算机测试电池的试验对单次给药抗胆碱能药物后显示急性药效学作用具有敏感性。该试验可以区分安慰剂和药物的使用, 更重要的是, 可以区分肌肉激素拮抗剂东波拉明和烟碱拮抗剂 mecamylamine。这些影响在多个测试中反复显示, 从统计结果和类似的图表和测试结果 (数据以 baakman 等人提供) 中可以明显看出.30)。
图 1: 安慰剂、口服10毫克和20毫克甲胺和静脉注射0.5 毫克东波胺对12名健康年轻男性适应性跟踪试验的影响.自适应跟踪测试的平均值 (以及最高和最低分数的 sd) 的时间过程, 在药物管理后的多个时间点 (t = 0) 进行测量, 与12名健康男性受试者的基线数据不同。正确跟踪的百分比显示在 y 轴上, 时间点后剂量显示在 x 轴上, 与双安慰剂 (口服和静脉注射) 结果 (灰色圆圈), 10 毫克麦角胺结果 (品红色), 20 毫克麦卡米胺结果 (绿色三角形) 和0.5 毫克东波胺 (蓝色钻石)。这一数字已从 baakman等人的报告中修改。30请点击这里查看此图的较大版本.
图 2: 安慰剂、口服10毫克和20毫克甲胺和静脉注射0.5 毫克东波胺对12名健康年轻男性的视觉语言学习测试的影响.boxplot 的 vvlt 延迟识别试验 (左边的数字) 和第三次即时召回试验的结果, 与正确记住的单词数在 y 轴和治疗 x 轴上, 为12名健康的男性对象。整体治疗效果显示在左下角, 与安慰剂相比, 治疗的个别对比的p值通过星号 (*) 的方式来描述。中间值由框中厚厚的黑线表示。平均值由红色的 "m" 表示。灰色圆圈表示实际的数据点 (即观察值)。这一数字已从 baakman等人的报告中修改。30请点击这里查看此图的较大版本.
Discussion
药效学效应的证明是早期药物开发的关键, 因为它需要在更多的34例患者中引入新药的下一步。在药物在中枢神经系统中发展活跃的情况下, 特别重要的是要显示表明血脑屏障35 渗透的效果。即使在接受药物后腰椎穿刺经常被选择作为血脑屏障穿透的代名词, 但这是一种侵入性和繁琐的技术, 而且, 该药物在脑脊液 (csf) 中的存在并不等于激活通过与大脑中的目标结合而产生的药物。
第一阶段的研究传统上是数据密集型研究, 连续进行多项系列评估, 以确定一种新药的药代动力学和药效学特征。在中枢神经系统中工作的药物可能会影响多个神经心理和 (或神经生理领域), 因为不同的受体往往不仅仅位于一个大脑区域。认知中涉及的主要烟碱受体位于前额叶、运动和内皮皮质, 密度较低, 位于扣带和颞叶皮层、丘脑和基底神经节 36.此外, 一个大脑区域往往与其他多个大脑区域相连 37.
因此, 计算机测试电池核心包括一组敏感测试, 其中的成分可以根据预期的中枢神经系统效应进行修改 (即可以从电池中添加或删除测试), 以最大限度地提高获得阳性结果的可能性。这种灵活性使电池适合用于不同类型药物的研究, 也适用于不同的人群。例如, 在一项调查一组24例亨廷顿病 (神经退行性运动障碍) 患者中一种新药的研究中, 对核心测试电池进行了更新, 以包括精细运动技能测试 (精细运动技能测试, 连续5次进行手指敲击测试)每个10秒的试验, 空格键需要尽快用优势手的食指点击), 因为亨廷顿病的特点之一是精细运动技能的干扰 38.精细运动技能的测量不包括在核心测试电池中, 但对研究亨廷顿病运动功能的潜在变化具有重要意义。尽管如此, 随着时间的推移, 核心测试仍然相当稳定, 表明电池对大量药物的影响很敏感。
电池中的检测次数应保持简洁, 以便在药物管理之后进行多次检测, 在这种情况下, 应计划进行试验, 以便密切跟踪药物的 (假定的) 药代动力学特征。这将导致关于药效学效应的信息, 与药物的吸收、峰值浓度和药物的消除等药代动力学过程相吻合, 这些信息可以结合在药代动力学-药效学模型中。也是为本文29中描述的协议开发的。
在某些情况下, 研究化合物的确切作用机制尚未从动物研究中完全理解。在过去二十年里, 计算机化电池的核心测试被用来描述大量不同调查但也注册的药物的影响概况, 这些药物的作用机制是已知的。这就建立了一个药物特异性概况数据库, 对于具有相同作用机制的不同药物, 可观察到可比的测试电池概况3。这样就可以将新药的概况与已知作用机制的化合物的概况进行比较, 如果发现相似之处, 可以使人们深入了解研究化合物的作用机制。对于具有类似作用机制的不同化合物, 已经确定了可比的试验概况, 这一事实有力地证明了检测电池核心检测对中枢神经系统药物影响的敏感性。
在药物管理后的短时间内, 重复性的潜力对于像本文所述的计算机测试电池这样的电池的成功至关重要。然而, 中枢神经系统受到内生和外生因素的影响, 从而改变了一个主体的测试成绩39。这突出了测试环境条件标准化的重要性, 以及其他特定主题的因素。在执行测试期间应在研究协议中具体规定要保持的确切条件, 并在整个研究过程中统一维护所有科目。在测试期间, 照明和室温应保持不变, 干扰量 (噪音、测试期间房间中的多人等) 应保持在最低限度。可以控制的其他因素是受试者生活方式的某些方面, 如日节律、休息和疲劳、摄入某些类型的食物和饮料以及使用精神活性物质。
另外, 众所周知, 神经心理测试结果可能会受到实践或学习效果的影响 40, 特别是记忆测试, 如故事和单词列表学习41 (例如vvlt 测试)。因此, 应特别注意分配的培训课程和测试执行的数量。
其他标准化、计算机化的测试电池已经开发出来, 并被广泛用于药物开发, egerhazi等人对此作了描述。22和 undwood等人23是临床试验中使用最多的方法之一。如前所述 , 本文件中描述的计算机测试电池与这些系统不同 , 因为它还包括通过简单的附加方法测量神经生理评估 (例如, 测量、眼动、脑电图 )到计算机系统, 除了更传统的神经心理测试, 如 n-revice 测试 (描述在 Alvarez-Jimenez等人.然而, 其他系统是便携式计算机, 这使得在多个地点进行测试成为可能。目前, chdr 开发的计算机测试电池的设置不适合在现场之间轻松运输。设计了一个更便携的版本 (即笔记本电脑), 目前正在进行验证。这将允许在多中心临床试验中进行检测, 甚至可能在例如因行动问题而无法访问研究所的患者家中进行检测。
计算机电池是一种灵活的电池, 在这个意义上, 其他神经心理或生理测试已被证明是敏感的中枢神经系统的药物影响可以纳入该系统。事件相关电位 (erp)42是这一过程的一个最近的例子: erp 对临床研究越来越感兴趣, 越来越需要将测量不同 erp 的测试纳入临床试验。目前, chdr 正在对 erp 进行验证, 以便将其应用到计算机化测试电池中。
总之, 本文所描述的标准化、计算机化的神经心理和神经生理评估测试电池旨在研究中枢神经系统活性药物在早期药物开发中的药效学作用。核心测试已可靠和反复地证明对中枢神经系统的影响敏感, 表明血脑屏障的渗透和中枢神经系统靶点的药理激活。
Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
提交人没有得到任何承认。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer hardware | |||
| Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| 24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
| PS2 Mouse | DELL | for subject | |
| PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
| Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
| EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
| 17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
| USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer software | |||
| Windows 7 or higher | Microsoft | ||
| E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes hardware | |||
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
| Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
| A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
| Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
| Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
| EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
| Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes software | |||
| Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
| Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
| Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
| TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bodysway hardware | |||
| Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |
References
- Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).
- Peck, C. C. Postmarketing drug dosage changes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).
- Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery. Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).
- Zuiker, R. G., et al. NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects. J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).
- Chen, X., et al. Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs. Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).
- Liem-Moolenaar, M., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).
- Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).
- Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements. Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).
- Bowdle, T. A., et al. Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations. Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).
- Bond, A., Lader, M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).
- Borland, R. G., Nicholson, A. N. Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol. 18, Suppl 1. 69S-72S (1984).
- de Haas, S. L., et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation. J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).
- van Steveninck, A. L., et al. Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state. Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).
- Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).
- de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).
- Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).
- Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state. Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).
- van Steveninck, A. L., et al. A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers. Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).
- Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).
- Underwood, J., et al. Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV. HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).
- Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).
- Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).
- Kulshreshtha, A., Piplani, P. Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer's disease. Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).
- Ebert, U., Kirch, W. Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).
- Webster, J. C., et al. Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain. Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).
- Alvarez-Jimenez, R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine - development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation. J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).
- Baakman, A. C., et al. An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine. Br J Clin Pharmacol. , (2017).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans. Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).
- Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time. Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).
- Miller, R., et al. How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).
- Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier. Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).
- Paterson, D., Nordberg, A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).
- Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication. Neuroimage. , (2017).
- Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington's disease. Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).
- Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review. Front Physiol. 6, 372 (2015).
- Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer's disease randomized controlled trials. Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).
- Gavett, B. E., et al. Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults. PLoS One. 11 (10), e0164492 (2016).
- Luck, S. J. Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings. Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).
