Summary
비 외상성 뇌실 내 출혈의 설치류 모델에서 두개 내압을 모니터링하는 것은 현재 문헌에서 일반적이지 않습니다. 본원에서, 우리는 래트 동물 모델에서 뇌실내 출혈 동안 두개내압, 평균 동맥압, 및 뇌관류 압력을 측정하는 기술을 시연한다.
Abstract
뇌실내 출혈의 생존자는 종종 심각한 장기 기억 장애를 겪습니다. 따라서 뇌실내 출혈 동물 모델을 활용한 연구가 필수적이다. 이 연구에서 우리는 쥐의 비외상성 뇌실내 출혈 동안 두개내압, 평균 동맥압 및 뇌관류 압력을 측정하는 방법을 찾았습니다. 실험 설계에는 3개의 Sprague Dawley 그룹이 포함되었습니다: 가짜, 표준 200μl 뇌실내 출혈 및 비히클 대조군. Intraparenchymal 광섬유 압력 센서를 도입하여 모든 그룹에서 정확한 두개 내 압력 측정을 얻었습니다. 대뇌 관류 압력은 두개 내압 및 평균 동맥압 값에 대한 지식으로 계산되었습니다. 예상대로, 뇌실내 출혈 및 비히클 대조군은 각각 자가 혈액 및 인공 뇌척수액의 뇌실내 주사 동안 두개내압의 상승 및 그에 따른 뇌관류 압력의 감소를 경험하였다. 트라파렌치 광섬유 압력 센서를 추가하면 정확한 두개내압 변화를 모니터링하는 데 유용합니다.
Introduction
두개내 출혈(ICH)의 일종인 뇌실내 출혈(IVH)은 심각한 사망률과 이환율을 수반하는 치명적인 질병입니다. IVH는 두개 내 심실 내부에 혈액 제제가 축적되는 것을 특징으로합니다. 격리된 IVH는 흔하지 않으며일반적으로 성인에서 발생합니다1. 고혈압 출혈, 파열 된 두개 내 동맥류 또는 다른 혈관 기형, 종양 또는 외상1과 관련 될 수 있습니다. IVH는 이차성 뇌 손상과 뇌수종2의 발달로 이어집니다. IVH의 생존자는 종종 부상 후 심각한 기능, 기억 및인지 장애를 겪습니다. 이러한 장기간의 인지 및 기억력 결핍은 무형유산3 생존자의 44%에서 보고됩니다. ICH의 또 다른 유형인 지주막하 출혈(SAH)에서는 생존자의 약 절반이 기억력 결핍을 겪는 것으로 잘 알려져 있으며, SAH 외에 IVH가 있는 사람들의 경우 결과가 훨씬 더 악화되는 경향이 있습니다 4,5,6.
IVH 후 기억 기능 장애의 기본 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다. 기능 및 기억 기능 장애가 있는 비외상성 IVH 동물 모델을 활용하는 생체 내 연구는 이러한 환자에 대한 잠재적인 치료 표적을 발견하는 데 필수적입니다. IVH 후 더 심각한 기억력과 기능 장애를 가진 동물 모델이 이러한 변화를 연구하는 것이 가장 좋습니다. 수석 저자의 연구실은 또한 IVH 쥐 모델에서 기억력 결핍 발달에서 높은 두개 내압 (ICP)의 역할을 구체적으로 조사하고 있습니다. 따라서 IVH 동안 ICP를 정확하게 측정하는 방법을 조사하는 것이 중요했습니다. 여기에서는 IVH 쥐 모델에서 ICP를 정밀하게 측정하는 방법에 대해 보고합니다. ICP 모니터링은 이전에 외상성 ICH 및 지주막 하 출혈 동물 모델에서 사용되었지만 자발적인 IVH 설치류 모델에서 ICP 모니터링은 문헌 7,8에서 일반적으로보고되지 않았습니다. 따라서, 본원에 제시된 실험 설계는 Sprague Dawley 쥐의 세 그룹, 즉 가짜, 표준 200 μl 뇌실내 출혈 및 비히클 제어를 포함하였다. IVH 그룹의 경우, 자가 뇌실내 혈액 주입 모델을 사용하였다. 비히클 대조 동물의 경우, 멸균 젖 링거 용액의 뇌실내 주사가 사용되었다. ICP, 평균 동맥압(MAP) 및 뇌관류압(CPP)을 수술 중에 기록하였고, 그 결과가 여기에 보고되었다.
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Protocol
모든 연구 방법과 동물 관리 / 유지 관리는 캘리포니아 대학교 데이비스 (Davis)의 기관 지침에 따라 수행되었습니다. 캘리포니아 대학교 데이비스 캠퍼스의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)는 모든 동물 사용 프로토콜 및 실험 절차(IACUC 프로토콜 #21874)를 승인했습니다.
1. 동물 주거
- 8-10 개월 된 Sprague-Dawley 쥐를 구하십시오. 실험 절차를 수행하기 전에 쥐를 동물 사육장에 수용하고 음식과 물로 12 시간의 명암 사이클 후 케이지에서 일반적인 적응을 위해 최소 12 주일을 허용합니다.
2. 마취 및 수술 전 절차
- 쥐를 4 % 이소 플루 란으로 4 분 동안 마취시킵니다. 삽관 플랫폼의 앙와위 자세로 쥐를 이빨로 매달고 기관 내 캐뉼라와 후두경을 사용하여 기관 내 삽관을하십시오.
- 마취되고 삽관된 쥐를 인공호흡기(2% 이소플루란 및 O2/N2 운반 가스)에 놓습니다. 쥐는 뒷다리 꼬집음과 같은 고통스러운 자극에 대한 반응이 관찰되지 않으면 적절하게 마취됩니다.
- 직장 온도계를 삽입하여 온도를 지속적으로 모니터링하십시오.
- 멸균 기술을 사용하여 모든 수술 절차를 수행하십시오. 수술 전에 머리와 대퇴골 부위의 머리카락을 자르고 베타 딘과 70 % 알코올을 번갈아 가며 피부를 준비하십시오.
- 인공호흡기에서 쥐를 일시적으로 제거하고 50mL 주사기에 연결된 PE-10 튜브로 분비물을 흡인하여 축적된 호흡기 분비물을 흡인합니다.
- 멸균 인공 눈물 눈 연고로 쥐의 눈을 보호하십시오.
- 두피 절개 전에 국소 부피바카인(0.25% 용액 ~0.1mL)을 피부와 피하 조직에 주사합니다.
3. 수술 프로토콜
- 뇌실내 바늘 및 두개내압(ICP) 모니터 배치
- 쥐를 입체 프레임에 엎드린 위치에 놓고 쥐를 이어 바에 넣으십시오.
- 15 날 메스로 정중선을 따라 1.5cm의 두피 절개를하십시오.
- 지혈을 위해 거즈로 약한 압력을 가하십시오.
- 멸균면 팁 애플리케이터를 사용하여 브레그마 랜드 마크가 보일 때까지 골막과 두개골을 분리하십시오.
- 스테레오택시를 사용하여 브레그마를 찾아 표시하고 브레그마의 측면 1.4mm와 후방 0.9mm의 두 개의 양측 버 구멍의 위치를 표시합니다.
- 휴대용 드릴을 사용하여 오른쪽 및 왼쪽 반구에 두 개의 작은 (최대 2mm) 두개골 버 구멍을 만듭니다. 멸균 젖산 링거 용액으로 과도한 뼈 조각을 씻어냅니다.
- 오른쪽 반구에서 버 구멍 높이에 22-G 가이드 캐뉼러를 배치하여 캐뉼러를 통해 28-G 바늘을 오른쪽 측심실 깊이 (브레그마와 관련하여 4.6mm)에 삽입하여 IVH를 생성합니다.
- 광섬유 압력 센서를 판독 장치에 연결합니다. 판독 장치를 켜고 선택한 단위가 mmHg 단위인지 확인하십시오. 그런 다음 판독 장치가 0을 읽을 때까지 젖산 링거 용액이 있는 작은 비커에 팁을 담그고 센서를 프라이밍합니다. 젖산 링거 용액에서 영점이 되면 모두 삽입되도록 설정됩니다.
- 왼쪽 반구에서 실시간 ICP 모니터링을 위해 압력 센서를 피질에 2-3mm 깊이까지 부드럽게 삽입합니다.
- 대퇴 동맥 캐뉼러 및 평균 동맥압 (MAP) 모니터 삽입
- ICP 모니터를 삽입 한 후 왼쪽 허벅지와 사타구니 부위에 쉽게 접근 할 수 있도록 쥐의 아래쪽 몸통을 돌립니다.
- 멸균 준비 및 국소 부피 바카 인 투여 후 15 날 메스로 뒷다리 위에 1.5cm 피부 절개를하십시오.
- 왼쪽 대퇴 동맥을 먼저 지혈제로 표면적으로 해부 한 다음 현미경으로 미세한 팁이있는 집게를 사용하여 더 깊은 층을 해부합니다. 인접한 동맥을 찾는 데 도움이 되도록 깊고 푸른 대퇴 정맥을 식별합니다.
- 3-0 실크 봉합사를 사용하여 원위 대퇴 동맥을 묶고 대퇴 동맥의 근위 부분에 임시 금속 클립을 놓습니다.
- 두 번째 광섬유 압력 센서를 판독 장치에 이미 프라이밍했습니다. 압력 센서를 폴리에틸렌(PE-50) 튜브에 삽입한 다음 Tuohy Borst에 삽입한 다음 닫습니다. Tuohy Borst를 한쪽 끝의 3mL 주사기에 연결된 1방향 스톱콕과 다른 쪽 끝에 PE-22 튜브가 있는 50G 바늘에 연결합니다.
- 현미경으로 마이크로 가위로 2mm 대퇴 동맥 절개술을 만들고 나머지 설정에 연결된 PE-50 튜브로 캐뉼레이션합니다.
- 뇌실내 주사
- 1mL 주사기를 사용하여 500μL의 혈액을 흡입하고 3방향 스톱콕을 돌려 압력 센서가 MAP을 읽도록 합니다.
- PE-28 튜브에 연결된 50-G 뇌실내 바늘을 IVH 동물용 흡인 혈액과 차량 제어 동물용 젖산 링거로 프라이밍합니다. 그런 다음이 바늘을 오른쪽 측심실 깊이까지 가이드 캐뉼러에 삽입하십시오.
- 100μL/min 속도를 사용하여 엄지손가락으로 1mL 주사기를 펌핑하여 혈액 또는 멸균 젖산 링거 용액(200μL)을 우측 측심실에 주입합니다. 그 전과 뇌실내 주사 중에 ICP, 동맥 혈압 및 직장 온도를 모니터링하고 기록합니다.
- 주입 후 ICP 및 MAP 값을 모니터링하고 기록합니다.
- 폐쇄
- 뇌실내 주사가 완료되면 대퇴 동맥에 삽입된 압력 센서가 포함된 PE-50 튜브를 빼내고 임시 클립을 대퇴 동맥에 적용하여 출혈을 방지합니다.
- 3-0 실크 봉합사를 사용하여 대퇴 동맥의 근위 부분을 묶습니다.
- 3-0 실크를 사용하여 중단 된 방식으로 대퇴골 절개를 닫습니다.
- 뇌실내 바늘과 ICP 모니터로 가이드 캐뉼러를 제거합니다.
- 버 구멍을 뼈 왁스로 밀봉하십시오.
- 중단 된 방식으로 3-0 실크 봉합사로 두개골 절개를 닫습니다.
- 국소 부피바카인을 절개 부위에 바르고 수술 후 카프로펜 0.35mL(5mg/kg)를 주사합니다. 흉골 누운 자세를 유지하기에 충분한 의식을 회복 할 때까지 동물을 방치하지 마십시오.
- 쥐가 감독하에 수술 후 완전히 회복 할 수 있도록하고 회복 후 음식과 물을 자유롭게 이용할 수있는 집 케이지로 되돌립니다.
4. 수술 후 관리
- 수술 후 7 일 동안 매일 모든 수술 후 동물을 검사하여 회복, 신경 학적 상태, 행동, 체중 및 절개를 모니터링하십시오.
- 0.35 mL의 카프로펜(5 mg/kg)을 수술 시와수술 후 1일 및 2일에 피하 주사로 투여합니다.
- 수술 후 7일에 봉합사를 멸균 방식으로 제거하십시오.
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Representative Results
두개내, 평균 동맥 및 뇌 관류 압력
ICP와 MAP는 모두 모든 동물에서 수술 중 모니터링되었습니다(그림 1). 쥐는 8-10 개월이었고 평균 체중은 495± 17g이었습니다. 실시간 ICP 그래프도 수집되었습니다(그림 2). 가짜 그룹을 제외하고 ICP는 IVH 및 비히클 대조군에서 뇌실내 주사 중에 크게 증가했습니다(그림 3). ICP는 차량 대조군(36.5mmHg)에 비해 IVH 그룹(43mmHg)에서 더 많이 정점을 찍었습니다. 그런 다음 ICP는 해당 동물 그룹에서 뇌실 내 주사 후 5분 이내에 빠르게 감소하고 정상화되었습니다. 광섬유 센서는 ICP 및 MAP을 실시간으로 모니터링하는 데 성공적으로 사용되었습니다. MAP는 시술 전반에 걸쳐 유사하게 유지되는 반면 CPP는 혈액 또는 젖산 링거 용액을 뇌실 내 주사하는 동안 감소하는 것으로 관찰되었습니다(그림 3).
그림 1: 실험 설정 . (A) 버 구멍의 위치. (B) 전체 실험 설정의 묘사. 약어 : A-P, 전방 축에서 후방; M-L, 내측에서 측면 축까지. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: ICP 기록. (A) 가짜, (B) IVH 및 (C) 비히클 대조 동물에서의 실시간 두개내압(ICP) 기록. 화살표는 IVH/LR 주입의 시작을 나타냅니다. 각 그룹에서 N = 1. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: ICP, MAP 및 CPP 그래프. (A) 평균 두개내압(ICP), (B) 평균 동맥압(MAP) 및 (C) IVH 및 비히클 대조 동물에서의 심실 주사 전, 심실 주사 중 및 심실 주사 후 평균 뇌관 압력(CPP) 값. 각 그룹에서 N = 1. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
이 연구는 비외상성 IVH 쥐 동물 모델에서 ICP, MAPP 및 CPP를 측정하는 메커니즘을 조사했습니다. 결과는 다음의 그룹으로부터 기록되었다: 가짜, VH 200 μL, 및 비히클 대조군 (인공 뇌척수액 뇌실내 주사) 동물. 이 실험 설계는 ICP의 급증이 IVH 동물 모델에서 더 심각한 2차 뇌 손상 및 따라서 기억력 결핍에 기여할 수 있다는 가설을 세웠기 때문에 IVH 주사 중에 ICP를 모니터링할 수 있는 방법을 조사하기 위해 선택되었습니다. 따라서이 연구의 목표는 비 외상성 IVH 후 ICP, MAP 및 CPP의 객관적인 모니터링을 통해 IVH 동물 모델을 구축하여 IVH에 의해 유도 된 ICP가 후속 기억 기능 장애에 미치는 영향에 초점을 맞춘 향후 실험에서이를 추가로 적용 할 수 있도록하는 것이 었습니다. 이 파일럿 연구는 ICP와 MAP가 각각 좌측 측심실과 대퇴 동맥에 도입 된 광섬유 압력 센서를 사용하여 정밀하게 모니터링 될 수 있음을 발견했습니다. ICP는 혈액 및 인공 뇌척수액의 뇌실 내 주사 중에 크게 증가합니다. 또한, 해당 CPP는 뇌실내 주사 중에 감소합니다.
이 연구의 주요 관심사 중 하나는 압력의 아주 작은 변화 (ICP 및 MAP)를 정확하게 모니터링하고 기록하는 방법을 찾는 것이 었습니다. 이것은 광섬유 압력 센서를 사용하여 수행되었습니다. 광섬유 센서는 최소한의 압력 변화를 정확하게 측정하기 위해 작아야 했습니다. 사용 된 광섬유 센서는 보호를 위해 케이블 피복으로 절연되어 있습니다. 피복의 외경은 0.9mm이고 센서 팁 자체의 직경은 420μm입니다. 우리는 쥐 ICP 및 MAP 값이이 센서의 정상 작동 압력 범위 (-50 mmHg에서 + 300 mmHg)에 속할 수 있는지 확인했습니다. 또한 광섬유 센서의 정밀도는 ±1mmHg(옵센스 솔루션)로 작게 보장되었습니다.
현재 전임상 ICH 모델의 대부분은 전혈 주입과 콜라게나제(IVH를 초래하는 세포외 기질을 손상시키기 위해 콜라게나제 효소를 주입) 모델을 가장 일반적인 두 가지 실험 설계로 사용합니다 9,10. 전혈 주입 모델은 개두술 또는 버 구멍을 통한 혈액 주입을 포함하며 쥐뿐만 아니라 돼지 및 영장류 종에서도보고되었습니다. 그러나 완벽한 동물 모델은 없으며 각각 고유 한 장점과 단점이 있습니다 9,10. 결과와 관련하여 행동, 뇌부종, 세포 사멸 및 혈종 크기는 ICH 연구에서 테스트된 가장 일반적인 종점 중 일부입니다. 인지 및 기억 기능 장애를 평가하는 행동 테스트 중 대다수는 Morris 물 미로 테스트10을 사용합니다. IVH 비외상성 쥐 모델에서 ICP를 객관적으로 측정하는 연구를 찾지 못했습니다.
MacLellan 등의 최근 리뷰는 전임상 ICH 문헌9에서 많은 주요 문제를 발견했습니다. MacLellan et al. 압도적 인 대다수의 연구가 긍정적 인 치료 효과에 대해서만보고한다는 것을 발견했습니다. 부정적인 결과를 가진 많은 연구가 하위 등급 저널에 출판되거나 전혀 출판되지 않아 출판 편향이 중요하지 않습니다. 그들은 또한 많은 연구가 동물의 무작위 배정, 연령 및 성별과 같은 방법론을 설명하지 않는다는 것을 발견했습니다. 맹검 부족, 생리적 변수 보고 부족 및 통계적 검정력은 해당 검토에서 관찰된 추가 약점입니다. 이 모든 것이 실험10을 복제하려는 다른 사람들에게 도전을 만듭니다. 또한 Hatman et al.과 같은 일부 연구에서는 학습 및 기억 결핍이 동물 모델11에서 실험 ICH 후 8 주 만에 급성이되고 감소하는 경향이 있음을 보여주었습니다. 따라서 동물 모델에서 이러한 단기 기억 효과는 인간 피험자에서 ICH 이후에 발생하는 장기 기억 및인지 기능 장애를 정확하게 반영하지 못할 수 있습니다.
이 연구에는 한계가 없습니다. 주요 한계는 동물의 목재가 적다는 것입니다. 이것은 파일럿 연구였으며, 미래의 동물 연구는 여기에서 관찰된 결과를 고형화하기 위해 더 많은 수의 동물을 포함할 것입니다. 이 연구의 또 다른 한계는 대퇴 동맥과 Tuohy Borst 시스템이 튜브를 세척하기 위해 낮은 헤파린 화 식염수를 사용함에도 불구하고 쉽게 응고되기 때문에 전체 수술 기간 동안 MAP를 적절하게 모니터링 할 수 없다는 것입니다.
결론적으로, 본 명세서에서는 비외상성 IVH 래트 동물 모델에서 ICP, MAP 및 CPP를 정밀하게 모니터링하는 방법에 대해 보고한다. 이와 같은 연구는 보다 일관된 IVH 동물 모델을 확립하고 이후 보다 엄격한 전임상 연구를 위한 길을 열어줄 것입니다. 비외상성 IVH 동물 모델에 대한 고품질 전임상 연구는 향후 IVH 생존자를 위한 잠재적인 치료 옵션을 설명하는 데 중요합니다.
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Disclosures
모든 저자는 이해 상충이 없다고보고합니다.
Acknowledgments
이 작업은 NINDS 보조금 K08NS105914로 지원되었습니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.25% bupivacaine | Hospira, Inc. | 409115901 | |
| 1 mL syringe | Covetrus | 60734 | |
| 10% providine iodine solution | Aplicare | MSD093947 | |
| 20 mL syringe | Covidien | 8881520657 | |
| 22 G needles | Becton Dickinson | 305155 | |
| 28 G intraventricular needles | P technologies | 8IC313ISPCXC | C313I/SPC 28-Gneedles to fit 22-G guide cannula with 6 mm projection |
| 3-0 silk suture | Henry Schein, Inc. | SP116 | |
| 3-way-stopcock | Merti Medical Systems | M3SNC | |
| 4% paraformaldehyde | Fisher Chemical | 30525-89-4 | |
| AnyMaze software | Any-Maze behavioral tracking software | Stoelting CO, USA | |
| Artificial ointment | Covetrus | 48272 | |
| Blood collection vials with EDTA | Becton Dickinson | 367856 | |
| Bone wax | CP Medical, Inc. | CPB31A | |
| Carprofen | Zoetis, Inc. | 54771-8507-1 | |
| Centrifuge | Beckman | BE-GS6R | Model GS-6R |
| Cotton tip applicators | Covetrus | 71214 | |
| Drill | Dremel | 1600A011JA | |
| Fiberoptic pressure sensors with readout units | Opsens Medical | OPP-M200-X-80SC- 2.0PTFE-XN-100PIT-P1 and LIS-P1-N-62SC | Opp-M200 packaged pressure sensors with LifeSens system |
| Forceps | 11923-13, 11064-07 | ||
| Gauze | Covetrus | 71043 | |
| Guillotine | World Precision Instruments | 51330 | |
| Heating pad with rectal thermometer | CWE, Inc. | 08-13000 ,08-13014 | TC1000 Temperature controller |
| Hemostats | 13013-14, 13008-12 | ||
| Isoflurane | Covetrus | 29405 | |
| Lactated ringers | Baxter Healthcare Corp. | Y345583 | |
| Laryngoscope | American Diagnostic Corporation | 4080 | |
| Metal clip | Fine Scientic Tools | 18056-14 | |
| Micro scissors | Fine Scientic Tools | 15007-08 | |
| Microscope | Leica | model L2 | |
| Needle driver | 12003-15 | ||
| Polyethylene tubing | Thermo Fisher Scientific | 14-170-12B | PE-50 tubing |
| Rats | Envigo | Sprague Dawley rats 8–10 months old | |
| Scalpel | 10010-00 | ||
| Scissors | 14090-11 | ||
| Stereotaxic instrument | Kopf instruments | Model 940 with ear bars | |
| Syringe pump | KD Scientific | 780100 | Model 100 series |
| Tuohy Borst | Abbott | 23242 | |
| Ventilator | Harvard rodent ventilator | 55-0000 | Model 683 |
References
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