Summary
Vagus nervstimulering (VNS) har visat sig vara effektiv som en adjungerad behandling för behandlingsresistent depression (TRD). VNS leder till antidepressiv och antisuicidal effekt och förbättringar av livskvaliteten. Detta protokoll erbjuder en steg för steg guide till hantera och justera en vagus nervstimulator för effektiv behandling av TRD.
Abstract
Vagus nervstimulering (VNS) är en godkänd neurostimulering terapi. Syftet med metoden är att behandla patienter med terapi-resistent depression (TRD). VNS uppvisar antidepressiv och stabiliserande effekter. Denna metod är särskilt användbar som långtidsbehandling, där upp till två tredjedelar av patienterna svarar. Den vagus nervstimulator är placerad på den vänstra vagusnerven under ett kirurgiskt ingrepp och aktiveras telemetrically av en trollstav som ansluten till en datoriserad handdator. Behandlande läkare kan utföra olika justeringar av den vagus nervstimulator under tjänstgörande besök (t.ex. genom att ändra stimulering Stödnivå eller stimulering frekvens) att uppnå högsta terapeutiska effekter med låga biverkningar. Installation av enheten tar vanligtvis flera månader. Typiska biverkningar inkluderar sårinfektion, tillfälliga salivering, hosta, förlamning av stämbanden, bradykardi eller till och med asystoli. Patienten kan stoppa VNS genom att placera en magnet över generatorn. Det nuvarande protokollet beskriver leverans av särskilda stimulering verktyg och metoder för att justera parametrarna tuning för att uppnå de bästa eftergift priserna hos patienter med TRD.
Introduction
Stora depressiv sjukdom (MDD) är en ofta återkommande eller kroniska psykiatriska sjukdomar med hög prevalens1,2 och kännetecknas av förändringar i affekt och humör. Av yttersta vikt är en sammanslutning av MDD med hög självmord och dödlighet3,4,5,6. Farmakologiska behandlingsstrategier inkluderar Mao signalsubstansen reuptake hämning [t.ex. behandling med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)], litium augmentation, eller atypiska antipsykotiska augmentation strategier7,8. Förutom farmakologisk behandling används psykoterapeutiska metoder och kompletterande noninvasiv strategier för att behandla MDD8,9,10. Alternativa strategier såsom ljus-baserad terapi, motion, akupunktur och yoga har också med framgång använts i behandling av MDD8,9,11,12. även om dessa inte är godkända metoder. Upp till 30 – 50% av alla patienter med MDD uppnår dock inte eftergift med tillgängliga behandling alternativ13. Denna subtyp av MDD kallas terapi-resistent depression (TRD)14,15,16. TRD definieras som felet av två på varandra följande studier av antidepressiv behandling administreras på en lämplig dos och för en tillräcklig längd17,18,19.
Den höga andelen TRD utgör en utmaning i den övergripande förvaltningen av patienter med MDD13; Således, innovativa tillägg terapier för TRD är brådskande. Neurostimulering verktyg såsom elektrokonvulsiv terapi (ECT), transkraniell likström stimulering (TDC), repetitiva transkraniell magnetisk stimulering (rTMS), Djup hjärnstimulering (DBS), magnetisk beslag terapi (MST), kraniala elektroterapi) CES), och vagus nervstimulering (VNS) är kliniskt tillgängliga och lovande verktyg i den psykiatriska arsenal för patienter med TRD20. VNS är särskilt användbart i TRD och utställningar antidepressiva och humör stabiliserande effekter. Under långtidsbehandling (> 12 månader), upp till två tredjedelar av patienterna har svarat positivt21,22,23. American Psychiatric Association rekommenderar användning av VNS som ett behandlingsalternativ efter fyra behandling misslyckanden22.
I denna studie beskriver vi ett protokoll för kliniker, som beskriver hur du använder och ställer in instrumentet VNS för kontinuerlig behandling av TRD. Ytterligare anmärkningar på maskinvarukomponenter ingår att hjälpa läsarna att välja den produkt som bäst passar en patients behov.
Protocol
Följande protokoll ger en steg för steg manual för att använda VNS för kontinuerlig behandling av TRD. Protokollet är främst baserat på erfarenheter och rekommendationer av författarna från olika psykiatriska centra i Tyskland. Protokollet följer riktlinjerna i vår institutions mänskliga forskningsetisk kommitté.
1. preoperativ undersökning
Obs: Innan du utför preoperativ steg, patienter utvärderas för solid efterlevnad och vilja att delta i regelbundna (och sannolikt oregelbunden) kontroll och tuning hemsökelser efter implantation. I synnerhet kräver aspekter av uppfyllande efter implantation av noggrant övervägande.
-
Kontraindikationer
- Före implantationen, utesluta kontraindikationer för VNS terapi såsom akut självmord, ämne missbruk, och dokumenterade och svåra att behandla icke-uppfyllande eller icke-följsamhet under tidigare psykiatrisk och/eller somatisk behandlingar.
Obs: Bipolär sjukdom och psykotiska depressiva symtom är inte kontraindikationer för VNS terapi.
- Före implantationen, utesluta kontraindikationer för VNS terapi såsom akut självmord, ämne missbruk, och dokumenterade och svåra att behandla icke-uppfyllande eller icke-följsamhet under tidigare psykiatrisk och/eller somatisk behandlingar.
-
Neurokirurgiska undersökning
- Efter positiva psykiatrisk indikation och utvärdering, hänvisa probands kirurgiska utvärderingen för att bestämma kontraindikationer från ett kirurgiskt perspektiv och sedan utvärdera stödberättigande för narkos.
2. kirurgiska ingrepp
-
Implantation
- Administrera endo-trakeal narkos att patienten använder standardtekniker. Använda propofol (4 – 12 mg/kg/h iv) för narkos. Lägga till ett smärtstillande läkemedel (t.ex. remifentanyl på 1 µg/kg/min iv) och ett muskelavslappnande medel (t.ex. rokuronium på 0,6 mg/kg iv).
- Placera patienten liggande på operationsbordet. Vrid huvudet något åt höger. Förbereda den vänstra sidan av halsen för supraklavikulära bly implantation och en infraclavicular eller axillar strategi för generatorn.
- Använd en särskild agent för huden förberedelse för att undvika kirurgiska sida infektion. Skrubba huden med en vattenlösning-baserade iodophor såsom povidonjod (PVP-jag).
- Utföra en axillär snitt genom att följa en hud linje. Efter hemostas, rakt på sak dissekera underhudsfett för att gratis pectoralis stora fascian och bilda ett utrymme för generatorn.
- Gör en sned hud snitt på 4 cm ungefär halvvägs mellan mastoideus och nyckelbenet, med den mediala gränsen av sternocleidomastoideus på center. Sedan dela platysma muskeln och dissekera halslymfknutor fascia.
- Palpera den halspulsådern för att säkert identifiera rätt neuro-vaskulära facket. Efter öppnandet den djupa lagret av livmoderhalscancer fascia, försiktigt dra den halspulsådern och inre halsvenen. Vagusnerven kan hittas mellan och under fartyg.
Obs: Vid denna punkt, fortsätta vi vanligtvis förfarandet med Mikroskop. -
Dissekera vagusnerven längsled för cirka 4 – 5 cm, noggrant skona alla grenar och undvika skador på den vasa nervorum.
- Ta ledningen på plats från infra - till supra-clavikularleds använder tunneller enheten, gör det möjligt för implantation.
- Noggrant wrap sämre ankare tjuder av VNS bly runt den caudal aspekten av vagusnerven, sedan fixa både positiva och negativa kontakt elektroder på nerven. Infoga kontakt PIN-koden i den generator infraclavicularly.
- Efter tester (se nedan), fixa ledningen med slips-downs, underlätta en ”extra loop”. Detta tillåter patienten att flytta huvudet utan tjudra sonden. Sutur generatorn till den pectoralis största muskel fascian.
Obs: Det är viktigt att placera elektroderna underlägsen den kardiella grenar av vagusnerven att undvika kardiella biverkningar.
-
Intraoperativ bly testning
Obs: Det är nödvändigt att först utföra en intraoperativ (bly) test, som bör utesluta de vanligaste och mest allvarliga biverkningarna. Framför allt, kan asystoli uppstå när VNS aktiveras intraoperatively.- In situ testning
- Anslut den programmering wand av VNS bibehållen sterilitet intraoperatively på plats. Utföra bly testning med minst 10 sekunder av stimulering av 0,5 – 1,0 mA och 25 Hz. Om inga allvarliga kardiella biverkningar inträffar, vidare till impedans testning.
- In situ testning
-
Intraoperativ impedans testning tolkning
- Kontrollera impedansen vid jordbaserad provning av enheten. Kontrollera flera gånger.
Obs: Hög impedanser (> 1 700 – 2 000 Ω) tyder på dålig kontakt mellan spiralformade elektroderna och nerv. Under den här fasen bör av anestesiolog förberedas för förekomst av bradykardi eller till och med asystoli. Impedans är testad för upp till fem sekunder med en utström 2,00 – 3,00 ma och bör vara under 100 Ω.
- Kontrollera impedansen vid jordbaserad provning av enheten. Kontrollera flera gånger.
-
Fastställande elektroderna efter implantation
- Använd en tunneller för att placera stimulator ledningen av passerar det från subkutan bröstkorg fickan i livmoderhalscancer snittet.
- Tunnel tråd, och slutligen säkra slingor runt nerven att minska sannolikheten för lossnar elektroden.
-
Efterbehandling av operativa förfaranden
- Skapa en stam lättnad böj för att ge slack under rörelser av halsen.
- Säkra elektroden av tackel oresorberbara suturer till silikon huvud innehavare vid den djupa halslymfknutor fascian och nära sternocleidomastoideus.
- Sätta fast batteriet till bly elektroden och förankra den med oresorberbara suturer i fascian. Stäng snitt med standardmetoder.
3. postoperativ behandling och dosering
-
Ansvarsfrihet
- Ansvarsfrihet patienten en dag efter operationen, efter en röntgen för att säkerställa regelbunden placering av enheten.
-
VNS dosering
- Inleda regelbunden VNS dosering 2 veckor efter implantationen med inställningen rekommenderade stimulering (1,5 – 3,0 mA; 500 µs puls bredd; 20 – 30 Hz; 30 s på, 5 min bort), som gradvis måste nås med 0,25 – 0,5 mA ökar per vecka.
- Starta dosering (rekommenderas) 0,25 mA mellanrum som behövs, och öka upp till 2,00 – 3,00 mA. De flesta patienter (> 90%) kräver dosering högst 2,00 mA.
-
Dosering i fall av kvarstående depressiva symtom
- Ställ in på/av tiden till 30 s på/5 min bort.
- Slutet dosering när ett svar på VNS uppnås efter högst 9 – 12 månader.
-
Dosering alternativ i fall av icke-svar eller partiellt svar
- I fall av icke-svar eller partiellt svar, som ett alternativ till öka produktionen nuvarande (mA), ändra signalfrekvens (Hz) tuning (vanligtvis genom att minska från 30 till 20 Hz) eller minska off tiden till 3 min.
-
Dosering i fall av biverkningar
- Om biverkningar inträffar (främst laryngopharyngeal dysfunktion såsom heshet, dyspné och hosta), som tenderar att vara övergående och direkt associerat med stimulering av de sämre (återkommande) laryngeala nerv, minska den maximala mA tuning (vanligtvis nr lägre än 0,75 mA) eller ändra/på timing.
Obs: En ytterligare översikt över protokollet föreskrivs i tabell 2.
- Om biverkningar inträffar (främst laryngopharyngeal dysfunktion såsom heshet, dyspné och hosta), som tenderar att vara övergående och direkt associerat med stimulering av de sämre (återkommande) laryngeala nerv, minska den maximala mA tuning (vanligtvis nr lägre än 0,75 mA) eller ändra/på timing.
Representative Results
Resultatet mätningar av VNS effektivitet ingår vanligen en nedgång i depressiva symtom, mätt med observatör-klassade skalor eller självskattad bedömningsinstrument [t.ex. Hamilton Depression Rating Scale, Montgomery-Åsberg Depression Rating Skala, eller de Beck Depression Inventory (BDI)]6.
Den första rättegången som systematiskt undersökt VNS hos patienter med depressiva episoder genomfördes av Rush et al.24, som använde VNS som en bröstförstoring strategi med en 10 veckors kombination VNS behandling tillsammans med patientens normala medicinering . Genomsnittligt utgångsvärde 28 objekt Hamilton Depression Rating Scale poäng var 38,0. Fyrtio procent av patienterna som svarade positivt, medan 17% visade eftergift24. Sackheim et al.25 kombinerat inledande studie kohorten med ytterligare 30 patienter som övervakades under tolv veckor. Författarna observerade en svarsfrekvens på 30% och en eftergift skattesats på 15 procent. Schlaepfer och kollegor undersökte de antidepressiva effekterna av VNS i en öppen, okontrollerad europeisk multicenterstudie. Respons och remission var 37% och 17%, respektive26. Noterbart i långtidsuppföljningar, kunde en ökning av både svar och remission priser observeras (figur 1)23,27,28. I en sham-kontrollerad, multicenter studie observerades ingen signifikant skillnad mellan grupperna aktiva och simulerade29. Dock utförs författarna bara tio veckor av aktiva eller simulerade VNS. Igen, uppföljande observationer med högre remission och svarsfrekvens föreslår att VNS behandling har en gynnsam effekt över tid30,31. TRD registret följt kliniska förloppet och utfallet för TRD patienter behandlade med och utan tilläggsbehandling VNS22. Observationsstudie av unipolär eller bipolär depression, resultaten av 500 patienter med VNS och 300 med behandling jämfördes som vanligt (TAU) patienter. Försökspersonerna tilläts att välja mellan VNS och TAU vid tidpunkten för screening. Registret resultat visade att tilläggsbehandling VNS gruppen hade bättre kliniska resultat än gruppen TAU. 5 året kumulativa svar Betygsätt (67,6% jämfört med 40,9%) och remissionandel (43,3% jämfört med 25,7%) var signifikant högre i VNS + TAU gruppen än i den TAU-bara gruppen (figur 2 och figur 3)22. Dessutom tyder resultaten i litteraturen på minskad självmordsförsök, reducerade nivåer av självmordstankar och färre sjukhusinläggningar på grund av depression hos patienter med VNS än hos dem med samma svårighetsgrad av sjukdom men som tar mediciner 22,32.
I följande presenterar vi tre kliniska fall för att belysa den potentiella fördelar samt eventuella svårigheter att ge VNS terapi för patienter med TRD.
En 53 årig kvinna med en 20 årig historia av TRD hänsköts till vårt kontor. Hennes behandling ingår ineffektiva prövningar av tricykliska antidepressiva, serotoninåterupptagshämmare, serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare och understödjande behandling med antipsykotiska medel och anxiolytika. Hon hade också fått en serie ECT. Även om självmord initialt efterges, hon var deprimerad och krävde ytterligare ECT. ECT fortsatte, men hennes bättre humör var instabil och resulterade inte i en meningsfull minskning av antidepressiva mediciner. Hennes psykiska egenskaper ingår känslor av värdelöshet, låg självkänsla och en daglig brist på energi och motivation. Patientens lång kurs av behandlingsresistent depressionsepisoder gjorde henne en kandidat för VNS terapi. Patienten genomgick VNS terapi enhet implantation av en neurokirurg under en 1,5 h. VNS kontrollerades för funktionalitet vid insättningspunkten. Stimulering återaktiverades under ett office besök inom några veckor. På den tiden fick patienten dessutom sertralin (200 mg/dag). Under det första besöket stimulering av vagus nervstimulator justerades till 1,00 mA, 25 Hz och 30 s på/5 min bort. Under det andra office besöket, dosen ökades till 1,50 mA och flera 0,25 mA ökar utfördes. Patienten rapporterade inte några biverkningar. Inom tre månader, hade nuvarande titreras upp till en utgång på 1,5 mA, med standard-signal frekvensen 30 Hz, puls bredd på 500 µs och signal tid 30 s på/5 min bort. Dock vid den tiden upplevde patienten endast smärre förbättringar i humör och livskvalitet. BDI visade en liten minskning av depression. Den nuvarande produktionen var inställd på 2,25 mA, och under de följande två veckorna, förbättring sågs. Vi sedan La litium vid en dos på 900 mg/dag till hennes mediciner och minskade VNS off tid på 2 min. Under de kommande tre månaderna beskrev patienten en förbättring av hennes humör och energinivåer. Hennes BDI summan poäng visade en eftergift (dvs., patienten inte längre uppfyllde kriterierna för egentlig depression). Tur upplevde hon inte biverkningar eller biverkningar. Hennes medicinering sänktes till sertralin (100 mg/dag). Kanske den mest betydande förbättringen eftersom justeringen enhet var minskningen medicinering användning. Patienten är nu underhålls på antidepressiv behandling med sertralin och litium. Enhetens inställningar har inte ändrats igen. Efter framgångsrika justering av den vagus nervstimulator deltar patienten nu varje halvår för kontroll besök.
En 58-årig kroniskt deprimerad patient remitterades till vårt kontor. Hon hade haft pågående depressiva episoder sedan 15 års ålder som kräver flera kurser av ECT. Med varje återfall av svår depression presenterade hon på ett karakteristiskt sätt, nämligen med perioder av känslomässiga svar, svarar, en uttryckslösa ansikte och stirrande ögon. När deprimerad, skulle hon inte ta hand om sig själv, vilket resulterar i dålig oralt intag och snabb viktminskning. Hon har även socialt frikopplad från folk och vägrade att ta medicin. Hon fick flera sessioner av akut ECT och uppvisade ett bra svar. Under den senaste sessionen ECT, patienten återigen visade markant förbättring. Hennes BDI-poäng var 46 innan ECT och 18 efteråt. Hon vägrade dock att genomgå underhåll ECT. Hon rapporterade upplever svår huvudvärk och minnesförlust efter ECT. Patientens lång och utmärkt respons till ECT när det gäller antidepressiva effekterna gjorde henne en kandidat för VNS terapi22. Patienten genomgick VNS terapi enhet implantation. VNS kontrollerades för funktionalitet när den infogades. Stimulering återaktiverades under ett kontor besök senare samma månad. På tiden av VNS initiering, patienten fått citalopram (30 mg/dag) och mirtazapin (60 mg/dag). Under detta besök, den vagus nervstimulator justerades till 1,00 mA. Inom fem månader, hade nuvarande titreras upp till en produktion på 2 mA, standard signalfrekvens 25 Hz, pulsbredd 250 µs och signal tid 30 s på/5 min bort. Sex månader efter implantation av VNS enheten, tagit patienten flera antidepressiva, inklusive litium och citalopram. Enheten var implanteras 13 år sedan. Sedan dess har har patientens depressiva symtom varit stabil. Hon har rapporterat subjektivt välbefinnande och inga biverkningar av VNS.
En 62-årig man remitterades till vårt kontor med en 40 årig historia av TRD. På grund av svårighetsgraden av sjukdomen, han hade varit en patient på mentalsjukhus och hade gjort flera allvarliga självmordsförsök. Hans depressiva symtom ingår melankolisk sinnesstämning, likgiltighet, minskad aptit med efterföljande viktminskning, minskad energi, hopplöshet, nihilistiska vanföreställningar och suicidala avsikter. Somatisk samsjuklighet bestod av kontrollerade hypotyreos och kontrollerad epilepsi. Första anfallet inträffade efter en sluten skallskada när han var 49 år. Patienten hade på genomsnittet 3 anfall per år (tonisk-kloniska) mellan sin 49: e och 53th födelsedagar. Under de föregående åren, hade patienten fick behandlingar med olika kombinationer av 2 – 5 antidepressiva (t.ex. citalopram, paroxetin, fluvoxamin, imipramin, amitriptylin och venlafaxin utökad utgåva) utan komplett remissa. Remissa misslyckades också med antidepressiva augmentation prövningar med litium och aripiprazol olanzapin. Han hade också 19 kurser av ECT (bilaterala och unilaterala) under perioden 1980-2005. ECT effekten var mestadels kortvarig, eftersom ingen varaktig eller långsiktig nytta av ECT observerades. Han genomgick därefter implantation med en VNS enhet för TRD 2010. Tidigare var hans föreskrivna mediciner (dvs., duloxetin, quetiapin, litium och topiramat) oförändrad. Den vagus nervstimulator kontrollerades för funktionalitet vid tidpunkten för införande. Stimulering återaktiverades under ett kontor besök senare samma månad. Under detta besök i vagus nervstimulator justerades till 1,75 mA. Vid det andra besöket tjänstgörande dosering ökades till 2,00 mA. Patienten rapporterade inga biverkningar. Inom 14 veckor, hade nuvarande titreras upp till 2,5 mA med standard-signal frekvensen 30 Hz, pulsbredd på 500 µs och signal tid 30 s på/5 min bort. Patienten rapporterade dock under en tjänstgörande besök, en ovanlig globus känsla och heshet. Depressiva symtom märkbart förbättrad. BDI poäng före implantation var 46, men endast 15 vid 14 veckor efter implantationen. På grund av anmärkningsvärda antidepressiva effekten av VNS i denna patient gjort vi endast mindre ändringar till VNS setup. Patienten har dessutom inte några anfall efter implantation av VNS enheten. Under de följande tre besök, som inträffade över 2 veckor, vi anpassade utdata till 2 mA och signal frekvens till 40 Hz och antog en extraordinär off tid 8 min. Med denna inställning, milda biverkningar inträffade, men den antidepressiva effekten kvarstod. I enlighet med patientens önskemål ändra vi inte Enhetsinställningar.
Dessa tre patienter, såväl som våra andra patienter emot VNS, var beredda som krävs så att individuella behov togs upp inom de första sex månaderna efter enhet implantation. Efter de första 6 månaderna, bör uppföljning möten planeras efter 9, 12 och 24 månader, eller när en justering av dosering eller enheten underhåll är nödvändigt. Installationen måste anpassas till patientens psykopatologi, kompatibilitet, psykologisk undersökning, somatisk status (inklusive historia av biverkningar), laboratorium, EKG, och (om nödvändigt) imaging resultat.
Figur 1: utvecklingen av depression svårighetsgrad (p < 0,001) under VNS behandling jämfört med utgångsvärdet (före VNS stimulering). Depression svårighetsgraden är kodad som: 0 = ingen depression, 1 = lindrig depression, 2 = måttlig depression och 3 = svår depression. Behandling varierade mellan 3 och 200 månader (menar 104,9 månader). Denna siffra har ändrats från Muller et al. (2017)23 med tillstånd. Urvalsstorleken var 18 (6 kvinnor, 12 män; medelålder 54). Hamilton Depression Rating Scale råpoäng översattes till ett ordningstal klassificering av depression svårighetsgrad. Skillnader i depression svårighetsgrad (före och efter behandling) jämfördes med en Parade prov t-test. Pearsons produkt korrelationskoefficienten beräknades för att bedöma förhållandet mellan VNS stimulering parametrar och depression svårighetsgrad. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: första gången svarsfrekvens efter 5 år baserat på de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Denna siffra har ändrats med tillstånd från Aaronson et al.22. Totalt 765 patienter (489 i gruppen VNS) och 276 i gruppen TAU ingick i analyserna som effekt. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: första gången remissionandel baserat på MADRS (≤9). Denna siffra har modifierats med tillstånd22. Totalt 765 patienter (489 i gruppen VNS) och 276 i gruppen TAU ingick i analyserna som effekt. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
| Biverkning, n (%) | År 1 (N = 700) | År 2 (N = 344) |
| Röstförändringar | 485 (69.29) | 179 (52.03) |
| Dyspné | 211 (30.14) | 71 (20,64) |
| Smärta | 199 (28.43) | 41 (11,92) |
| Ökad hosta | 185 (26.43) | 47 (13,66) |
| Snitt smärta | 181 (25.86) | 15 (4.36) |
| Parestesi | 159 (22,71) | 39 (11,34) |
| Huvudvärk | 153 (21,86) | 29 (8,43) |
| Nacksmärta | 139 (19,86) | 55 (15.99) |
| Faryngit | 122 (17,43) | 25 (7,27) |
| Depression | 121 (17,29) | 46 (13,37) |
| Dysfagi | 115 (16,43) | 32 (9.30) |
| Snitt-reaktion | 113 (16,14) | 15 (4.36) |
| Illamående | 107 (15,29) | 12 (3.49) |
| Enhet-smärta | 98 (14.00) | 11 (3.20) |
| Hypertonia | 92 (13.14) | 31 (9,01) |
| Enhet-reaktion | 82 (11,71) | 27 (7,85) |
| Sömnlöshet | 75 (10,71) | 22 (6.40) |
Tabell 1: Rapporterade biverkningar [n (%)] under de första och andra år på VNS behandling. Den här tabellen har ändrats med tillstånd från Berry et al.33.
| Parametern | Enheter | Utbud | Målintervall | Maximal terapeutisk dosering | Obs |
| Utström | Milliampere (mA) | 0 – 3.50 | 1,0 – 2,0 | 2.5 | Stegvis öka efter första dosering test (bly-test), 0,25 varannan vecka (om tolereras) |
| Signalfrekvens | Hertz (Hz) | 1 – 30 | 20 | 20-30 | Modulering intervall 20-30 Hz (för antidepressiv verkningssätt) |
| Bredd för synkpuls | Mikrosekunder (µs) | 130 – 1000 | 250 | 500 | |
| Signal i tid | Sekunder (s) | 7 – 60 | 30 | 60 | Minska när biverkningar inträffar |
| Signalen Off-tid | Minuter (min) | 0,2 – 180 | 5 | 180 | Öka när biverkningar inträffar |
Tabell 2: Dosering rekommendationen för VNS. Normalt läge stimulering: stimulering 24 h/dygn och 7 dagar i veckan. Dosering är optimerad för terapeutisk effekt eller tolerabilitet.
Discussion
VNS är en neurostimulering verktyg för kronisk depression och TRD hos patienter 18 år eller äldre som inte svarar på andra antidepressiva behandlingar. VNS har godkänts för användning i Europeiska unionen och Förenta staterna22. VNS har visat sig vara effektiv som en tilläggsbehandling i TRD22; Dessutom har antisuicidal effekt och förbättrar livskvalitet22.
I denna artikel presenterar vi ett protokoll och ytterligare information för att hjälpa kliniker ordentligt genomföra VNS hos patienter med TRD. Den behandlande psykiatern ansvarar för optimal dosering av de vagus nervstimulator och med tanke på alla aspekter av terapin, inklusive säkerhet, tolerabilitet och effekt av VNS hos patienter med TRD.
VNS kräver en implanterbara pulsgenerator, som opereras in under huden på bröstet, som beskrivs i protokollet. VNS terapi pulsgeneratorn för depressionsbehandling placeras subkutant i vänstra bröstkorgsväggen. Vanlig sårvård rekommenderas under den första veckan efter det förfarande34,35. Upprepad stimulering av vagusnerven skickar impulser från det perifera nervsystemet, där elektroden är placerad till hjärnan. Den negativa elektroden genererar handlingspänningar som reser afferently via sensoriska fibrer, medan efferently resor handlingspänningar blockeras mestadels av den positiva elektroden. Oblockerade handlingspänningar kan orsaka biverkningar. Ett avstånd av cirka åtta millimeter mellan de negativa och positiva elektroderna rekommenderas36.
Det rekommenderas inte för att använda rätt vagusnerven på grund av risken för svår bradykardi och arytmier. Däremot har inga sådana biverkningar rapporterats när vänstra vagusnerven användes; flera patienter har dock haft högersidig implantat med bra resultat. Kirurgisk implantation sker genom mindre operation (främst Neurokirurgiska)37,38. De vanligaste akuta komplikationerna av vagusnerven stimulator implantation inkluderar tillfälliga salivering, hosta, förlamning av stämbanden och lägre ansiktsbehandling svaghet. Bradykardi inträffar sällan och asystoli uppstår mycket sällan. Risken för infektion på webbplatsen VNS kan uppskattas vara mellan 1.1 och 3,9%36.
Angående psykiatriska biverkningar, stimulering-inducerad växla till mani eller hypomani i VNS-studierna var låg (dvs. < 0,01% på ett år), och dessa symtom minskat efter ändra den stimulering parametrar29. Biverkningar är i allmänhet helt reversibla37,39. Biverkningar som rapporterats under de första och andra år på VNS terapi sammanfattas i tabell 133.
Under operation, de vagus nervstimulator slås regelbundet på 0,5 mA att kontrollera att enheten fungerar korrekt och undvika biverkningar såsom asystoli. Efter funktionalitet har verifierats, är enheten avstängd igen. Minst två veckor (beroende på de potentiella biverkningarna av tuning av VNS) efter att enheten har inplanteras, den vagus nervstimulator slås på igen. Normalt läge stimulering appliceras 24 h per dag.
Stimulering amplituden är optimerad med avseende på den terapeutiska effekt eller tolerabilitet. Enheten aktiveras telemetrically av en trollstav som ansluten till en datoriserad handdator under psykiatrisk tjänstgörande besök. I allmänhet, dosen (dvs., amplitud) är inställd på en nivå som patienten kan tolerera (se tabell 2). Justering av behandling parametrar, inklusive utström, signalfrekvens, pulsbredd, signal på tid och signal off tid, görs icke-invasivt med det externa gränssnittet. Ännu viktigare, kan patienten sluta VNS stimulering genom att placera en magnet över generatorn. När magneten tas bort startar generatorn i normalt läge stimulering. Normalt läge utgångsström kan ökas till ett terapeutiskt intervall så snabbt som acceptabel. Mer frekventa besök (ca 1-2 besök per vecka) i början av stimulering rekommenderas. Vanligtvis, ökas stimulering med 0,25 mA per besök. Dock besök flera 0,25 mA ökar kan göras vid ett enda för att nå terapeutiska intervallet snabbare. Det är dock viktigt att se till patientens tolerans innan du gör ytterligare justeringar. Det terapeutiska intervallet är vanligtvis mellan 1,0 och 2,0 mA. Hos vissa patienter är det nödvändigt att använda högre output strömmar för att få ytterligare effekt. Effekten av VNS baseras på olika mekanismer och är relaterad till anatomin av vagusnerven.
Vagusnerven har anatomiska anslutningar, även de till nucleus tractus solitaries, locus coeruleus, raphe kärnor, amygdala, hypotalamus och orbitofrontal cortex40. VNS kan öka den metaboliska aktiviteten i de huvudsakliga serotonin - och noradrenalin-producerande kärnorna, vilket resulterar i förstärkt signalsubstansen koncentrationer i CSF41,42. Således fungerar verkningsmekanismen av VNS analogt till de flesta antidepressiva läkemedel.
Neuroradiologiska studier har visat att aktiviteten i thalamus och cortex av deprimerade patienter ändras av VNS terapi. Förändrad aktivitet i de orbital och ventromediala prefrontala cortices har också inspelade43,44. Flera imaging studier har föreslagit att VNS terapi är associerade med försämrad metabolisk aktivitet i den högra hjärnhalvan och ökad metabolisk aktivitet i den vänstra hjärnhalvan, således förmildrande hemisfäriska obalansen i depressiva patienter40 ,45,46,47. Vagala afferenter express IL-1β receptorer som förmedlar inflammatoriska signaler till hypotalamus, vilket leder till en frisättning av hypofysen adreno-corticotrophin hormoner. Denna väg stimulerar också glukokortikoid release av binjurarna via en minskning av perifer inflammation processer. I vaso-vagala-inflammatoriska reflexen öglan aktiverar vagala afferenter vagala efferents, som frigör acetylkolin (ACh) vid den distala änden av vagusnerven, hämma frisättningen av proinflammatoriska cytokiner såsom TNFα48. Sammanfattningsvis kan de kort - och medelfristiga antidepressiva effekterna av VNS relateras till den ökande tillgängligheten av serotonin och noradrenalin, liknar mekanismen av antidepressiv medicinering49. Långsiktiga VNS har olika effekter än kortsiktiga VNS. De långsiktiga antidepressiva effekterna av VNS kan relateras till lindring av interhemispheric obalansen är associerade med depression (i.e., högersidig hämning och vänstersidig aktivering)45. VNS kan dessutom minska inflammation som bidrar till depression50, men inte alla verkningsmekanismer av VNS är helt förstått ännu. Effekterna tros vara gradvis och agerar med latens; Följaktligen, VNS är vanligtvis inte indicerat för lindring av akuta depressiva symtom32.
Upp till 60% av patienter med TRD Visa reduktion i deras depressiva symtom22,23,49,51,52. Långtidsuppföljningar visar också färre självmordsförsök och lägre nivåer av suicidala tankar och tankar. Också dokumenteras är färre sjukhusinläggningar hos patienter behandlade med VNS utöver läkemedelsbehandling jämfört med patienter med samma nivå av depression symtomens svårighetsgrad som endast tog mediciner22,29, 53.
Antidepressiva och återfall förebyggande effekter observeras även efter en långvarig uppföljning 5 år22,23. Nyligen, i ett stort urval av patienter med TRD, Aaronson och kollegor har visat betydligt högre 5 år kumulativ svarsfrekvens och betydligt högre eftergift priser hos patienter behandlade med VNS jämfört med patienter som var endast TAU22. Bäst svarar gruppen bestod av patienter med en historia av bra Svaren till ECT innan du får VNS22. Det nummer som behövs för att behandla (NNT) för VNS varierar från 4 till 10. Med tanke på den höga nivån av behandlingsresistens hos denna patientpopulation, förblir NNT kliniskt signifikant32.
De långsiktiga resultaten av VNS är därför klart lovande, vilket tyder på att VNS kan vara särskilt användbar för patienter med kronisk depression för vilka behandling motstånd är en utmaning20. Således, efter cirka 3 till 6 månader av VNS terapi, behandlingsresultat kan förväntas.
Den gemensamma definitionen av TRD är behandlingssvikt av minst två antidepressiva17,18,19. De flesta patienter behandlas med VNS med TRD har dock genomgått fler än två behandling prövningar av antidepressiv medicin innan enhet implantation22. Exempelvis i den longitudinella studien av Aaranson et al. (2017)22, patienter som behandlades med VNS misslyckades genomsnitt 8 behandlingar. Resultaten tyder på att VNS också kan vara särskilt användbart i mycket tyngre påstår av TRD. Antidepressiv VNS terapi baseras främst på ändringar i den aktuella produktionen och signalfrekvens. Ändra inställningarna av på/av tidsparametrar vanligtvis leder till en minskning av biverkningar.
Liknar TRD, VNS har utvärderats för dess möjliga användning för andra psykiatriska sjukdomar, såsom bipolär egentlig depression, Alzheimers sjukdom, schizofreni, tvångssyndrom, paniksyndrom, posttraumatiskt stressyndrom, behandlingsresistent rapid-cycling bipolär sjukdom, fibromyalgi och Prader-Willis syndrom54. Effekten av VNS för affektiva sjukdomar har varit klart påvisat20,22,23,54; dock vid andra psykiatriska tillstånd, har det ännu inte rapporter om antingen ingen effekt eller endast preliminära data om effekt54. Således kan ingen slutgiltig slutsats om effekten av VNS i dessa psykiatriska indikationer göras för närvarande. Dock kan det finnas potential för framtida behandlingsmetoder54. VNS är dessutom inte bara i den psykiatriska Arsenal, eftersom det är en vanlig behandlingsmetod för behandling-refraktär epilepsi55. I epilepsipatienter liknar stimulering parametrarna för den vagus nervstimulator till inställningarna i patienter med TRD.
Inledningsvis, ledde humör förbättring epilepsipatienter med VNS till slutsatsen att VNS kan också vara användbar i affektiva störningar32. VNS har också utvärderats för behandling av tinnitus56, inflammatorisk tarm sjukdomar57, hjärtsvikt58, reumatoid artrit59och många andra förhållanden. Även om preliminära uppgifter är lovande, är framtida utvärderingar nödvändiga för att förstå möjliga mekanismer och terapeutiska möjligheter vid olika kliniska tillstånd och sjukdomar.
Ungefär en tredjedel av patienter med TRD svarar dock inte tillräckligt till VNS23. Dessutom kan de ovannämnda biverkningarna av VNS begränsa dess terapeutiska verkan32. I fall av otillräckligt svar eller oacceptabla biverkningar, kan kliniker dock ändra inställningen av den vagus nervstimulator. Finjustering av de vagus nervstimulator erbjuder olika möjligheter för att generera önskvärt Svaren till olika sjukdomstillstånd. Framtida perspektiv att förbättra VNS effekt och minska biverkningar, såsom bland annat öka batteritiden, förkorta den svarstid, transkutan stimulering och identifiering av prognostiska faktorer för värdefulla svar, bör ytterligare undersökt.
Disclosures
Sebastian Moeller fått ett forskningsanslag från LivaNova, Inc. Christian Heinen fick en talares honorar från LivaNova, Inc. Bettina H. Bewernick fick en talares honorar från LivaNova, Inc. och var ledamot av en adivsory LivaNova, Inc. Merve Aydin, Alexandra Philomena Lam, Teja W. Grömer, Caroline Lücke och Alexandra Philipsen har inga konkurrerande intressen. Helge H.O. Müller tjänstgjorde som en rådgivande styrelseledamot i LivaNova Inc. och fått talarens ersättning från LivaNova, Inc.
Acknowledgments
Denna studie stöddes ekonomiskt av LivaNova, Inc.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| VNS Therapy AspireSR Model 106 Generator | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750061 | Implantable Pulse Generator |
| VNS Therapy Programming Wand Model 2000 | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750177 | Programming Wand |
| VNS Therapy Demipulse Model 103 Generator | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750030 | Implantable Pulse Generator |
| Cyberonics Tunneler Model 402 | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750238 | Tunneler |
| VNS Therapy Model 502 Accessory Pack | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750245 | VNS Therapy Accessory Pack |
| VNS Therapy Model 302 Lead | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750108 | Implantable Bipolar Lead |
| Propofol | Merck | CAS Number: 2078-54-8 | [(CH3)2CH]2C6H3OH |
| Remifentanyl | Merck | CAS Number: 132539-07-2 | C20H28N2O5 · HCl |
| Rocoronium bromide | Merck | CAS Number: 119302-91-9 | C32H53BrN2O4 |
References
- Beaucage, C., Cardinal, L., Kavanagh, M., Aube, D. Major depression in primary care and clinical impacts of treatment strategies: a literature review. Sante Mentale au Quebec. 34 (1), 77-100 (2009).
- Maske, U. E., et al. Current major depressive syndrome measured with the Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) and the Composite International Diagnostic Interview (CIDI): results from a cross-sectional population-based study of adults in Germany. BMC Psychiatry. 15 (77), (2015).
- Tesio, V., et al. Screening of depression in cardiology: a study on 617 cardiovascular patients. International Journal of Cardiology. 245, 49-51 (2017).
- Slepecky, M., et al. Which psychological, psychophysiological, and anthropometric factors are connected with life events, depression, and quality of life in patients with cardiovascular disease. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 13, 2093-2104 (2017).
- Lasserre, A. M., et al. Prospective associations of depression subtypes with cardio-metabolic risk factors in the general population. Moecular Psychiatry. 22 (7), 1026-1034 (2017).
- Vandeleur, C. L., et al. Prevalence and correlates of DSM-5 major depressive and related disorders in the community. Psychiatry Research. 250 (50-58), 1023 (2017).
- Crismon, M. L., et al. The Texas Medication Algorithm Project: report of the Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Major Depressive Disorder. Journal of Clinical Psychiatry. 60 (3), 142-156 (1999).
- Negt, P., et al. The treatment of chronic depression with cognitive behavioral analysis system of psychotherapy: a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled clinical trials. Brain and Behavior. 6 (8), e00486 (2016).
- Harter, M., et al. Psychotherapy of depressive disorders: Evidence in chronic depression and comorbidities. Nervenarzt. 89 (3), 252-262 (2018).
- Thase, M. E., et al. Cognitive therapy versus medication in augmentation and switch strategies as second-step treatments: a STAR D report. American Journal of Psychiatry. 164 (5), 739-752 (2007).
- Smith, C. A., Armour, M., Lee, M. S., Wang, L. Q., Hay, P. J. Acupuncture for depression. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 3, CD004046 (2018).
- Zhao, X., Ma, J., Wu, S., Chi, I., Bai, Z. Light therapy for older patients with non-seasonal depression: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders. 232, 291-299 (2018).
- Schlaepfer, T. E., et al. The hidden third: improving outcome in treatment-resistant depression. Journal of Psychopharmacology. 26 (5), 587-602 (2012).
- Rush, A. J., et al. Report by the ACNP Task Force on response and remission in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 31 (9), 1841-1853 (2006).
- Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. American Journal of Psychiatry. 163 (11), 1905-1917 (2006).
- Mojtabai, R. Nonremission and time to remission among remitters in major depressive disorder: revisiting STAR*D. Depression and Anxiety. , (2017).
- Bschor, T. Therapy-resistant depression. Expert Review of Neurotherapeutics. 10 (1), 77-86 (2010).
- Holtzmann, J., et al. How to define treatment-resistant depression? La Presse Médicale. 45 (3), (2016).
- Wiles, N., et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for treatment-resistant depression in primary care: the CoBalT randomised controlled trial. Health Technology Assessment. 18 (31), 1-167 (2014).
- Muller, H. H. O., et al. Vagus Nerve Stimulation (VNS) and Other Augmentation Strategies for Therapy-Resistant Depression (TRD): Review of the Evidence and Clinical Advice for Use. Frontiers in Neuroscience. 12, 239 (2018).
- Carreno, F. R., Frazer, A. Vagal Nerve Stimulation for Treatment-Resistant Depression. Neurotherapeutics. 14 (3), 716-727 (2017).
- Aaronson, S. T., et al. A 5-Year Observational Study of Patients With Treatment-Resistant Depression Treated With Vagus Nerve Stimulation or Treatment as Usual: Comparison of Response, Remission, and Suicidality. American Journal of Psychiatry. 174 (7), 640-648 (2017).
- Muller, H. H. O., Lucke, C., Moeller, S., Philipsen, A., Sperling, W. Efficacy and long-term tuning parameters of vagus nerve stimulation in long-term treated depressive patients. Journal of Clinical Neuroscience. 44, 340-341 (2017).
- Rush, A. J., et al. Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depressions: a multicenter study. Biological Psychiatry. 47 (4), 276-286 (2000).
- Sackeim, H. A., et al. Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depression: efficacy, side effects, and predictors of outcome. Neuropsychopharmacology. 25 (5), 713-728 (2001).
- Schlaepfer, T. E., et al. Vagus nerve stimulation for depression: efficacy and safety in a European study. Psychological Medicine. 38 (5), 651-661 (2008).
- Nahas, Z., et al. Two-year outcome of vagus nerve stimulation (VNS) for treatment of major depressive episodes. Journal of Clinical Psychiatry. 66 (9), 1097-1104 (2005).
- Bajbouj, M., et al. Two-year outcome of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression. Journal of Clinical Psychopharmacol. 30 (3), 273-281 (2010).
- Rush, A. J., et al. Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression: a randomized, controlled acute phase trial. Biological Psychiatry. 58 (5), 347-354 (2005).
- Rush, A. J., et al. Effects of 12 months of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression: a naturalistic study. Biological Psychiatry. 58 (5), 355-363 (2005).
- Nierenberg, A. A., Alpert, J. E., Gardner-Schuster, E. E., Seay, S., Mischoulon, D. Vagus nerve stimulation: 2-year outcomes for bipolar versus unipolar treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 64 (6), 455-460 (2008).
- Cusin, C., Dougherty, D. D. Somatic therapies for treatment-resistant depression: ECT, TMS, VNS, DBS. Biology of Mood & Anxiety Disorders. 2, 14 (2012).
- Berry, S. M., et al. A patient-level meta-analysis of studies evaluating vagus nerve stimulation therapy for treatment-resistant depression. Medical Devices (Auckland, N.Z.). 6, 17-35 (2013).
- Giordano, F., Zicca, A., Barba, C., Guerrini, R., Genitori, L. Vagus nerve stimulation: Surgical technique of implantation and revision and related morbidity. Epilepsia. 58 (Suppl 1), 85-90 (2017).
- Al Omari, A. I., et al. The vagal nerve stimulation outcome, and laryngeal effect: Otolaryngologists roles and perspective. American Journal of Otolaryngology. 38 (4), 408-413 (2017).
- Morris, G. L., et al. Evidence-based guideline update: vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 81 (16), 1453-1459 (2013).
- Elliott, R. E., et al. Efficacy of vagus nerve stimulation over time: review of 65 consecutive patients with treatment-resistant epilepsy treated with VNS > 10 years. Epilepsy & Behavior. 20 (3), 478-483 (2011).
- Ng, W. H., Donner, E., Go, C., Abou-Hamden, A., Rutka, J. T. Revision of vagal nerve stimulation (VNS) electrodes: review and report on use of ultra-sharp monopolar tip. Child's Nervous System. 26 (8), 1081-1084 (2010).
- Schneider, U. C., Bohlmann, K., Vajkoczy, P., Straub, H. B. Implantation of a new Vagus Nerve Stimulation (VNS) Therapy(R) generator, AspireSR(R): considerations and recommendations during implantation and replacement surgery--comparison to a traditional system. Acta Neurochirurgica (Wien). 157 (4), 721-728 (2015).
- Pardo, J. V., et al. Chronic vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression decreases resting ventromedial prefrontal glucose metabolism. Neuroimage. 42 (2), 879-889 (2008).
- Roosevelt, R. W., Smith, D. C., Clough, R. W., Jensen, R. A., Browning, R. A. Increased extracellular concentrations of norepinephrine in cortex and hippocampus following vagus nerve stimulation in the rat. Brain Resesarch. 1119 (1), 124-132 (2006).
- Hassert, D. L., Miyashita, T., Williams, C. L. The effects of peripheral vagal nerve stimulation at a memory-modulating intensity on norepinephrine output in the basolateral amygdala. Behavioral Neuroscience. 118 (1), 79-88 (2004).
- Muller, H. H., Reulbach, U., Maler, J. M., Kornhuber, J., Sperling, W. Facilitative effects of VNS on the motor threshold: implications for its antidepressive mode of action? Journal of Neural Transmission (Vienna). 120 (10), 1507-1510 (2013).
- Chae, J. H., et al. A review of functional neuroimaging studies of vagus nerve stimulation (VNS). Journal of Psychiatric Research. 37 (6), 443-455 (2003).
- Conway, C. R., et al. Association of cerebral metabolic activity changes with vagus nerve stimulation antidepressant response in treatment-resistant depression. Brain Stimulation. 6 (5), 788-797 (2013).
- Kosel, M., Brockmann, H., Frick, C., Zobel, A., Schlaepfer, T. E. Chronic vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression increases regional cerebral blood flow in the dorsolateral prefrontal cortex. Psychiatry Research. 191 (3), 153-159 (2011).
- Nahas, Z., et al. Serial vagus nerve stimulation functional MRI in treatment-resistant depression. Neuropsychopharmacology. 32 (8), 1649-1660 (2007).
- Bonaz, B., Sinniger, V., Pellissier, S. Anti-inflammatory properties of the vagus nerve: potential therapeutic implications of vagus nerve stimulation. Journal of Physiology. 594 (20), 5781-5790 (2016).
- Furmaga, H., Shah, A., Frazer, A. Serotonergic and noradrenergic pathways are required for the anxiolytic-like and antidepressant-like behavioral effects of repeated vagal nerve stimulation in rats. Biological Psychiatry. 70 (10), 937-945 (2011).
- Corcoran, C., Connor, T. J., O'Keane, V., Garland, M. R. The effects of vagus nerve stimulation on pro- and anti-inflammatory cytokines in humans: a preliminary report. Neuroimmunomodulation. 12 (5), 307-309 (2005).
- George, M. S., et al. A one-year comparison of vagus nerve stimulation with treatment as usual for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 58 (5), 364-373 (2005).
- Shen, H., Fuchino, Y., Miyamoto, D., Nomura, H., Matsuki, N. Vagus nerve stimulation enhances perforant path-CA3 synaptic transmission via the activation of beta-adrenergic receptors and the locus coeruleus. International Journal of Neuropsychopharmacology. 15 (4), 523-530 (2012).
- Burke, M. J., Husain, M. M. Concomitant use of vagus nerve stimulation and electroconvulsive therapy for treatment-resistant depression. The Journal of ECT. 22 (3), 218-222 (2006).
- Cimpianu, C. L., Strube, W., Falkai, P., Palm, U., Hasan, A. Vagus nerve stimulation in psychiatry: a systematic review of the available evidence. Journal of Neural Transmission (Vienna). 124 (1), 145-158 (2017).
- Oliveira, T., Francisco, A. N., Demartini, Z. J., Stebel, S. L. The role of vagus nerve stimulation in refractory epilepsy. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 75 (9), 657-666 (2017).
- Peter, N., Kleinjung, T. Neuromodulation for tinnitus treatment: an overview of invasive and non-invasive techniques. The Journal of Zhejiang University Science B: Biomedicine & Biotechnology. 12 (10), (2018).
- Breit, S., Kupferberg, A., Rogler, G., Hasler, G. Vagus Nerve as Modulator of the Brain-Gut Axis in Psychiatric and Inflammatory Disorders. Frontiers in Psychiatry. 9, 44 (2018).
- Devgun, J., Jobanputra, Y. B., Arustamyan, M., Chait, R., Ghumman, W. Devices and interventions for the prevention of adverse outcomes of tachycardia on heart failure. Heart Failure Reviews. 12 (10), 018-9680 (2018).
- Koopman, F. A., van Maanen, M. A., Vervoordeldonk, M. J., Tak, P. P. Balancing the autonomic nervous system to reduce inflammation in rheumatoid arthritis. Journal of Internal Medicine. 282 (1), 64-75 (2017).
