Summary
Ici nous décrivons un protocole pour l'induction des dommages de cerveau traumatiques murins par l'intermédiaire d'un impact cortical contrôlé à tête ouverte.
Abstract
Les Centers for Disease Control and Injury Prevention estiment que près de 2 millions de personnes subissent un traumatisme crânien (TBI) chaque année aux États-Unis. En fait, l'ITC est un facteur contributif à plus d'un tiers de toute la mortalité liée aux blessures. Néanmoins, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la pathophysiologie de tBI sont mal compris. Ainsi, les modèles précliniques de TBI capables de reproduire les mécanismes de blessure pertinents au TBI dans les patients humains sont un besoin critique de recherche. Le modèle d'impact cortical contrôlé (ICC) de TBI utilise un dispositif mécanique pour avoir un impact direct sur le cortex exposé. Bien qu'aucun modèle ne puisse récapituler complètement les modèles disparates de dommages et la nature hétérogène de TBI dans les patients humains, CCI est capable d'induire un large éventail de TBI médicalement applicable. De plus, l'ICC est facilement normalisée, ce qui permet aux chercheurs de comparer les résultats entre les expériences et entre les groupes d'enquête. Le protocole suivant est une description détaillée de l'application d'un CCI sévère avec un dispositif d'impact disponible dans le commerce dans un modèle murine de TBI.
Introduction
Les Centers for Disease Control and Injury Prevention estiment qu'environ 2 millions d'Américains subissent une lésion cérébrale traumatique (TBI) chaque année1,2. En fait, TBI contribue à plus de 30% de tous les décès liés aux blessures aux États-Unis avec des coûts de soins de santé près de 80 milliards de dollars par an et près de 4 millions de dollars par personne et par an survivant à une grave TBI3,4,5. L'impact de TBI est accentué par les complications neurocognitives et neuropsychiatriques à long terme significatives souffertes par ses survivants avec le début insidieux des déficiences comportementales, cognitives, et motrices appelées encéphalopathie traumatique chronique (Etc) 6 Annonces , 7 Annonces , 8 Annonces , 9 (en) , 10. Même les événements de concussive subcliniques— ces impacts qui n'entraînent pas de symptômes cliniques — peuvent conduire à un dysfonctionnement neurologique à long terme11,12.
Des modèles animaux pour l'étude de TBI ont été employés depuis la fin des années 180013. Dans les années 1980, un impacteur pneumatique destiné à modéliser tBI a été développé. Cette méthode est maintenant appelée impact cortical contrôlé (ICC)14. Le contrôle et la reproductibilité de l'ICC ont amené les chercheurs à adapter le modèle pour une utilisation chez les rongeurs15. Notre laboratoire utilise ce modèle pour induire tBI via un impacteur disponible dans le commerce et un dispositif d'actionnement électronique16,17. Ce modèle est capable de produire un large éventail d'états TBI cliniquement applicables en fonction des paramètres biomécaniques utilisés. L'évaluation histologique des cerveaux de TBI après une blessure grave induite dans notre laboratoire démontre la perte corticale et hippocampal ipsilateral significative aussi bien que l'odème contralatéral et la distorsion. En outre, l'ICC produit une altération constante de la fonction motrice et cognitive mesurée par des tests comportementaux18. Les limites de l'ICC comprennent le besoin de craniotomie et les dépenses d'acquisition de l'impacteur et de l'appareil d'actionnement.
Plusieurs modèles supplémentaires de TBI existent et sont bien établis dans la littérature, y compris le modèle de percussion fluide latéral, modèle de chute de poids, et le modèle de blessure de souffle19,20,21. Bien que chacun de ces modèles aient leurs propres avantages distincts, leurs principaux inconvénients sont les blessures mixtes, la mortalité élevée et l'absence de normalisation, respectivement22. De plus, aucun de ces modèles n'offre la précision, la précision et la reproductibilité de l'ICC. En ajustant les paramètres biomécaniques de l'entrée dans le dispositif d'actionnement, le modèle CCI permet à l'enquêteur de contrôler avec précision la taille de la blessure, la profondeur de la blessure et l'énergie cinétique appliquée au cerveau. Cela donne aux chercheurs la possibilité d'appliquer l'ensemble du spectre de tBI à des zones spécifiques du cerveau. Il permet également la plus grande reproductibilité de l'expérience à l'expérience.
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Protocol
Toutes les procédures ont été approuvées par le Northwestern University Institutional Animal Care and Use Committee. Les souris C57BL/6 ont été achetées au Jackson Laboratory et au groupe logés dans une installation de barrière au Center for Comparative Medicine de l'Université Northwestern (Chicago, IL). Tous les animaux étaient logés dans un cycle clair/sombre de 12/12 h avec un accès gratuit à la nourriture et à l'eau.
1. Induire l'anesthésie
- Anesthésiez la souris à la kétamine (125 mg/kg) et à la xylazine (10 mg/kg) injectées par voie intrapéritone.
2. Signes vitaux surveillant toutes les 15 min
- Surveillez la température, la fréquence respiratoire et la couleur de la peau. La souris doit se sentir chaude au toucher. La peau doit apparaître rose et bien perfused. Le taux respiratoire devrait varier de 50 à 70 respirations par minute.
3. Procédures préchirurgicales
- Peser toutes les souris le jour précédant l'induction des blessures.
- Stériliser un ensemble d'instruments chirurgicaux en autoclantant pour chaque sujet expérimental. Stériliser le dispositif d'impact avant utilisation.
- Préparer une cage de récupération en plaçant une cage propre sur un coussin chauffant électrique réglé à "faible" réglage et positionné d'une manière que les souris peuvent s'éloigner de la chaleur une fois ambulatoire.
- Installez le bloc opératoire dans une hotte stérilisée à flux laminaire.
- Placez le cadre de fonctionnement stéréotaxique.
- Fixez l'appareil d'impact au cadre stéréotaxique.
- Définiz le dispositif d'actionnement avec les paramètres biomécaniques souhaités pour la vitesse et le temps d'occupation.
REMARQUE : Dans ce protocole une lésion cérébrale grave est décrite utilisant une pointe d'impact de 3 millimètres de diamètre par l'intermédiaire d'une craniectomy de 5 millimètres de diamètre avec la vitesse fixée à 2.5 m/s et un temps d'occupation de 0.1 s. Un large éventail de paramètres biomécaniques peut être utilisé pour induire tout le spectre de TBI.
- Enfilez de nouveaux équipements de protection individuelle et des gants stériles.
- Raser la fourrure du site opératoire à l'aide de tondeuses électriques.
- Appliquer une pommade opthalmique protectrice sur les yeux de la souris pour prévenir les blessures cornéennes et le séchage.
- Placez la souris dans le bloc opératoire.
- Préparer la peau avec un gommage chirurgical à base d'iode alterné avec de l'alcool trois fois.
4. Application d'un impact cortical contrôlé
- Inciser le cuir chevelu 1 cm dans la ligne médiane avec un scalpel exposant le crâne.
- Placez la souris dans un cadre de fonctionnement stéréotaxique en fixant les os temporels bilatéraux entre les barres d'oreilles miniatures et en verrouillant les incisifs à l'intérieur d'une pince incisif créant une retenue stable à trois points sur la tête de la souris.
- Retirez le cuir chevelu loin du site opératoire avec un hemostat ou des forceps de verrouillage pour s'assurer que le cuir chevelu n'entre pas en contact avec le bit de forage pendant craniectomy.
- Identifiez les sutures sagittales et coronales sur le crâne exposé.
REMARQUE : Ce protocole centre la craniectomy 2 mm gauche de la suture sagittale et 2 mm rostral à la suture coronale. - Effectuer une craniectomy à l'aide d'une perceuse avec un peu de perceuse de trephine.
- Pour effectuer la craniectomy, activez d'abord la perceuse à la vitesse maximale et puis appliquez le bit perpendiculaire de perpendiculaire de perpendinence de trephine au crâne au site de craniectomy.
- Appliquer une pression douce et uniforme sur la perceuse une fois que le contact est fait avec le crâne. Un léger "donner" sera ressenti une fois que la perceuse pénètre à travers le crâne. Ne pénétrez pas dans la dura sous-jacente.
REMARQUE : Ce protocole utilise un morceau de perceuse de trephine de 5 mm pour effectuer la craniectomy.
- Utilisez des forceps et une petite jauge aiguille hypodermique pour enlever le lambeau d'os, exposant entièrement le dura mater sous-jacent.
- Faites pivoter la pointe de l'impacteur dans le champ opératoire et abaissez-le jusqu'à ce qu'il entre en contact avec le dura mater exposé. Une fois le contact effectué, le capteur de contact de l'instrument donnera une tonalité audible pour avertir le chirurgien que le contact a été fait. Cela marquera le point zéro à partir duquel la profondeur de déformation est fixée.
REMARQUE : Ce protocole utilise une pointe d'impact de 3 mm pour générer une blessure grave. Des conseils aussi petits que 1 mm peuvent être utilisés pour appliquer des blessures plus localisées. - Retirez la pointe d'impact et fixez la profondeur d'impact désirée en abaissant la position de l'impacteur sur le cadre stéréotaxique.
REMARQUE : Dans ce protocole nous décrivons une blessure grave en réglant la profondeur de déformation à 2 millimètres. - Appliquer la blessure en activant l'impacteur sur le dispositif d'actionnement.
- Faites pivoter le dispositif d'impact hors du champ et retirez l'animal du cadre stéréotaxique.
5. Fermeture du site chirurgical
- Contrôlez le saignement du crâne et la surface corticale blessée avec la pression directe d'un applicateur stérile de pointe de coton.
- Séchez le crâne à l'' instauration d'un applicateur stérile à pointe de coton.
- Fermez le cuir chevelu au-dessus de la craniectomie à l'aide d'un adhésif chirurgical disponible dans le commerce ou d'une suture monofilament.
REMARQUE : Dans ce protocole, un adhésif chirurgical vétérinaire est utilisé pour fermer le cuir chevelu. Le lambeau osseux n'est pas remplacé et est jeté.
6. Soins et surveillance postopératoires
- Administrer l'analgésie postopératoire (p. ex., buprénorphine à libération prolongée 0,1 à 0,5 mg/kg administrée sous-cutanée fournissant 72 h d'analgésie soutenue).
- Placer l'animal dans la position latérale de récupération decubitus dans une cage propre et réchauffée.
- Observez les animaux jusqu'à ce qu'ils soient éveillés et mobiles, puis retournez chaque souris dans sa cage d'origine.
- Assurer un accès gratuit à la nourriture et à l'eau. La consommation normale de nourriture et d'eau reprend généralement dans les une à deux heures suivant la blessure.
- Mesurez le poids corporel tous les trois jours tout au long de l'expérience.
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Representative Results
L'impacteur se monte directement sur le cadre stéréotaxique permettant jusqu'à 10 m de résolution pour le contrôle du point d'impact, de la profondeur et de la pénétration. Les forces électromagnétiques utilisées peuvent donner des vitesses d'impact allant de 1,5 à 6 m/s. Cela permet une précision et une reproductibilité inégalées sur l'ensemble de la gamme de TBI cliniquement pertinents. Les chercheurs peuvent mener des expériences pilotes modifiant les paramètres de blessures tels que la taille de la pointe de l'impacteur, la vitesse d'impact et la profondeur d'impact afin de déterminer les paramètres qui produisent le mieux le degré de blessure souhaité. Ce protocole décrit un TBI grave à la région parietotemporal gauche en effectuant une craniectomy de 5 mm 2 mm gauche de la suture sagittale et 2 mm rostral à la suture coronale (Figure 1A). Un impact cortical contrôlé est livré avec une pointe d'impact de 3 mm à 2,5 m/s et une profondeur de déformation de 2 mm (figure 2). Les blessures sont constituées d'hémorragies sous-dural, intraparenchymale et sous-arachnoïdienne (figure3). L'essai neurocognitif un mois après cette blessure démontre des déficits persistants dans la mémoire de travail, l'acquisition de compétence, et la coordination motrice18. L'évaluation histologique des cerveaux de TBI après une blessure grave induite dans notre laboratoire démontre la perte corticale et hippocampal ipsilateral significative aussi bien que l'odème contralatéral et la distorsion. L'examen par IRM des cerveaux gravement blessés utilisant ce modèle démontre la perte progressive de tissu et le remplacement par le fluide céphalo-rachidien (figure 4)23. Enfin, l'analyse cytométrique de flux des cerveaux blessés et faux démontre une différence marquée en infiltrant des cellules inflammatoires tout au long de la blessure17,18.
Figure 1 : Configuration de l'équipement pour le modèle murine de l'impact cortical contrôlé.
(A) Le dispositif d'actionnement est réglé une vitesse de 2,5 m/s et un temps d'occupation de 0,1 s. (B) L'impacteur avec une pointe d'impact de 3 mm est fixé au cadre stéréotaxique. (C) Une souris avec 5 mm craniectomy est fixée dans le cadre de fonctionnement stéréotaxique avec des barres d'oreille et une barre d'incisif. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 2 : TBI sévère par l'intermédiaire de l'impact cortical contrôlé à tête ouverte.
(A) Le câble de mise à la terre est fixé à la région postérieure de la souris et la pointe d'impact est abaissée sur le dura mater jusqu'à ce que le capteur de contact s'alarme. C'est le point zéro. (B) La pointe d'impact est rétractée, une profondeur de 2 mm de blessure est composée dans le cadre stéréotaxique, et l'impact est appliqué. (C) Après l'application de l'ICC, la pointe d'impact est tournée hors du champ et la souris est récupérée du cadre stéréotaxique. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 3 : Examen brut des cerveaux de souris après TBI grave induit par l'impact cortical contrôlé.
(A) Cerveau d'une souris naïve de 12 semaines. (B) Cerveau d'une souris de 12 semaines 24 h après avoir subi un TBI grave par l'intermédiaire de l'impact cortical commandé. (C) Cerveau d'une souris de 12 semaines 7 jours après avoir subi un TBI grave par l'intermédiaire de l'impact cortical commandé. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 4 : Évaluation histologique et MRI du TBI grave après impact cortical contrôlé.
Hematoxylin et éosin (H et E) sections coronales tachées et des images coronales représentatives T1-weighted MR. (A) Sham blessure, consistant en craniotomie seulement. (B) L'ICC entraîne un TBI sévère avec une perte de volume importante du cortex (Ctx) au site de l'impact ainsi que la perte et la distorsion de la formation hippocampal sous-jacente (HF) et thalamus (TH). (C) MRI à 1-jour post-TBI démontre le trauma de tissu et l'oedème au-dessus du cortex parietotemporal gauche. (D-E) Les images représentatives des jours 7 et 14 de poteau-blessure démontrent les secteurs accrus de hyperattenuation représentant le remplacement progressif du tissu dévitalisé avec le fluide céphalo-rachidien. Figure a été adaptée de Makinde, et al.23. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
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Discussion
Il y a plusieurs étapes qui sont essentielles pour appliquer une blessure fiable et cohérente. Tout d'abord, la souris doit atteindre un plan profond d'anesthésie chirurgicale assurant aucun mouvement pendant la performance de la craniectomy. Tandis que de nombreux régimes anesthésiques peuvent être employés pour induire l'anesthésie générale chez les rongeurs, les anesthésiques qui induisent la dépression respiratoire telle que les anesthésiques inhalés peuvent avoir comme conséquence l'arrêt respiratoire une fois combinés avec un TBI grave. Ce protocole utilise la kétamine (125 mg/kg) et la xylazine (10 mg/kg) injectées par voie intrapéritone. Cette combinaison de médicaments produit un plan chirurgical d'anesthésie dans les 5 minutes de l'administration pour une durée d'environ 30-45 min. En outre, cette combinaison de médicaments n'entraîne pas de dépression respiratoire. La prochaine étape critique est la performance de la craniectomie. La craniectomy doit toujours être exécutée avec un peu frais de perceuse de trephine à la vitesse élevée pour s'assurer que la chaleur et les vibrations minimales sont transmises au cerveau de souris. La chaleur et les vibrations peuvent endommager les tissus cérébraux adjacents à l'extérieur de la zone de l'ICC, ce qui entraîne une taille et un mécanisme de blessures incohérents entre les sujets et les expériences. Ensuite, la tête de la souris doit être solidement fixée dans le cadre stéréotaxique avant l'application de l'ICC pour s'assurer que la profondeur et l'emplacement des blessures sont compatibles entre les demandes de blessures. Les barres d'oreilles miniatures et une pince incisif sont des composants essentiels pour bien fixer la tête de la souris dans le cadre stéréotaxique. Enfin, il est essentiel d'utiliser un appareil avec un capteur de contact. Le capteur indiquera le point de contact exact entre la pointe de l'impact et la dura mater exposée. Cela permet à l'enquêteur de noter le point zéro exact à partir duquel la profondeur de la blessure est peut être réglé avec le cadre stéréotaxique assurant un degré précis et reproductible de blessure.
Pour s'assurer que le cuir chevelu incisé est à l'extérieur du champ au moment de l'ICC, il est souvent nécessaire d'utiliser un rétracteur comme la pince ou les forceps pour tirer au cuir chevelu loin du site de craniectomy. Si le cuir chevelu retombe dans le champ de l'ICC au fur et à mesure que la blessure est appliquée, la taille et la gravité des blessures ne seront pas fiables. En outre, bien qu'il soit impératif de s'assurer que la tête de la souris est immobilisée dans le cadre stéréotaxique, l'enquêteur doit s'assurer que la fixation ne altère pas la respiration. L'hypoxie au moment des dommages secondaires à la respiration restreinte introduira une forme secondaire de blessure rendant le degré, la sévérité, et le mécanisme des dommages peu fiables entre les sujets expérimentaux.
Étant donné la capacité de spécifier précisément plusieurs paramètres biomécaniques, l'ICC est l'une des méthodes les plus cohérentes et fiables pour induire des lésions cérébrales traumatiques chez les modèles de rongeurs15. Cependant, il y a un certain nombre de limites que l'investigateur devrait connaître lorsqu'il choisit quel modèle de TBI est le plus approprié pour répondre à sa question scientifique22. L'ICC souffre des mêmes limitations que tous les modèles précliniques de lésions cérébrales en ce qu'elle nécessite une anesthésie et une intervention chirurgicale (craniectomy) avant l'induction d'une blessure. L'anesthésie et la craniectomie sont capables de générer une réponse inflammatoire et doivent être considérées comme des confusions potentielles lors de l'analyse des données24. En outre, bien que l'ICC produise une blessure fiable et cohérente, la plupart des TBI chez les patients humains sont diffus et se produisent par de multiples mécanismes simultanés25. Ceci peut rendre la traduction directe aux patients humains de TBI problématique car CCI produit une blessure focale avec des degrés variables d'effets diffus selon la sévérité des dommages appliqués. Enfin, l'ICC exige l'achat et l'entretien de plusieurs composants mécaniques qui peuvent s'avérer prohibitifs pour certains groupes de recherche. Sans entretien adéquat des composants mécaniques, il peut y avoir une dérive importante dans les paramètres biomécaniques réels appliqués de l'expérience à l'expérience24.
Il est essentiel d'identifier les contrôles appropriés pour chaque expérience. Les souris blessées par sham sont un contrôle important dans chaque expérience. Le groupe de dommages fictifdevrait recevoir l'anesthésie, l'incision de cuir chevelu, le placement dans le cadre stéréotaxique, et l'analgésie postopératoire. Cependant, le groupe de faux-blessures ne devrait pas subir craniectomy. Le transfert de vibration et de chaleur de la craniectomy, même lorsqu'il est exécuté rapidement avec une précision experte, entraîne une lésion cérébrale traumatique légère. Bien que cette blessure soit difficile à voir grossièrement, elle est facilement identifiée au microscope. Enfin, les chercheurs devraient envisager d'utiliser un groupe de souris naïves assorties à l'âge pour exclure tout changement normal qui se produit dans le cerveau à mesure que les souris vieillissent.
Malgré les limites, l'ICC demeure le modèle le plus cohérent et le plus reproductible pour induire le TBI chez les rongeurs. L'ICC est facile à normaliser entre les sujets et les expériences par rapport aux méthodes alternatives d'induire le TBI et permet aux chercheurs d'appliquer l'ensemble du spectre de l'ITC aux régions anatomiques définies avec précision du cerveau. Le protocole ci-dessus décrit l'application d'un TBI grave au cortex parietotemporal gauche dans une souris. Ce modèle utilise une craniectomy de 5 mm exécutée avec un peu de perceuse de trephine à la vitesse élevée. Une pointe d'impact de 3 mm est utilisée avec une profondeur de blessure de 2 mm à une vitesse de 2,5 m/s et un temps d'occupation de 0,1 s. Lorsqu'il est appliqué de façon appropriée, et lorsque le sujet expérimental est correctement récupéré, un taux de survie à long terme approchant 100% peut être obtenu permettant des études à court, intermédiaire et à long terme de l'ITC murine à effectuer.
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Disclosures
Les auteurs n'ont pas de conflits d'intérêts financiers.
Acknowledgments
Ce travail a été soutenu par National Institutes of Health Grant GM117341 et The American College of Surgeons C. James Carrico Research Fellowship à S.J.S.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| AnaSed Injection Xylazine Sterile Solution | LLOYD, Inc. | 5939911020 | |
| Buprenorphine SR Lab 0.5mg/mL | Zoopharm-Wildlife Pharmaceuticals USA | BSRLAB0.5-182012 | |
| High Speed Rotary Micromotor KiT0 | Foredom Electric Company | K.1070 | |
| Imapact one for Stereotaxix CCI | Leica Biosystems Nussloch GmbH | 39463920 | |
| Ketathesia Ketamine HCl Injection USP | Henry Schein, Inc | 56344 | |
| Mouse Specific Stereotaxic Base | Leica Biosystems Nussloch GmbH | 39462980 | |
| Trephines for Micro Drill | Fine Science Tools, Inc | 18004-50 |
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