Summary
该方案的目标是提供标本驱动的术中切除边缘评估的清晰概述。鼓励实施该协议以改善其他机构的患者护理。
Abstract
头颈部肿瘤手术的目标是完全切除肿瘤，并具有足够的切除边缘，同时保持可接受的功能和外观。对于口腔鳞状细胞癌（OCSCC），不同的研究表明，只有15%-26%的切除术是足够的。适当切除次数少的一个主要原因是手术过程中缺乏信息;切缘状态仅在手术后数天进行最终组织病理学评估后可用。
鹿特丹伊拉斯谟MC医学中心的外科医生和病理学家于2013年开始实施标本驱动的术中切缘评估（IOARM），这成为2015年的护理标准。这种方法使外科医生能够在初始手术期间通过进行额外的切除，将不充分的切除术转变为充分的切除术。术中评估由重新定位方法程序支持，该方法可以准确识别伤口床中不适当的边缘（在标本上发现）。
该方案的实施使足切除术从15%-40%改善。然而，标本驱动的IOARM并未被广泛采用，因为对于病理学家来说，粗略的新鲜组织是违反直觉的。人们担心新鲜粗大的组织会恶化标本的解剖学方向、形状和大小，从而影响最终的组织病理学评估。这些可能的负面影响被所描述的协议抵消。在这里，详细介绍了标本驱动的IOARM的协议，如研究所所执行的那样。
Introduction
每年，全世界约有350，000名新患者被诊断患有口腔癌;90%的病例是鳞状细胞癌1。全世界每年的死亡率为175，000，5年生存率为50%至64.8%1，2，3，4。
口腔鳞状细胞癌（OCSCC）的主要治疗方法是手术5。手术的目标是以足够的切缘完全切除肿瘤，根据皇家病理学家学院6。>5毫米（透明）的边距被认为是足够的，而0-5毫米的边距被认为是不够的。
充分的切除边缘导致更高的生存率和OCSCC7，8，9的局部复发率降低。切缘不足的肿瘤切除术导致需要辅助治疗（术后放疗和/或化疗）。这给患者带来了额外的负担，增加了发病率并降低了生活质量10。切除边缘是外科医生和病理学家可以影响的唯一肿瘤预后因素。
最近的报告显示，只有15%-26%的病例7，8，11实现了充分的切除。这些不良结果是由于口腔解剖结构复杂和缺乏术中指导引起的。在手术过程中，外科医生只能依靠检查，触诊和术前成像。
最终的保证金状态仅在操作后几天。如果在最终的病理评估中遇到切缘不足，通常不能进行第二次手术，因为此时伤口床重建通常已经愈合。而且，第二次手术大多无效，因为在术后环境中，不充分边缘的重新定位更加困难。
为了克服术中缺乏有关切缘状态的信息，2013年实施了标本驱动的术中切缘评估（IOARM）9。它于2015年成为该研究所的护理标准。这里详细描述的是IOARM方法，使其他机构的同事能够实现该协议。
Protocol
该研究已获得机构医学伦理委员会（MEC-2015-150）的批准。
注：图或示例中的所有患者和人员信息均为虚构信息（即XXXXX和YYYYY）。
1. 手术前
- 外科部门：在手术计划期间要求IOARM。
- 病理学部门：确保后勤/设备（见 材料表）和人员的可用性（病理学家/病理学住院医师和助理）。
2. 手术期间
- 手术室（或）
- 确保所有相关人员都熟悉搬迁协议12。
- 遵循重新定位协议。
- 在手术开始前将标签浸没在氯己定中至少30分钟。
- 将标签配对放在预定切除线（浅表和深部）的两侧，以便一个标签位于切除标本上，另一个标签保留在伤口床的相应位置（图1A），如Van Lanschot等人12所述。
- 在每对标签之间剪切。
- 取出带有肿瘤的标本（每对中的一个标签留在伤口床中，图1B）。
- 填写病理学申请表，清楚地指示标签的解剖位置（例如，标签1 =前部，标签2 =上部）。
- 在病理学申请表上记录标本的外科手术相关缺陷及其相对于标签的位置。
注意：与手术相关的缺陷会产生假切除表面，并可能导致在IOARM和最终病理学过程中不正确地分配不充分的切缘。 - 将标本带到病理科。
图1：重定位协议图解 （A） 成对应用标签。（B）缠绕床和标本，每对都有一个标签。 请点击此处查看此图的放大版本。
- IOARM - 护理室（GR），病理科
- 用水冲洗标本，然后用纱布或纸轻轻拍干。
注意：使用照片注册每个后续步骤，并将其存储在电子患者文件（EPF）中。 - 在解剖学模板上记录一般信息（日期、患者 ID、病理编号、外科医生、病理学家、标本类型和使用的标签）。
- 在解剖模板上指示标签的位置（图2）。
- 将标本放在解剖模板上。
- 用水冲洗标本，然后用纱布或纸轻轻拍干。
图 2：IOARM 的解剖学模板示例。请单击此处查看此图的大图。
- 根据标准方案（例如，上蓝色和劣质绿色）对切除表面进行墨迹处理。
- 目视和触诊检查标本（病理学家和外科医生）。
- 在解剖学模板上指示任何可疑区域的位置（即边缘<5 mm），并将其与编号标签相关联（IOARM结果部分，图2）。
- 在可疑区域执行垂直于切除表面的切口（图3A）。根据标本的大小和/或可疑区域，做一个或多个距离约为5毫米的切口。如果有多个切口，请将切口编号为IOA1，IOA2等。
- 测量组织切片上的切缘（即切除表面和肿瘤边界之间的距离）（图3B），并在解剖模板上记录确切的mm值（IOARM结果部分，图3C）。
注意：如果肿瘤边界在宏观上无法区分（例如，肿瘤无法与周围的纤维化或唾液腺组织区分开来），则需要通过冷冻切片进行显微镜分析。
图3：IOARM的插图（A）通过触诊识别可疑区域后进行的垂直切口。（B） 测量边距。（C） 记录IOARM的结果和建议。请点击此处查看此图的放大版本。
- 继续完成操作，步骤 2.2.19。如果检测到足够的切边（即，不需要额外的切除）。
- 如果检测到边距不足，请根据标签指示确切位置，并将其记录在模板上。如果手术/技术上可以实现，请继续进行额外的切除，步骤2.2.13。
- 如果无法实现额外的切除，请在模板上注释原因（"其他注释"部分，图2）。
- 建议（病理学家/外科医生）根据确切位置进行额外的切除，并指出实现充分切除所需的厚度（图3C）。
注意：如果切缘不足涉及正切缘，则建议额外切除的最小厚度为6 mm。 - 将（病理学家）主要切除标本保存在冰箱中，直到收到额外的切除。
- 根据IOARM的记录，在伤口床上重新定位（外科医生）与标签相关的附加切除区域（图3C）。
- 进行额外的切除。
- 将额外的切除术送交遗传资源。
- 验证（病理学家）附加切除术关于其位置（基于标签）及其大小的准确性。
注：上述步骤适用于平仓的情况。在阳性切缘的情况下，需要额外切除的IOARM（病理学家）。外科医生在完成手术之前等待第二个IOARM的结果。 - 从伤口床上取下（外科医生）剩余的标签并完成手术。
- 将（病理学家）所有数据从解剖学模板复制到EPF。
3. IOARM之后 - 护理室（GR），病理科
注：为了保持标本的解剖学方向和形状，请执行以下步骤。
- 根据IOARM期间记录的标签和照片，通过所有组织切片（横截面和极端）的正确方向重新组装标本。
注：横截面位于试样的中间，极端是试样的外部。 - 切开略大于纸巾部分的软木塞。
- 将每个纸巾部分放在一块软木塞上。
- 用永久性标记在组织切片周围的软木塞上画一条线并拍照（图4A）。
- 将另一块软木塞放在除极端以外的所有组织部分的顶部（图4B）。
- 将上软木塞和下软木塞保持在一起，组织部分位于两者之间，方法是将销钉穿过组织部分边缘旁边的两个软木塞，但不要穿过组织部分（图4B）。
图4：保持组织切片的解剖学方向和形状的方法的插图（A）将组织切片放置在一块软木上，并在组织切片周围的软木塞上画一条线，并带有永久性标记。（B） 销钉斜放在极端，另一块软木塞放在组织切片上。（C） 重新组装的新鲜标本的插图，用销钉刺穿相邻的软木塞。（D） 重新组装的固定试样的插图，用销钉刺穿相邻的软木塞。请点击此处查看此图的放大版本。
- 将极端放在一块单独的软木塞上（图4A）。
- 通过在组织边缘旁边倾斜放置销钉并将软木塞穿入软木塞，保持极端附着在软木塞上（图4B）。
注意：请勿用针刺穿试样。 - 重新组装整个标本：将包括极端在内的所有组织切片以正确的解剖学方向放在一起。
- 通过刺穿相邻的软木塞将所有组织切片保持在一起（图4C）。
- 在解剖模板上以正确的方向放置标本并拍照。
- 将标本置于甲醛溶液（福尔马林4%）中。
注意：为了正确固定，可以将纸片放在标本的顶部，使其浸没在福尔马林中。 - 在装有试样的容器上做清晰可见的警告说明（例如，小心针/针），以避免事故。
- 根据标准病理学方案，将容器与标本一起存放以进行进一步处理。
4. IOARM后固定试样的粗制
注意：福尔马林固定后，标本最好由进行IOARM的病理学家/住院医师/助理进行。
注意：从容器中取出试样时，小心针头/针脚。
- 遵循机构收入协议。
注意：采取额外措施确保正确的方向，并促进IOARM与最终病理评估之间边缘状态的比较。- 查阅IOARM的图片。
- 将标本从容器中取出。
- 检查是否存在所有组织切片。
- 在解剖模板上以正确的方向定位标本并拍照（图4D）。
- 卸下针脚。
- 用相应的软木塞分隔各个组织切片。
- 使用相应的软木塞拍摄每个组织切片的照片，重点是在组织切片周围绘制的线条，以评估固定后组织可能的收缩（图5）。
图5：极端插图，切割表面朝向软木塞，通过倾斜的销钉固定在软木塞上。（B） 固定后。（C）固定后极端的切割面是平坦的。请点击此处查看此图的放大版本。
- 系统地从软木塞上分离所有组织切片（例如，从前部到后部或从左到右开始）。
- 将IOARM组织切片粗到标准最终组织切片（2-3毫米厚）。
- 将所有最终组织切片以正确的解剖学方向（例如，从前部到后部）放在总表上的纸张上。
- 在纸上用永久性标记连续编号所有最终的组织切片（图6）。
- 用永久标记注释IOARM的位置（图6）。
- 拍摄照片，包括所有最终的组织切片，并将其存储在EPF中（图6）。
- 选择要进一步处理的相关最终组织切片和IOARM切片以进行最终病理学评估。
图6：标有IOARM位置的粗制标本。 相应的数字1-5是指从左到右的组织切片。A-E 对应于组织病理学评估中包括的组织切片。请注意，通过冷冻切片（FS）评估的剩余组织片段被指示以便与永久性HE染色切片直接比较。 请点击此处查看此图的放大版本。
5. 最终病理学评估 - IOARM对最终边缘状态的影响
- 遵循本地标准化协议。这里遵循的协议是PALGA（Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief，荷兰组织病理学和细胞病理学的全国网络和注册处）国家头颈协议，用于最终的标准化结构化病理学报告。
注意：本议定书基于美国癌症联合委员会（AJCC），国际癌症控制联盟（UICC）和世界卫生组织（WHO）的最新标准。- 以毫米为单位评估所有边缘，包括粘膜、粘膜下层和骨骼。
- 如果发现切缘不足，请注释其范围（例如，粘膜下缘前缘为3.5 mm，延伸至6 mm的轨迹上）。
- 评估异型增生的存在及其黏膜切除边缘的等级。
- 通过将额外切除（如果执行）的尺寸添加到主试样上测量的切边上来指示最终的边距。
- 在主标本的病理报告中记录附加切除术的独特病理编号（例如，边缘：前6毫米，后8毫米，上6毫米（包括附加切除术的3mm，H20-2021），下7毫米，内侧5.3毫米）。
- 验证在 IOARM 期间找到的边距。
- 注释该验证的结果（例如，术中评估期间发现的NB切缘与基于最终病理的切缘一致）。
注意：IOARM所需的时间应受到限制，以免干扰手术工作流程。在研究所，IOARM大约需要10分钟。外科医生和病理学家一起执行IOARM。对于搬迁方法（在手术过程中放置标签），需要额外的5分钟时间。根据物流情况，每个研究所的情况会有所不同。
Representative Results
导致充分切除的IOARM示例
患者表现为舌左侧 cT2N0M0 鳞状细胞癌，无病史。患者在IOARM的支持下接受半舌切除术。对标本进行检查和触诊;粘膜边缘测量为>5mm。黏膜下切除表面的一个区域可疑，因为位于标签5周围，边缘不足。标签5处的粘膜下缘为3-4mm。所有信息都记录在模板上并复制到EPF（图7A）。
图7：在解剖学模板上记录的两种不同IOARM的示例（A）IOARM导致充分的切除。（B） IOARM未导致充分的切除。请点击此处查看此图的放大版本。
外科医生返回手术室并进行额外的切除。病理学家验证准确性和尺寸，包括额外切除的厚度。
最终的病理报告显示舌头左侧存在中度分化的pT2鳞状细胞癌。肿瘤直径为2.5厘米，侵袭深度为6.0毫米。最糟糕的入侵模式（WPOI）是第3类。不存在神经周围浸润 （PNI），存在淋巴血管浸润 （LVI）。下位、上位、前位和后部的最小边缘（黏膜和黏膜下）分别为 5.8 mm（包括厚度为 3 mm 的附加切除（PA 编号：XXXXX）、6.2 mm（包括 3 mm 厚度的额外切除（PA 编号：XXXXX）、5.2 mm 和 5.5 mm。IOARM与最终病理学一致。
| 边距（毫米） | |||
| 位置 | 基于 IOARM | 额外切除后 | 基于最终病理 |
| 劣 | 3-4 | 6-7 | 5.8 |
| 优越 | 3-4 | 6-7 | 6.2 |
| 前面的 | >5 | 5.2 | |
| 后面的 | >5 | 5.5 | |
表1：IOARM期间切除边缘的例子，在额外的切除后，最终病理学中有足够的切除。
IOARM未导致充分切除的示例
患者表现为舌右侧 cT1N0M0 鳞状细胞癌，无病史。病人接受了IOARM支持的切除术。外科医生将标本带给病理科的病理学家。目视检查粘膜，并用透明尺子测量粘膜边缘，所有粘膜边缘均>5mm。目视检查和触诊粘膜下边缘，所有边缘似乎>5 mm。在标签 1（前切除表面）和标签 3（后切除表面）发现可疑区域。将一把肉刀垂直于切除表面从前部放置到后部（标签1到标签3），并做一个切口。病理学家测量横截面上的边距，边距为>5 mm。所有信息都记录在模板上并复制到EPF（图7B）。
最终的病理报告显示舌头右侧存在分化良好的pT1鳞状细胞癌。肿瘤直径为1.8厘米，侵袭深度为3.8毫米。最严重的入侵模式（WPOI）是第2类。不存在神经周围浸润 （PNI）、淋巴血管浸润 （LVI） 和异型增生。下位、上位、前位和后部的最小边缘（黏膜和黏膜下）分别为 4.0 mm、6.1 mm、6.4 mm 和 7.8 mm。IOARM与最终病理学不一致，错过了边缘劣势。
| 边距（毫米） | |||
| 位置 | 基于 IOARM | 额外切除后 | 基于最终病理 |
| 劣 | >5 | 不建议使用5mm>的所有余量 | 4.0 |
| 优越 | >5 | 6.1 | |
| 前面的 | 6 | 6.4 | |
| 后面的 | 8 | 7.8 | |
表2：IOARM期间切除边缘的示例在最终病理学中未导致充分的切除 。
Discussion
OCSCC患者手术治疗的目标是以足够的切缘完全切除肿瘤。这往往无法实现，这启发了设计一种调整后的口腔癌手术方法，重点是术中切除边缘的评估。除切除边缘外，其他不良肿瘤因素（如浸润模式、神经周围浸润和淋巴血管浸润）也会影响局部复发。然而，在所有不良肿瘤因素中，外科医生和病理学家只能影响切除边缘7，8，11。
标本驱动的IOARM方法于2013年实施;这最终得到了标本驱动的IOARM优于缺陷驱动的IOARM 7，13，14，15，16，17的证据的支持。这导致AJCC在2017年推荐了18。值得注意的是，标本驱动的IOARM方法在2015年成为该研究所的护理标准。从2013年到2020年，IOARM在304个案例中执行，比2018年急剧增加。
重要的是要认识到，开发和实施IOARM方法涉及许多人员（病理学家/外科医生/助理/受训人员/研究人员），以使其成为护理标准。多年来，许多专业人士都参与了该协议的开发，这实际上是该方法的优势。该方法的开发始于2013年，并于2015年达成共识。这是基于每周两次的会议实现的，会议期间讨论了所有接受手术治疗的患者，包括IOARM。通过这种方式，可以及时调整和完善程序。此外，每周两次的会议使前瞻性数据收集成为可能，这为绩效和后续研究提供了基础9。此外，对于每个病例，该团队都确保最终的病理学不会因IOARM而受到影响。最后，重要的是要认识到，这种评估是一个动态的过程，并且总是会朝着改进的方向变化。
使用标本驱动的IOARM方法，通过检查，触诊和垂直切口（粗略）来评估裕量。这种方法提供了尽可能准确的以毫米为单位的裕量估计值，并能够反馈是否需要额外的切除以及尺寸应该是多少。Kubik等人描述了几个原因（例如，在不正确的位置进行额外切除，额外切除的方向不正确，额外切除的尺寸不正确）使额外切除不充分17。IOARM是一种有价值的方法，但只有当伴随着尽可能准确的切缘不足的重新定位方法以使外科医生能够进行适当的额外切除时。附加切除术与主标本之间的空间关系是关键因素。因此，Van Lanschot等人12开发并详细描述了一种简单但优雅的重定位方法，如图1所示。这种方法允许外科医生根据伤口床中标签定义的不充分边缘的重新定位进行额外的切除。例如，在标签1-2-3之间发现2毫米的边缘，外科医生在标签1-2-3周围进行额外的切除，厚度为4毫米。Smits等人9的结果表明，这种重定位方法是有效的。
只有当肿瘤无法从宏观上与周围组织区分开来（例如，放疗后组织的纤维化或先前手术后形成的疤痕，或唾液腺组织）时，冷冻切片方法才支持这种IOARM方法。一些研究所使用另一种方法，其中从所有象限13，19的标本中取出冷冻切片。此方法启用更标准化的协议。但是，此方法的全面性可能并不总是有效的。此外，需要多个冻结部分，这既昂贵又耗时，并且并非所有机构都可以访问。所描述的方法更有效，因为感兴趣的区域是预先选择的（即，可疑的利润不足的区域），因此更便宜，更快，并且可用于每个机构。这与先前的发现一致，即在大多数情况下，冷冻切片分析并不能提高基于毛坯的试样驱动的IOARM的准确性，并且不具有成本效益20，21，22。
根据文献>93%的不充分切缘是在粘膜下切除切缘23处发现的。这与研究所的调查结果一致。在IOARM期间，通常很容易检测到伴有高级别异型增生/CIS的粘膜改变，仅在少数情况下，建议进行冷冻切片。到目前为止，在IOARM队列中，尚未遇到任何关于癌症或高级别异型增生/ CIS的粘膜阳性边缘。
尽管标本驱动的IOARM显着提高了OCSCC患者的充分切除率，从而改善了患者预后7，9，22，21，但其广泛实施滞后。造成这种情况的主要原因是，对于病理学家来说，新鲜组织的粗暴是违反直觉的。病理学家担心，粗大的新鲜组织会恶化标本的解剖学方向，形状和大小，因此会影响最终的组织病理学评估24，25。然而，议定书中规定的措施可以防止这些可能的负面影响。自实施该方案以来，标本的解剖学方向，形状和大小从未改变，最终的病理学评估也从未受到影响（手稿正在准备中）。
虽然执行IOARM所需的额外时间很少，但很明显，实施IOARM不存在真正的障碍，但必须愿意经历一个学习曲线，关于新鲜组织的毛销和识别不足的利润。最重要的先决条件是一支由外科医生和病理学家组成的敬业和合作的团队。在这项研究中，已经描述了一种用于头颈部癌症手术的IOARM方法，该方法可以很容易地在每个研究所和任何其他癌症手术中实施。该协议显着提高了充分切除的速率，同时减少了术后放疗的需求并改善了患者的预后。标本驱动的IOARM方法将帮助外科医生实现首次正确的手术，患者将受益。
Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
我们感谢Bas J. van Brakel和Roxanna Haak在执行IOARM时的帮助。Klara A. Bouman-Zevenbergen，Ian Overduin和Silvy L. Sabiran - Singoredjo在确保病理科的后勤，设备和人员可用性方面发挥了协助和支持作用。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anatomical templates | https://www.palga.nl/assets/uploads/Protocollen/HoofdHalstumoren.pdf | ||
| Anatomical tweezers | |||
| Brush | to apply the inc to the tissue | ||
| Bucket for formalin fixation | Size of the container depends on the size fo the tissue | ||
| Buffered formalin 4% | |||
| Camera | |||
| Computer | |||
| Cork | Thin plates of cork | ||
| Ethanol 70% | |||
| Examination gloves | |||
| Gauze or Paper | That wont leave particles on the specimen | ||
| Grossing knife 15cm | |||
| Grossing knife 30cm | |||
| Grossing tabel | |||
| Inc for tissue | 3 or more different colors | ||
| Labcoat | |||
| Long pins/Sewing pins | |||
| Paper | To place the tissue sections on during the grossing | ||
| Permanent markers | Different colors (black/blue/red/green) | ||
| Relocation tags | Premier Farnell Limited BV, Utrecht, The Netherlands | Numbered from 0-9, cut to a size of 5 mm x 7 mm x 2 mm | |
| Scalpel | |||
| Surgical tweezers | |||
| Sutures | Ethicon | Ethilon 3.0 | To suture in the tags |
| Tap water | |||
| Transparant ruler 30 cm | 2 rulers needed |
References
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