Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Geçiş Metal Kataliz Kullanarak Ketonların Mikrodalga Destekli Doğrudan Heteroarylasyon

Published: February 16, 2020 doi: 10.3791/60441
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemistry & Biochemistry, Northern Kentucky University

Summary

Heteroaryl bileşikler organik sentez, tıbbi ve biyolojik kimyada kullanılan önemli moleküllerdir. Paladyum kataliz kullanılarak mikrodalga destekli heteroarylasyon, heteroaryl moieties'i doğrudan keton substratlarına bağlamak için hızlı ve etkili bir yöntem sağlar.

Abstract

Heteroarylasyon organik moleküllere heteroaryl parçaları tanır. Geçiş metal kataliz yoluyla arylasyon için bildirilen çok sayıda mevcut reaksiyonlara rağmen, doğrudan heteroarylasyon literatürü azdır. Azot, kükürt ve oksijen gibi heteroatomların varlığı genellikle heteroarylasyon katalizör zehirlenmesi, ürün ayrışması ve geri kalanı nedeniyle zorlu bir araştırma alanı olun. Bu protokol, mikrodalga ışınlama altında ketonların yüksek verimli doğrudan α-C(sp3) heteroarylasyonunu ayrıntılarıyla anlatır. Başarılı heteroarylasyon için önemli faktörler XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst kullanımı, yan reaksiyonları bastırmak için aşırı taban ve mikrodalga ışınlama altında kapalı bir reaksiyon şişe elde edilen yüksek sıcaklık ve basınç. Bu yöntemle hazırlanan heteroarylasyon bileşikleri proton nükleer manyetik rezonans spektroskopisi(1H NMR), karbon nükleer manyetik rezonans spektroskopisi(13C NMR) ve yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi (HRMS) ile tam olarak karakterize edildi. Bu metodoloji, silil enol eter gibi ara ların hazırlanmasını ortadan kaldırarak geniş substrat kapsamı, hızlı tepki süresi, daha yeşil prosedür ve operasyonel sadelik gibi literatür emsallerine göre çeşitli avantajlara sahiptir. Bu protokol için olası uygulamalar, biyolojik olarak aktif küçük moleküllerin keşfi için çeşitlilik odaklı sentez, doğal ürünlerin hazırlanması için domino sentezi ve yeni geçiş metal katalitik sistemleri için ligand gelişimi içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir.

Introduction

Mikrodalgalar, hızlı ve homojen ısıtma sağlamak için iyonik iletim veya dipolar polarizasyon yoluyla malzemelerle etkileşime geçerler. Mikrodalga destekli organik reaksiyonlar 1986 yılında hızlı organik sentez için ilk rapor sonra araştırma laboratuvarlarında artan popülerlik kazanmıştır1. Mikrodalga ısıtma tam doğası açık değildir ve bir "termal olmayan" mikrodalga etkisi varlığı hala tartışma altında olmasına rağmen, mikrodalga destekli organik reaksiyonlar için önemli oranda geliştirmeler gözlenmiştir ve bildirilmiştir2. Normalde bitirmek için saat veya gün sürer durgun reaksiyonlar mikrodalga ışınlama altında dakika içinde tamamlandığı bildirilmiştir3,4,5,6. Döngüselleştirmeler ve sterik olarak engellenmiş alanların inşası gibi yüksek aktivasyon enerjisi gerektiren zor organik reaksiyonların, geliştirilmiş reaksiyon verimleri ve saflık ile mikrodalga ışınlama altında başarılı olduğu bildirilmiştir7. Solventsiz reaksiyonlar ve domino reaksiyonları gibi diğer özelliklerle birlikte, mikrodalga destekli organik sentez, çevre dostu reaksiyonların tasarımında benzersiz avantajlar sunar.

Yaygın olarak incelenen arylasyon eşdeğerinin aksine, heteroarylasyon, özellikle karbonil bileşiklerinin α-C(sp3) üzerinde, literatürde nadiren bildirilmiştir8,9,10. Karbonil bileşiklerinin α-heteroarylasyon birkaç literatür raporları katalizörler, dar substrat kapsamı bir stokiyometrik miktarı ve reaksiyon ara izolasyon11,12,13gibi büyük sınırlamalar vardı. Ketonların doğrudan α-heteroarylasyonunun, genel bir yaklaşım haline getirmek için çözülmesi gereken çeşitli zorluklar vardır. İlk olarak, heteroatomlar geçiş metal katalizör koordine etmek eğilimindedir ve katalizör zehirlenmesineden14,15. İkinci olarak, mono(hetero)arylation ürünündeki α-H başlangıç materyalindekilerden daha asidiktir. Böylece, istenmeyen (bishetero)arylation veya (multihetero) arylation ürünleri yapmak için daha fazla tepki eğilimindedir. Üçüncü olarak, karbonil bileşikleri genellikle heteroaryl bileşikler daha düşük bir maliyet var, bu yüzden tamamlanması için reaksiyon sürücü aşırı karbonil bileşikleri kullanmak pratiktir. Ancak, aşırı karbonil bileşikleri genellikle kendi kendine yoğuşma neden olur, karbonil bileşiklerin geçiş metal katalize α-heteroarylasyon sık karşılaşılan bir sorun.

Bu çalışmada, mikrodalga destekli reaksiyon protokolü kullanılarak ketonların doğrudan α-C(sp3) heteroarylasyonları üzerine yaptığımız son çalışma açıklanmıştır. İlk sorunu ele almak için, yukarıda tartışılan katalizör zehirlenmesi, güçlü koordine ve sterik engelli ligandlar heteroatomlar tarafından katalizör zehirlenmesi en aza indirmek için kullanılmıştır. Hantal ligandların da (bishetero)arylation veya (multihetero)arylation16,17, yukarıda bahsedilen ikinci sorun gibi yan reaksiyonları yavaşlatması bekleniyordu. Üçüncü mücadelenin etkisini en aza indirmek için keton kendinden yoğuşma yan ürünlerinin oluşumu, ketonların karşılık gelen enolates'e dönüştürülmesi için 2'den fazla baz eşdeğeri kullanılmıştır. Uzun reaksiyon süresi ve yüksek reaksiyon sıcaklığı, özellikle doğrudan α-C(sp3) ketonların heteroarylasyonile ilişkili zorluklarla birlikte, onu mikrodalga destekli organik sentez araştırmaları için uygun bir aday haline getirmelidir.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Dikkat:

  • Mikrodalga reaksiyon şişeleri 4 x 24MG5 rotor ile donatılmış mikrodalga reaktörü için 20 bar altında çalıştırılmalıdır. Reaksiyon çok uçucu çözücüler kullanıyorsa, gaz üretiyorsa veya çözücüler çürüyorsa, şişedeki toplam basıncın 20 bar'dan az olduğundan emin olmak için belirli reaksiyon sıcaklıklarında basıncı hesaplamak gerekir.
  • Bu protokolde eldiven kutusu, flaş kromatografisi ve nükleer manyetik rezonans (NMR) için organik sentezde standart teknikler kullanılmaktadır.
  • Deney sırasında uygun Kişisel Koruyucu Ekipman (PPE) kullanılmalıdır. Bunlar arasında güvenlik gözlükleri, laboratuvar önlüğü, nitril eldivenleri, uzun pantolonlar ve kapalı ayak ayakkabıları yer almaktadır.
  • Bazı kimyasallar tehlikeli, aşındırıcı, zehirli veya yanıcı olduğundan, bu işlemde kimyasalların kullanımından önce tüm Güvenlik Veri Sayfalarına (SDS) başvurun.
  • Tüm kimyasal atıklar uygun bir şekilde belirlenmiş atık konteynerlerinde bertaraf edilmelidir.

1. Reaksiyon kurulumu

  1. Şekil 1'deki örnek reaksiyon için aşağıdaki reaktif miktarlarını kullanın - astofenon ve 3-iyodopiridin den 1-fenil-2-(piridin-3-yl)etanon (bileşik 1a)oluşumu.
  2. Fırın-kuru mikrodalga reaksiyon şişeleri gecede karıştırma çubukları ile donatılmıştır. Kullanmadan önce çözücüde gaz çıkarmak için 30 dk boyunca toluen içine argon şiddetle tasfiye.
  3. Eldiven kutusu kullanımı için reaktif ve sarf malzemelerinin hazırlanması
    1. İki adet 100°L şırınga, dört küçük spatula, iki cam pipet, iki mikrodalga contası, iki mikrodalga kapağı, iki mikrodalga karıştırma barı, en az dört adet önceden katlanmış tartım kağıdı, dört Kimwipes, dört kauçuk bant ve gerekli tüm reaktanlar/çözücüler ile birlikte iki adet 100 mL gaga toplayın.
    2. Mikrodalga şişeleri, mühürleri ve kapakları 100 mL'lik gagalardan birine koyun, sonra kabı Kimwipe ile kapatın ve Kimwipe'i yerinde tutmak için kabın etrafına lastik bir bant sarın.
    3. 1.3.1 adımdaki kabı ve diğer öğeleri taşıma kutusuna yerleştirin ve torpido taşı nın iş istasyonuna götürün.
  4. 1.3. adımdaki reaktifleri ve malzemeleri torpido kutusuna taşıyın.
    1. Tasfiye eldiven kutusu içinde, ağırlığında 115 NaOtBu mg (molekül ağırlığı (MW) 96.1, 1.2 mmol, 2.4 eq.) doğrudan mikrodalga reaksiyon şişe içine.
    2. Mikrodalga reaksiyon şişeiçine gazsız tolüenin (1 mL) yarısını eklemek için cam bir pipet kullanın.
    3. Tartmak 9 mg prekatalizör XPhos Pd G4 (MW 860.5, 0.01 mmol, 2 mol%) ve mikrodalga şişe içine ekleyin. Katalizörün tam transferini sağlamak için şişedeki çözeltiye bir spatula batırın ve girdap.
    4. Mikrodalga şişesine 64,4 μL asit (MW 120,15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) eklemek için uygun bir mikrolitre şırınga kullanın.
    5. Tartmak 103 3-iodopyridine mg (MW 205.0, 0.5 mmol, 1.0 eq.) ve mikrodalga şişe içine ekleyin.
    6. Toplam reaksiyon karışımı yaklaşık 3 mL olacak şekilde gazsız toluen kalan yarısını ekleyin.
      NOT: Reaksiyon çözeltisi hacmi mikrodalga reaksiyon şişesinin toplam hacim kapasitesinin 3/4'ü geçmemelidir. Bu protokolde kullanılan standart cam şişeler için şişe hacmi 4 mL, önerilen reaksiyon hacmi 0,3 mL – 3 mL'dir.
    7. Mührü ve kapağı dikkatlice hizalayın ve mikrodalga reaksiyon şişesinin üzerine koyun. Kapak parmak sıkı olmalıdır.
    8. Kimyasalları, malzemeleri ve çöpleri torpido kutusundan çıkar.

2. Mikrodalga ışınlama

  1. Mikrodalga reaktörüne monte edilmiş reaksiyon şişesini alın ve rotor üzerindeki silikon karbür (SiC) plakasının üzerine yerleştirin. Birden fazla reaksiyon şişeleri için, rotor üzerindeki dört silikon karbür (SiC) plakaları arasında eşit olarak yerleştirin.
  2. Parametre kurulumu
    NOT: En önemli parametreler IR sensörü sıcaklık limiti, mikrodalga gücü ve zamanıdır.
    1. Kızılötesi (IR) sensör sıcaklık limitini 113 °C'ye ayarlayın.
      NOT: IR sensör ölçülen sıcaklıklar, numune ile kabın dışında önlenemez bir sıcaklık degradesi nedeniyle reaksiyon çözeltisi sıcaklıklarından daha düşük olma eğilimindedir. Bu iki sıcaklık arasında doğrusal bir ilişki vardır: IR T (°C) = Reaksiyon T (°C)/1.152. IR sensör sıcaklığı 113 °C olduğunda, yukarıdaki denklemi kullanarak gerçek reaksiyon sıcaklığı 130 °C olacaktır.
    2. Her adım için mikrodalga gücünü ve zamanını programla:
      Adım 1: Güç rampası = 1300 W, 10 dk, Fan Seviyesi = 1, Stirrer = Yüksek
      Adım 2: Güç tutma = 1300 W, 10 dk, Fan Seviyesi = 1, Stirrer = Yüksek
      Adım 3: Soğutma = 60 °C, Fan Seviyesi = 3
      NOT: Gerçek reaksiyon sıcaklığı hedef sıcaklığa ulaştığında mikrodalga gücü otomatik olarak ayarlanır.
  3. Reaksiyonu mikrodalga ışınlama altında çalıştırın. Gerçek reaksiyon süresini ve sıcaklığını kaydedin.

3. Ürün yalıtımı

  1. Mikrodalga reaksiyon şişeortam sıcaklığına soğuduktan sonra, etil asetat (EtOAc) en az miktarda kullanarak bir ayırıcı huni içine reaksiyon karışımı aktarın.
  2. Ham ürünü izole etmek için asit-baz çıkarma kullanın.
    1. Ayırıcı huniye 2 mL doymuş NH4Cl ekleyin.
    2. Ayırıcı huniye 10 mL EtOAc ekleyin ve ürünü ayıklayın. Organik katmanı ayırın ve temiz, kuru bir kabın içinde saklayın. Çıkarma işlemi iki kez daha tekrarlayın ve organik katmanları birleştirin.
    3. 20 dakika boyunca susuz Na2SO4 ile kombine organik tabaka kuru.
    4. Net çözeltiyi yuvarlak bir alt şişeye boşaltın ve ham ürünü verim için azaltılmış basınç altında döner buharlaşma ile çözücübuharlaşın.
    5. Ham ürünün şeklini, rengini ve kütlesini kaydedin.
  3. Beklenen ürün için karakteristik zirvelerin varlığını doğrulamak için ham ürün için 1H ve 13C NMR spektrumları alın.
  4. Aşağıdaki flaş kromatografi saflaştırma için NMR örneğinden ham ürünü ham ürünün geri kalanıyla birleştirin.
  5. Nihai ürünü arındırmak için otomatik flaş kromatografisi kullanın.
    1. Numune yüklemesi: Ham ürünü 1-2 mL aseton içinde çözündürün ve ardından bulamaç yapmak için 1,5 g silika jel ilaveedin. Ürünün silika jel üzerine yüklenmesi için çok dikkatli bir şekilde asetonu kaldırmak için rotatory buharlaşma kullanın. Ortaya çıkan silika jeli boş bir flaş kromatografi yükleme kartuşuna aktarın.
    2. Otomatik orta basınçlı sıvı kromatografi (MPLC) sistemi için yükleme kartuşu, önceden paketlenmiş kolon, test tüpü rafı ve çözücü hatlarını monte edin.
    3. MPLC sistemi için çözücü degradesini ve diğer parametreleri ayarlayın ve flaş kromatografisini çalıştırın.
      NOT: Otomatik flaş kromatografi solvent gradyanları heteroaryl ürün yapısal özelliklerine göre önerilmektedir:
      1) Ürünün bir veya sıfır azot atomu (N) veya hidroksil grupları (OH) varsa, EtOAc/heksanlar (12 dk üzerinden %0 ila %100) kullanın ve 2-6 dakika boyunca %100 EtOAc gradyan bir uzatma ile kullanın.
      2) Ürünün iki veya daha fazla azot atomu (N) veya hidroksil grubu (OH) varsa, 1-3 dakika boyunca %30 CH3OH degradesi bir uzatma ile CH3OH/CH2Cl2 (12 dk üzerinde %0 ila %30) kullanın.
    4. İstenilen MPLC fraksiyonları birleştirin ve saf ürün toplamak için çözücü buharlaşır. Artık çözücüü çıkarmak için saflaştırılmış ürünü en az 1 saat yüksek vakum altında kurulayın.

4. Ürün karakterizasyonu

  1. Tartmak 5 - 10 nihai saflaştırılmış ürün mg, çözünmüş kloroform içinde eritin (CDCl3) (veya diğer uygun deuterated solvent), ve 1H NMR spektrumu almak.
  2. Tartmak 10 - 30 nihai saflaştırılmış ürün mg, CDCl3 (veya diğer uygun deuterated solvent) içinde eritin ve 13C NMR spektrumu almak.
  3. Ürün yapısını doğrulamak için NMR spektrumlarını analiz edin.
  4. Çözücübuharlaştırarak NMR örneğini 1 dram şişede geri alın.
  5. NMR spektrumları doğru yapıyı destekledikten sonra moleküler formülü doğrulamak için HRMS testi için 1 mg'lık bir numune gönderin.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Ketonların doğrudan α-C(sp3) heteroaryasyonu bu etkili mikrodalga destekli protokol kullanılarak gerçekleştirilebilir. Bu çalışmada sentezlenen heteroaryl ketonların seçilmiş örnekleri Şekil 1'degösterilmiştir. Özellikle, bileşik 1a sentezlenmiş ve soluk sarı yağ (0.49 mmol, 192 mg, 98%) olarak izole edildi. Yapısı ve saflığını doğrulamak için Şekil 2'de 1H ve 13C NMR spektrumları gösterilmiştir. 1H spektrumunda δ 4.26 ppm'lik iki protonlu tekli sinyalin varlığı, keton α karbonu ile heteroaryl halid arasındaki başarılı C-C bağlantısını doğruladı. Sentezlenen tüm heteroaryl bileşiklerin yapıları 1H NMR, 13C NMR ve HRMS18ile doğrulandı.

Polar olmayan veya zayıf polar çözücüler kullanılarak mikrodalga destekli organik reaksiyonlar için en büyük zorluk reaksiyon sıcaklığını istenilen aralıkta yükseltmektir. Çalışmamızda kullanılan mikrodalga reaktörü bu amaca ulaşmak için birkaç benzersiz özelliğe sahiptir. İlk olarak, dört silika karbür ile donatılmıştır (SiC) plakaları(Şekil 3A) reaksiyon şişeleri19ısı yürütmek için yardımcı mükemmel mikrodalga emme yeteneğine sahip . İkinci olarak, kapalı reaksiyon kaplarında kontrollü mikrodalga ısıtma(Şekil 3B)yüksek sıcaklık ve yüksek basınç elde edebilir ve böylece reaksiyon sürelerini önemli ölçüde azaltabilir. Üçüncü olarak, tam güç aralığında 1500 W'a kadar mikrodalga gücü sunabilen 850 W'lık iki standart magnetrona sahiptir. Mikrodalga ışınlama sürekli homojen ısıtma elde etmek için gelişmiş yazılım ve kablosuz sensörler tarafından kontrol edilir. Bir deney için mevcut maksimum güç esas olarak çözücüve kullanılan damarların sayısına bağlıdır.

Heteroarylasyonumuzda en sık kullanılan çözücü polar olmayan zayıf mikrodalga emici tolüendir. Böylece, deneylerimizdeki mikrodalga gücü önerilen en yüksek güç olan 1300 W olarak belirlenmiştir. Yüksek mikrodalga gücü ve silika karbür (SiC) plakaları toluen istenilen reaksiyon sıcaklığına yardımcı olmak için son derece önemlidir. Şekil 4'tegörüldüğü gibi reaksiyon ilerleme grafiğinde reaksiyon karışımı 10 dakikadan kısa sürede istenilen 130 °C sıcaklığa ulaşmaktadır. Bu, özellikle reaksiyon süresi sadece birkaç dakika olduğunda, sıcaklığın reaksiyon verimleri üzerinde büyük etkisi olduğundan, verimli ve başarılı heteroarylasyon reaksiyonları için önemlidir.

Yukarıda belirtildiği gibi, deney mikrodalga ışınlama altında uçucu çözücüler yapılırsa, aşırı dikkatli gereklidir. Heteroarylasyon için test ettiğimiz birkaç çözücü arasında tetrahidrofuran (THF) 66 °C kaynama noktasına sahiptir ve toplam basınç hesaplamasını açıklamak için uçucu bir çözücü örneği olarak kullanılır. Toplam basınç hesaplaması için üç bileşenin göz önünde bulundurulması gerekir: çözücü buharı, reaksiyon kurulumu sırasında tanıtılan inert gaz ve reaksiyon sırasında herhangi bir olası gaz evrimleşmiştir. İlk olarak, 130 °C'lik akım reaksiyon sıcaklığı altında THF 4121,5 mmHg veya 5,49 barbuhar basıncına sahip olacaktır. Bu Antoine Denklemi tahmin edilebilir:

log10(P) = A – [B / (T + C)]

p mmHg ve T'de hesaplanan buhar basıncı santigrat sıcaklık (°C) olduğu yerde. 121 ile 265 °C arasındaki sıcaklık aralığında THF için A, B ve C katsayıları sırasıyla 7,42725, 1532,81 ve 272,081'dir.

İkinci olarak, reaksiyon sıcaklığı arttıkça inert azotun basıncı artacaktır. Azotun hacminin 1 mL olduğu tahmin edilmektedir, bu da şişe hacmi (4 mL) ile reaksiyon çözeltisi hacmi (3 mL) arasındaki farktır. Azot hacminin reaksiyon boyunca değişmediği yaklaşıklığı kullanılarak, reaksiyon sıcaklığı nın altındaki son azot basıncı aşağıdaki denklemi kullanarak 1,39 çubuk olarak bulunabilir:

P1/T1 = P2/T2

P1'in 1 atm veya 1,01325 bar olduğu yerlerde, T1 oda sıcaklığındadır (293 K) ve T2 Kelvin'de reaksiyon sıcaklığıdır (130 °C; 403 K).

Son olarak, heteroarylasyon reaksiyonu sırasında evrimleşmiş bir gaz yoktur, bu nedenle toplam basınç değerlendirmesi için ürün gazı basıncına gerek yoktur. Gaz (H2, NH3, CO2,vb) evrimleşen reaksiyonlar için, aşağıdaki formül evrimleşmiş gazın neden olduğu basınç artışını hesaplamak için kullanılabilir:

PV = nRT

v reaksiyon şişesinde çözeltinin üzerindeki hacim, n gazın molar miktarı, R gaz sabitidir (8.314 x 10-2 L·bar· K-1·mol-1), T ise Kelvin'deki reaksiyon sıcaklığıdır.

Genel olarak, uçucu çözücü THF bu heteroarylasyon için kullanıldığızaman reaksiyon sıcaklığında kapalı bir şişe toplam basınç olduğu tahmin edilmektedir:

P(total) = P(THF buhar basıncı) + P(N2) + P(evrimleşmiş gaz) = 5,49 çubuk + 1,39 çubuk + 0 = 6,88 çubuk

Bu sayı 20 bar mikrodalga şişe basınç sınırının çok altındadır, bu nedenle, THF bildirilen doğrudan heteroarylasyon reaksiyonu kullanmak için güvenli bir çözücüdür.

Reaksiyon koşullarının yanı sıra, arınma da heteroaryl bileşiklerin başarılı hazırlanması için çok önemlidir. Heteroaryl bileşiklerin saflaştırılması genellikle zahmetli ve zor heteroatom ve aromatik halka üzerinde yalnız çifti elektronlar nedeniyle. Rekristalizasyon küçük ölçekli reaksiyonlar için ideal değildir, bu nedenle flaş kromatografisi güvendiğimiz ana tekniktir. Çözücülere %1 Et3N veya toluen eklemek gibi ayrışmayı iyileştirmek için birkaç farklı değişiklikle mücadele ettik. Sonunda elüsyonun sonunda %100 EtOAc degradesi ek süre ekleyerek EtOAc/hexanes çözücü sisteminin hafif bir modifikasyonuna karar verdik. Bu, bileşikler %70 - %100 EtOAc gradienti civarında eterleme eğiliminde olduğu için bileşikleri çok iyi bir azotla(Şekil 5A)izole etmemizi sağladı. Ancak, bu yöntem iki veya daha fazla azot atomu olan bileşikler için kullanıldığında, ürünü elde etmek için % 100 EtOAc gradyan sütunu ele almak için ek bir 5-10 dakika sürdü. CH3OH/CH2Cl2 çözücü sistemi alternatif olarak iki veya daha fazla azot atomu ile bileşikleri arındırarak daha hızlı elüm elde etmek için kullanılmıştır(Şekil 5B).

Figure 1
Şekil 1: Ketonların mikrodalga destekli Pd katalize heteroarylasyoniçin reaksiyon şeması ve seçilmiş örnekler. Aksi belirtilmedikçe reaksiyon koşulları şunlardır: 1.0 equiv. heteroaryl halide, 1.1 equiv. keton, 1 mol % XPhos Pd G4 katalizör, 2.4 equiv. tBuONa, tolüen, 10 dakika boyunca 130 °C mikrodalga ışınlama.
100 °C'de geleneksel termal koşullarda 4 saat boyunca reaksiyon yapılmıştır.
b Reaksiyon 3 gün boyunca oda sıcaklığında yapıldı.
c Pd2(dba)3 katalizör olarak, XPhos ise ligand olarak kullanılmıştır. Katalizör ve ligand reaktiflerin geri kalanı eklenmeden önce Ar altında 30 dakika toluen premix edildi. Reaksiyonlar 120 °C'de mikrodalga ışınlama altında 20 dakika boyunca gerçekleştirildi.
d Reaksiyon, sikloheksanone daha az reaktif ikincil α-karbon nedeniyle 20 dk için 130 °C mikrodalga ışınlama altında yapılmıştır.
e Bu rakam Quillen, A., ve ark.18'dendeğiştirilmiştir. Quillen, A., ve ark. Palladium-Katalized Doğrudan α-C(sp3) Mikrodalga Işınlama altında Ketonların Heteroarylation izni ile uyarlanmıştır. Organik Kimya Dergisi. 84 (12), 7652-7663 (2019). Telif Hakkı 2019 Amerikan Kimya Derneği. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 2
Şekil 2: 1H ve 13C NMR Spectra bileşik 1a için. 1.1.2 H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ 8.53 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.05 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.85 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.8.4.6 Hz), 4.26 (2H, s). 13.000 C NMR (CDCl3, 125MHz, ppm): δ196.5, 150.7, 148.4, 137.3, 136.3, 133.6, 130.3, 128.9, 128.5, 123.5, 42.4. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 3
Şekil 3: Silikon karbür (SiC) plakaları ve mikrodalga reaksiyon şişe montajı. (A) Mikrodalga reaktörün içindeki rotora dört SiC plaka yerleştirilir. Her plaka 24 reaksiyon şişesine kadar tutabilir ve her deney için 96 reaksiyon ayarlanabilir. (B) Mikrodalga reaksiyon şişe, mühür ve kap yakın çekim görünümü. Mikrodalga şişe ve mühür tek kullanımlık, ve mikrodalga kapağı polyether eter keton (PEEK) yapılır ve yeniden kullanılabilir. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 4
Şekil 4: Temsili reaksiyon ilerleme grafiği: mikrodalga gücü (mavi) ve IR sensör sıcaklığı (turuncu) ve tepki süresi. IR sensör sıcaklığı rampa adımı nda 8 dk ile 113 °C'ye ulaşarak reaksiyon çözeltisi sıcaklığının 130 °C'ye ulaştığını gösterir. Mikrodalga gücü bekleme adımı sırasında 300 W ile 500 W arasında tutuldu. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 5
Şekil 5: Temsili flaş kromatografi saflaştırma konusu. (A) Bileşik 6 EtOAc / hexanes ile eluted (12 dakika üzerinde% 100% 100) 3 dakika için% 100 EtOAc bir uzantısı ile (B) Bileşik 3 CH3OH / CH2Cl2 ile eluted (0% 30 12 dk üzerinde) 2 dakika için% 30 CH3OH bir uzantısı ile bu rakamın daha büyük bir sürümünü görmek için lütfen buraya tıklayın.

   

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Burada açıklanan metodoloji değerli sentez yapı taşlarına erişmek için geliştirilmiştir – heteroaryl bileşikler. Heteroarylasyon ile ilgili emsal literatür raporlarıile karşılaştırıldığında, bu mevcut katalitik sistemin seçimi birçok önemli avantaj göstermiştir. İlk olarak, koruma gruplarının kullanımı önler, reaktif ara izolasyon, katalizörlerin stokiyometri gereksinimi, ve genişletilmiş reaksiyon süreleri11,17. İkincisi, SiC plakaları çeşitlilik odaklı ilaç keşif paralel sentezi için büyük bir fırsat sunuyoruz19. Teorik olarak, 0,5 - 1 mmol ölçekte 96 reaksiyona kadar mikrodalga ışınlama altında kurulabilir ve yapılabilir. Pratik olarak, sınırlayıcı faktör her reaksiyon için çalışma ve arınma olacaktır. Üçüncü olarak, bu yöntem enerji verimliliği, kataliz, kimyasal atıkların önlenmesi, vb21için tasarım da dahil olmak üzere yeşil kimya için çeşitli ilkeleri yerine getirmektedir. Bu nedenle, değerli moleküler varlıklar oluşturmak için daha çevre dostu bir yöntemdir.

Bu protokolde yer alan birçok adım vardır ve reaksiyon sonuçlarını etkileyebilecek birçok faktör vardır (örneğin, katalizörler, ligandlar, bazlar, çözücüler, sıcaklık ve zaman). Bu protokoldeki kritik adımlar şunlardır: (1) katalizör ve katalizör seçimi. Reaksiyon koşullarını optimize etmek için başlangıç noktamız çeşitli katalizörlerin taranmasını içeriyordu. XPhos Pd G4 (Şekil 1'degösterilen yapı), hantal ligandlarla palladium pre-katalizör, test ettiğimiz katalizörler arasında mükemmel bir aday olarak öne çıktı. Mevcut ek katalizörler pdcldahil 2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, (SIPr)Pd(allyl)Cl, Fe[C5H4PtBu2]2 ve Ni(COD)18. Reaksiyonun küçük ölçekli nedeniyle, katalizör kolayca eklenmesi sırasında kaybolabilir. Bu nedenle, katalizörün tam transferini sağlamak için spatulanın katalizörle birlikte çözücüye batırışetmesi önemlidir. (2) mikrodalga reaksiyon sıcaklığının izlenmesi ve kalibrasyonu. Reaksiyon sıcaklığı ürün verimini ve saflığını önemli ölçüde etkiler: reaksiyon sıcaklıkları 120 °C'nin altındayken düşük veya düşük verim gözlenirken, reaksiyon sıcaklıkları 140 °C'yi aştığında çok fazla yan ürün veya başlangıç malzemesi ayrışması gözlenmiştir. Laboratuvarımızdaki heteroaryl deneyler sırasında, gerçek reaksiyon sıcaklıkları yakından izlendi ve kaydedildi. Gerçek reaksiyon sıcaklığı mikrodalga gücüne son derece bağlı olduğundan, mikrodalga gücünü her altı ayda bir kalibre etmek önerilir.

Farklı ısıtma yöntemleri hakkında bilgi edinmek için mikrodalga ışınlama ile geleneksel ısıtma arasındaki heteroarylasyonun karşılaştırılması gerçekleştirildi. Doğrudan heteroarylasyonun bileşik 1a'yı oluşturması için geleneksel Termal ısıtma koşulları 100 °C'de 4 saat boyunca %82,2 izole verim vermek için gerçekleştirilmiştir, bu da mikrodalga ışınlama veriminden daha düşüktü (%97.6, Şekil 1)18. Ayrıca, geleneksel ısıtma kullanarak ham ürünlerin genel saflık mikrodalga ışınlama altında elde edilen daha düşüktü. Yüksek sıcaklık altında uzun ısıtma daha fazla yoğuşma veya polimerizasyon yan ürünler3nedenolmasıdır,22. Böylece mikrodalga ışınlama altında hızlı ısıtma ve soğutma bu yan reaksiyonları önlemeye yardımcı olur ve temiz ürünlere katkıda bulunur.

Bu heteroarylasyon protokolünün temel güçlü yönleri arasında yüksek verimli reaksiyonlar, geniş substrat kapsamı, geliştirilmiş verimler, saflık ve paralel sentez yeteneği sayılabilir. Tam denemeye bağlı olarak, en iyi sonuçları elde etmek için değişiklikler ve sorun giderme gerekebilir. Örneğin, substrat yapıları büyük ölçüde değişir ve bu onların kimyasal reaktivitesini etkileyebilir. İyodopiridinler için, 3-iyodopiridin ve 4-iyodopiridin 2-iyodopiridine göre çok daha yüksek verim verdi, n atomu reaktif bölgeye yakın bulunduğunda katalizör zehirlenmesi nin artan şansı nedeniyle muhtemel (bileşikler 1a, 1c v.s. bileşik 1b, Şekil 1)18. Bazı yüzeyler yüksek sıcaklıkta çürür ve reaksiyon hatalarına neden olur. Bu bileşikler için reaksiyon karışımı, heteroaryation ürününün olası hazırlanmasını kolaylaştırmak için mikrodalga ışınlama kullanmak yerine oda sıcaklığında karıştırılabilir (örneğin, Şekil 1'dekibileşik 5). Diğer taraftan, bazı substratlar sterik engel (örneğin, keton substratının α konumunda birincil karbon yerine ikincil karbon) nedeniyle yavaş tepki verir. Bazı durumlarda iyi bir verim elde etmek için daha uzun reaksiyon süresi veya daha yüksek reaksiyon sıcaklığı gerekebilir (örneğin, Şekil 1'dekibileşik 9).

Bildirilen heteroarylasyonda gerekli olan güçlü, nükleofilik bazlar bu protokole bazı sınırlamalar getirmektedir. Güçlü bazlarla uyumlu olmayan fonksiyonel gruplar bu reaksiyon için uygun değildir. Örneğin, aktif metilen grupları (1-fenil-1,3-butanedione, 1,3-siklohekzanedion, etil levulinat, vb) ile keton substratlar NaOtBu23güçlü temelliği nedeniyle beklenen ürünler vermedi . Bu reaksiyonlar için, zayıf bir taban kullanımı gelişmiş sonuçlar verebilir. Siyano veya nitro grupları gibi elektrofilik grupları taşıyan substratlarda, güçlü nükleofilik bazlarla etkileşimleri nedeniyle α-heteroritmilasyon gözlenmemiştir.

Sonuç olarak, ketonların yüksek verimli mikrodalga destekli, paladyum-katalize α-heteroaryasyonu geliştirilmiştir. Bu protokol, heteroaryl bileşikleri farmasötik aday olarak hazırlamak, kimyasal kataliz için ligandları koordine etmek veya malzeme kimyası için yararlı öncüller için hızlı sentez ve yapı modifikasyonu sağlar. Heteroarylasyonun izocoumarin bileşiklerinin sentezlenmesinde önemli bir reaksiyon olarak kullanılması nın araştırılması şu anda laboratuarımızda çalışmakta olup yakın gelecekte rapor edilecektir. Bu protokol için diğer olası uygulamalar, biyolojik olarak aktif küçük moleküllerin keşfi için çeşitlilik odaklı sentez ve yeni geçiş metal katalitik sistemleri için ligand gelişimi içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Yazarların açıklayacak bir şeyi yok.

Acknowledgments

Bu araştırmayı desteklemek için Amerikan Kimya Derneği Petrol Araştırma Fonu'nun bağışçılarına onay verilir (PRF# 54968-UR1). Bu çalışma Ulusal Bilim Vakfı (CHE-1760393) tarafından da desteklenmiştir. NKU Bilim ve Matematik Entegrasyon Merkezi, NKU-STEM Uluslararası Araştırma Programı ve Kimya ve Biyokimya Bölümü'ne finansal ve lojistik destek için teşekkür ederiz. Ayrıca Urbana-Champaign Illinois Üniversitesi Kimyasal Bilimler Kütle Spektrometresi Laboratuvarı Okulu HRMS verileri elde için teşekkür ederiz.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chloroform-d (99.8+% atome D) Acros Organics AC209561000 contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system Teledyne Isco automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram) Teledyne Isco 69-3873-235 disposable
CombiFlash prepacked column (4g) Teledyne Isco 69-2203-304 RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave Pro Anton Paar 108041 Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 Anton Paar 79114 for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials Wheaton® glass 224882 disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set Anton Paar 41186 made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap Anton Paar 41188 made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar CTechGlass S00001-0000 Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu Sigma-Aldrich 703788 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer Joel 500 MHz spectrometer
Silica gel Teledyne Isco 605394478 40-60 microns, 60 angstroms
Toluene Sigma-Aldrich 244511 vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst STREM 46-0327 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
  2. Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
  3. Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
  4. Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
  5. Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
  6. Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
  7. Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
  8. Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
  9. Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
  10. Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
  11. Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
  12. Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
  13. Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
  14. Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
  15. Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
  16. King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
  17. Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
  18. Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
  19. Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
  20. Dortmund Data Bank (DDB). Saturated Vapor Pressure. , http://ddbonline.ddbst.com/AntoineCalculation/AntoineCalculationCGI.exe (2019).
  21. Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
  22. Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
  23. Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).

Tags

Kimya Sayı 156 mikrodalga ışınlama geçiş metal kataliz organik sentez heteroarylasyon keton paladyum
Geçiş Metal Kataliz Kullanarak Ketonların Mikrodalga Destekli Doğrudan Heteroarylasyon
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Rosen, A., Lindsay, K., Quillen, A., … More

Rosen, A., Lindsay, K., Quillen, A., Nguyen, Q., Neiser, M., Ramirez, S., Costan, S., Johnson, N., Do, T. D., Ma, L. A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis. J. Vis. Exp. (156), e60441, doi:10.3791/60441 (2020).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter