Summary
여기에서 우리는 열린 머리 통제된 피질 충격을 통해 뮤린 외상성 뇌 손상의 유도를 위한 프로토콜을 기술합니다.
Abstract
질병 통제 및 상해 예방 센터는 거의 2백만명의 사람들이 미국에서 매년 외상성 뇌 손상 (TBI)를 지속한다는 것을 추정합니다. 사실, TBI는 모든 부상 관련 사망률의 3 분의 1 이상에 기여 요인입니다. 그럼에도 불구하고, TBI의 병리생리학의 근본적인 세포 와 분자 기계장치는 제대로 이해됩니다. 따라서, 인간 환자에서 TBI와 관련된 상해 기전을 복제할 수 있는 TBI의 전임상 모델은 중요한 연구가 필요하다. TBI의 제어 된 피질 충격 (CCI) 모델은 기계적 장치를 사용하여 노출된 피질에 직접 영향을 미칩니다. 어떤 모델도 인간 환자에서 TBI의 이질적인 상해 패턴 및 이질적인 특성을 완전히 재현할 수는 없지만, CCI는 임상적으로 적용 가능한 광범위한 TBI를 유도할 수 있다. 또한 CCI는 쉽게 표준화되어 조사자가 실험 뿐만 아니라 조사 그룹 전체에서 결과를 비교할 수 있습니다. 다음 프로토콜은 TBI의 뮤린 모델에서 시판되는 충격 장치를 가진 가혹한 CCI를 적용하는 상세한 기술이다.
Introduction
질병 통제 및 상해 예방 센터는 대략 2백만명의 미국인이 외상성 뇌손상 (TBI)를 매년 1,2를지탱한다는 것을 추정합니다. 실제로, TBI는 가혹한TBI3,4,5를살아남기 위하여 매년 $800억 및 1인당 거의 $4백만에 가까운 헬스케어 비용으로 미국에 있는 모든 상해 관련 죽음의 30% 이상에 기여합니다. TBI의 영향은 행동, 인지 및 운동 장애의 교활한 개시와 생존자에 의해 고통 받는 중요한 장기 신경 인지 및 신경 정신병 합병증에 의해 강조된다 만성 외상성 뇌병증 (CTE) 6개 , 7명 , 8개 , 9개 , 10. 심지어 임상 증상을 초래하지 않는 그 영향 - 이러한 비임상 뇌진탕 이벤트 -장기 신경 기능 장애로 이어질 수있습니다 11,12.
TBI의 연구를 위한 동물 모형은 1800년대 후반13년부터채택되었습니다. 1980년대에는 TBI 모델링을 목적으로 공압 충격기가 개발되었습니다. 이 방법은 이제 제어 된 피질 충격 (CCI) 14라고합니다. CCI의 제어 및 재현성은 설치류15에사용하기 위한 모델을 적응시키기 위해 연구원을 지도했습니다. 우리의 실험실은 상업적으로 이용 가능한 충격기 및 전자 작동 장치16,17를통해 TBI를 유도하기 위하여 이 모형을 이용합니다. 이 모델은 사용되는 생체 역학 적 파라미터에 따라 임상적으로 적용 가능한 광범위한 TBI 상태를 제조 할 수 있습니다. 우리의 실험실에서 유도 된 심각한 부상 후 TBI 뇌의 조직 학적 평가는 상당한 측삭 피질 과 해마 손실뿐만 아니라 반대 측 부종과 왜곡을 보여줍니다. 추가적으로, CCI는 행동 측정제18에의해 측정된 것과 같이 모터 및 인식 기능에 있는 일관된 손상을 일으킵니다. CCI에 대한 제한사항에는 개두술의 필요성과 임팩터 및 작동 장치를 획득하는 비용이 포함됩니다.
TBI의 몇몇 추가 모델이 존재하고 측면 유체 타악기 모델, 중량 감소 모델 및 폭발 상해 모델19,20,21을포함하는 문헌에 잘 확립되어 있다. 이들 모델들 각각은 그들의 뚜렷한 장점을 가지고 있지만 그들의 주요 단점은 혼합 된 부상, 높은 사망률 및 표준화의 부족, 각각22. 또한 이러한 모델 중 어느 것도 CCI의 정확성, 정밀도 및 재현성을 제공하지 않습니다. CCI 모델은 생체 역학 적 파라미터 입력을 작동 장치로 조정함으로써 조사자가 뇌에 적용 된 부상의 크기, 부상 깊이 및 운동 에너지를 정밀하게 제어 할 수 있습니다. 이것은 조사자에게 두뇌의 특정 지역에 TBI의 전체 스펙트럼을 적용하는 기능을 줍니다. 그것은 또한 실험에서 실험에 가장 큰 재현성을 허용합니다.
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Protocol
모든 절차는 노스 웨스턴 대학 기관 동물 관리 및 사용위원회에 의해 승인되었다. C57BL/6 마우스는 잭슨 연구소에서 구입하고 노스 웨스턴 대학 (시카고, 일리노이)의 비교 의학 센터의 장벽 시설에 보관 그룹. 모든 동물은 음식과 물에 무료로 액세스 할 수있는 12/12 시간 빛 / 어두운 주기에 보관되었습니다.
1. 마취 유도
- 케타민 (125 mg /kg)과 자일라진 (10 mg / kg)으로 마우스를 심상 으로 주입하여 마취시다.
2. 15분마다 활력 징후 모니터링
- 온도, 호흡률 및 피부 색을 모니터링합니다. 마우스는 터치에 따뜻하게 느껴야한다. 피부는 분홍색과 잘 정중해 져야합니다. 호흡속도는 분당 50-70회 호흡이어야 합니다.
3. 수술 전 절차
- 부상 유도 전날모든 마우스의 무게를 측정합니다.
- 각 실험 대상에 대한 오토클레이브로 수술 기구 한 세트를 살균하십시오. 사용하기 전에 충격 장치를 소독하십시오.
- 전기 가열 패드 위에 깨끗한 케이지를 "낮게" 설정하여 회수 케이지를 준비하고 마우스가 한 번 외래된 열에서 멀어지도록 배치합니다.
- 멸균 된 층류 후드 내에 수술실을 설치하십시오.
- 스테레오택스식 작동 프레임을 배치합니다.
- 충격 장치를 스테레오탁스 프레임에 부착합니다.
- 속도 및 거주 시간에 대해 원하는 생체 역학 파라미터로 작동 장치를 설정합니다.
참고 : 이 프로토콜에서 심각한 뇌 손상은 2.5 m /s의 속도와 0.1 s의 거주 시간을 설정 한 5mm 직경 의 craniectomy를 통해 3mm 직경 충격 팁을 활용하는 설명된다. 광범위한 생체역학적 파라미터가 TBI의 전체 스펙트럼을 유도하는데 사용될 수 있다.
- 새로운 개인 보호 장비와 멸균 장갑을 착용하십시오.
- 전기 클리퍼를 사용하여 수술 부위에서 모피를 면도하십시오.
- 각막 손상과 건조를 방지하기 위해 마우스의 눈에 보호 옵티마이트 연고를 적용하십시오.
- 마우스를 수술실에 놓습니다.
- 알코올과 교대로 요오드 기반 수술 스크럽으로 피부를 세 번 준비하십시오.
4. 통제된 피질 충격의 응용
- 두개골을 노출 하는 메스와 중간 선에 두 피를 절개 1 cm.
- 소형 이어 바 사이에 양측 측두골격을 고정하고 절개 클램프 내에서 절개를 잠그어 마우스 헤드에 안정적인 3포인트 홀드를 만들어 입체 적 작동 프레임 내에 마우스를 배치합니다.
- 두피가 두개골 절제술 중에 드릴 비트와 접촉하지 않도록 지혈 또는 잠금 집약으로 수술 부위에서 두피를 철회하십시오.
- 노출된 두개골의 시상 및 관상 봉합사를 식별합니다.
참고 : 이 프로토콜은 시상 봉합사의 2mm 왼쪽 두개골 절제술과 관상 봉합사에 2mm 로스트랄을 중심으로합니다. - 트레핀 드릴 비트가있는 드릴을 사용하여 두개골 절제술을 수행하십시오.
- 두개골 절제술을 수행하려면 먼저 최대 속도로 드릴을 활성화 한 다음 두개골에 수직인 트레핀 드릴 비트를 두개골 절제술 부위에 적용하십시오.
- 두개골에 접촉하면 드릴에 부드럽고 균일한 압력을 가하십시오. 드릴이 두개골을 관통하면 약간의 "포기"가 느껴집니다. 기본 경막을 관통하지 마십시오.
참고 :이 프로토콜은 5mm 트레핀 드릴 비트를 사용하여 두개골 절제술을 수행합니다.
- 집게와 작은 게이지 피하 바늘을 사용하여 뼈 플랩을 제거하고 기본 경막 미을 을 완전히 노출시하십시오.
- 임팩터 팁을 작동 필드로 회전시키고 노출된 경막미와 접촉할 때까지 낮춥습니다. 일단 접촉이 이루어지면 기기의 접촉 센서는 외과 의사에게 접촉이 이루어졌다는 것을 알리기 위해 가청 톤을 만듭니다. 그러면 변형 깊이가 설정된 영점을 표시합니다.
참고: 이 프로토콜은 3mm 충격 팁을 사용하여 심각한 부상을 발생시합니다. 1mm의 작은 팁은 더 많은 지역화 된 부상을 적용하는 데 사용할 수 있습니다. - 충격 팁을 철회하고 스테레오탁스 프레임의 임팩터 위치를 낮춤으로써 원하는 충격 깊이를 설정합니다.
참고: 이 프로토콜에서는 변형 깊이를 2mm로 설정하여 심각한 부상을 설명합니다. - 작동 장치에 임팩터를 활성화하여 부상을 적용합니다.
- 충격 장치를 필드에서 회전시키고 스테레오탁스 프레임에서 동물을 제거합니다.
5. 외과 부위 폐쇄
- 멸균 면 팁 어플리케이터의 직접적인 압력으로 두개골과 부상당한 피질 표면에서 출혈을 제어합니다.
- 멸균 면 팁 어플리케이터로 두개골을 말립니다.
- 시판되는 외과 용 접착제 또는 모노 필라멘트 봉합사를 사용하여 두개골 을 통해 두피를 닫습니다.
참고 :이 프로토콜에서 수의 외과 접착제는 두피를 닫는 데 사용됩니다. 뼈 플랩은 교체되지 않고 폐기됩니다.
6. 수술 후 관리 및 모니터링
- 수술 후 진통 을 관리 (예를 들어, 지속적인 된 릴리스 buprenorphine 0.1-0.5 mg/kg 관리 피하 제공 72 지속적인된 진 통의 시간).
- 동물을 깨끗한 미리 따뜻하게 한 케이지에 측면 방수 복구 위치에 놓습니다.
- 깨어 있고 이동 될 때까지 동물을 관찰 한 다음 각 마우스를 홈 케이지로 되돌려 놓습니다.
- 음식과 물에 무료로 접근할 수 있습니다. 일반적인 음식과 물 섭취는 일반적으로 상해 후에 1 2 시간 안에 재개됩니다.
- 실험 기간 내내 3일마다 체중을 측정합니다.
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Representative Results
임팩터는 입체 프레임에 직접 장착되어 충격 지점, 깊이 및 침투 지점을 제어하기 위해 최대 10 μm 해상도를 허용합니다. 채택된 전자기력은 1.5-6m/s에 이르는 충격 속도를 부여할 수 있습니다. 이를 통해 임상적으로 관련된 TBI의 전체 범위에 걸쳐 비교할 수 없는 정밀도와 재현성을 제공합니다. 조사관은 임팩트 터 크기, 충격 속도 및 충격 깊이와 같은 부상 매개 변수를 변경하여 원하는 부상 정도를 가장 잘 생성하는 매개 변수를 결정하는 파일럿 실험을 실행할 수 있습니다. 이 프로토콜은 좌측 마비성 부위에 심한 TBI를 묘사하여 시상 봉합사의 좌측 5 mm 두개골 절제술 2 mm 및 관상 봉합사에 2 mm 로스트랄을 수행함으로써 (도1A). 제어된 피질 충격은 2.5m/s에서 3mm 충격 팁과 2mm의 변형깊이(그림 2)로 전달됩니다. 부상은 경막하, 내림차액 및 지주막 하 출혈로구성됩니다 (그림 3). 이 부상 후 한 달 신경 인지 테스트 작업 메모리에 지속적인 적자를 보여줍니다., 기술 수집, 그리고 모터 조정18. 우리의 실험실에서 유도 된 심각한 부상 후 TBI 뇌의 조직 학적 평가는 상당한 측삭 피질 과 해마 손실뿐만 아니라 반대 측 부종과 왜곡을 보여줍니다. 이 모델을 사용하여 중증 손상을 입은 뇌의 MRI 검사는 뇌척수액에 의한 진행성 조직 손실 및 대체를 입증한다 (그림4)23. 마지막으로, 부상 및 가짜 뇌의 유동 세포 측정 분석은 부상 의 과정 전반에 걸쳐 염증 세포에 침투에 현저한 차이를 보여줍니다17,18.
그림 1: 제어된 피질 충격의 뮤린 모델에 대한 장비 설정.
(A) 작동 장치는 2.5 m/s의 속도와 0.1 s.(B) 3mm 충격 팁이 있는 임팩터가 입체 적 프레임에 고정되어 있습니다. (C) 5mm 두개골 절제술이있는 마우스는 이어 바와 절개 바가있는 스테레오 택시 작동 프레임에 고정됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: 열린 머리 제어 피질 충격을 통해 심한 TBI.
(A) 접지 케이블이 마우스의 뒷쪽 영역으로 잘리고 충격 팁이 접촉 센서 경보가 울릴 때까지 dura mater로 낮아집니다. 이것은 제로 포인트입니다. (B) 충격 팁이 후퇴되고, 2mm 깊이의 부상이 입체 프레임에 다이얼되고, 임펙션이 적용됩니다. (C) CCI가 적용된 후 충격 팁이 필드 밖으로 회전되고 마우스가 스테레오택프레임에서 회수됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: 통제된 피질 충격에 의해 유도된 가혹한 TBI 후에 마우스 두뇌의 총 검사.
(A) 12 주 된 순진한 마우스에서 뇌. (B) 12주령 마우스로부터의 뇌 24시간 대조피질 충격을 통해 심한 TBI를 유지한 후. (C) 12주령 마우스로부터 뇌7일 후 대조피질 충격을 통해 심한 TBI를 유지하였다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4: 통제된 피질 충격 후에 가혹한 TBI의 반과학 및 MRI 평가.
헤마톡신 및 에오신 (H&E) 스테인드 관상 동맥 섹션 및 대표 관상 T1 가중 MR 이미지. (A) 개두술로만 구성된 샴 부상. (b) CCI는 근본적인 해마 형성(HF) 및 시상(TH)의 손실 및 왜곡뿐만 아니라 충격 부위에서 피질(Ctx)의 큰부피 손실을 가진 심한 TBI를 초래한다. (C) 1 일 후 TBI에서 MRI는 왼쪽 parietotemporal 피질 에 조직 외상과 부종을 보여줍니다. (D-E) 부상 후 일 7 과 14에서 대표적인 이미지는 뇌척수액으로 활력을 되찾은 조직의 점진적인 대체를 나타내는 과다 증가 영역을 보여줍니다. 그림은 Makinde, 외.23에서적응되었습니다 . 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
안정적이고 일관된 부상을 적용하는 데 중요한 몇 가지 단계가 있습니다. 첫째, 마우스는 두개골 절제술의 성능 동안 아무 움직임을 보장 수술 마취의 깊은 평면에 도달해야합니다. 수많은 마취 식이요법이 설치류에 있는 전신 마취를 유도하기 위하여 이용될 수 있는 동안, 흡입 마취와 같은 호흡 불경기를 유도하는 마취제는 가혹한 TBI와 결합될 때 호흡 정지귀착될 수 있습니다. 이 프로토콜은 케타민(125 mg/kg)과 자일라진(10 mg/kg)을 복강 내 로 주입합니다. 약물의이 조합은 약 30-45 분의 기간 동안 투여 5 분 이내에 마취의 외과 평면을 생성합니다. 또한, 약물의이 조합은 호흡 우울증을 초래하지 않습니다. 다음 중요한 단계는 두개골 절제술의 성능입니다. 두개골 절제술은 항상 최소한의 열과 진동이 마우스 뇌로 전달되도록 고속으로 신선한 트레핀 드릴 비트로 수행해야합니다. 열과 진동은 CCI 영역 외부의 인접 한 뇌 조직에 손상을 초래할 수 있습니다 일치 하지 않은 크기와 피험자와 실험 사이 부상의 메커니즘. 다음으로, 부상의 깊이와 위치가 부상 응용 프로그램 간에 일관되도록 CCI를 적용하기 전에 마우스 헤드를 입체 프레임 내에 단단히 고정해야 합니다. 소형 이어 바와 절개 클램프는 입체 적 프레임 내에서 마우스 헤드를 적절하게 고정하는 데 필수적인 구성 요소입니다. 마지막으로, 접촉 센서가 있는 장치를 사용하는 것이 중요합니다. 센서는 충격 팁과 노출된 경구 미더 사이의 정확한 접촉 점을 나타냅니다. 이를 통해 조사관은 부상의 깊이가 정확하고 재현 가능한 정도의 부상을 보장하는 입체 적 프레임으로 설정할 수있는 정확한 영점을 기록 할 수 있습니다.
절개 된 두피가 CCI 시 필드 외부에 있는지 확인하려면 클램프 또는 집게와 같은 리트랙터를 사용하여 두개골 절제술 부위에서 두피를 당겨야합니다. 부상이 적용될 때 두피가 CCI 필드로 다시 떨어질 경우 부상의 크기와 심각도는 신뢰할 수 없습니다. 또한 마우스 헤드가 입체 적 프레임 내에서 고정되도록하는 것이 필수적이지만 조사원은 고정이 호흡을 손상시키지 않도록해야합니다. 제한된 호흡에 보조 부상의 시간에 저산소증은 정도 만드는 부상의 보조 형태를 소개합니다, 심각도, 실험 과목 사이의 부상의 메커니즘은 신뢰할 수없는.
여러 생체 역학 적 매개 변수를 정확하게 지정할 수있는 능력을 감안할 때 CCI는 설치류 모델15에서외상성 뇌 손상을 유발하는 가장 일관되고 신뢰할 수있는 방법 중 하나입니다. 그러나, 조사관은 TBI의 어떤 모형이 그들의 과학적인 질문에 대답하기 위하여 가장 적합한 지 선택할 때 주의해야 하는 많은 제한이 있습니다22. CCI는 마취와 수술 절차 (craniectomy)가 부상의 유도 전에 필요하다는 점에서 뇌 손상의 모든 전임상 모델과 동일한 제한을 앓고 있습니다. 마취와 두개골 절제술은 모두 염증 반응을 생성 할 수 있으며 데이터 분석24동안 잠재적 인 혼란으로 간주되어야합니다. 추가적으로, CCI는 믿을 수 있고 일관된 상해를 생성하더라도, 인간 적인 환자에 있는 대부분의 TBI는 확산되고 다중 동시 기계장치25를통해서 생깁니다. 이것은 CCI가 적용된 상해의 엄격에 따라서 확산 효력의 다양한 정도를 가진 초점 상해를 일으키기 때문에 인간 적인 TBI 환자에게 문제가 있는 직접 번역을 만들 수 있습니다. 마지막으로, CCI는 일부 연구 그룹에 비용이 많이 드는 것으로 판명될 수 있는 여러 기계 부품의 구매 및 유지 관리가 필요합니다. 기계적 성분의 적절한 유지보수없이, 실험으로부터실험(24)까지적용된 실제 생체역학적 파라미터에 상당한 드리프트가 있을 수 있다.
각 실험에 대해 적절한 컨트롤을 식별하는 것이 중요합니다. 샴 부상 마우스는 모든 실험에서 중요한 대조군입니다. 가짜 부상 그룹은 마취, 두피 절개, 입체 적 프레임에 배치 및 수술 후 진통을 받아야합니다. 그러나, 가짜 부상 그룹은 두개골 절제술을 받아야한다. 두개골 절제술에서 진동과 열 전달은 전문가의 정밀도로 신속하게 수행될 때조차도 가벼운 외상성 뇌 손상을 초래합니다. 이 상해는 심하게 보기 어렵더라도, 현미경으로 쉽게 확인됩니다. 마지막으로, 조사원은 마우스 나이로 두뇌 안에서 일어나는 어떤 일반적인 변경든지 배제하기 위하여 나이 일치하는 순진한 마우스의 단을 사용하여 고려되어야 합니다.
한계에도 불구하고 CCI는 설치류에서 TBI를 유도하기 위한 가장 일관되고 재현 가능한 모델로 남아 있습니다. CCI는 TBI를 유도하는 대체 방법에 비해 피험자와 실험 전반에 걸쳐 표준화하기 쉽고, 조사자가 정확하게 정의된 뇌의 해부학 영역에 TBI의 전체 스펙트럼을 적용할 수 있게 합니다. 상기 프로토콜은 마우스에서 좌측 시시간 피질에 심한 TBI의 적용을 설명한다. 이 모델은 트레핀 드릴 비트로 고속으로 수행된 5mm 두개골 절제술을 활용합니다. 3mm 충격 팁은 2.5 m/s의 속도로 2mm의 부상 깊이와 0.1 s의 거주 시간으로 사용됩니다. 적절하게 적용될 때, 실험 대상이 제대로 회복되면, 100%에 근접한 장기 생존율을 얻을 수 있어 뮤린 TBI의 단기, 중간 및 장기 연구를 수행할 수 있다.
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Disclosures
저자는 이해 관계의 재정적 충돌이 없습니다.
Acknowledgments
이 작품은 건강 보조금 GM117341의 국립 연구소와 외과 의사의 미국 대학 C. 제임스 카리코 연구 펠로우십S에 의해 지원되었다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| AnaSed Injection Xylazine Sterile Solution | LLOYD, Inc. | 5939911020 | |
| Buprenorphine SR Lab 0.5mg/mL | Zoopharm-Wildlife Pharmaceuticals USA | BSRLAB0.5-182012 | |
| High Speed Rotary Micromotor KiT0 | Foredom Electric Company | K.1070 | |
| Imapact one for Stereotaxix CCI | Leica Biosystems Nussloch GmbH | 39463920 | |
| Ketathesia Ketamine HCl Injection USP | Henry Schein, Inc | 56344 | |
| Mouse Specific Stereotaxic Base | Leica Biosystems Nussloch GmbH | 39462980 | |
| Trephines for Micro Drill | Fine Science Tools, Inc | 18004-50 |
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