Summary
La surveillance de la pression intracrânienne chez les rongeurs dans des modèles d’hémorragie intraventriculaire non traumatique n’est pas courante dans la littérature actuelle. Ici, nous démontrons une technique pour mesurer la pression intracrânienne, la pression artérielle moyenne et la pression de perfusion cérébrale pendant l’hémorragie intraventriculaire dans un modèle animal de rat.
Abstract
Les survivants d’une hémorragie intraventriculaire se retrouvent souvent avec des troubles importants de la mémoire à long terme; Ainsi, la recherche utilisant des modèles animaux d’hémorragie intraventriculaire est essentielle. Dans cette étude, nous avons cherché des moyens de mesurer la pression intracrânienne, la pression artérielle moyenne et la pression de perfusion cérébrale lors d’une hémorragie intraventriculaire non traumatique chez le rat. La conception expérimentale comprenait trois groupes de Sprague Dawley : simulacre, hémorragie intraventriculaire standard de 200 μl et groupe témoin du véhicule. En introduisant un capteur de pression intraparenchymateuse à fibre optique, des mesures précises de la pression intracrânienne ont été obtenues dans tous les groupes. Les pressions de perfusion cérébrale ont été calculées en connaissant les valeurs de pression intracrânienne et de pression artérielle moyenne. Comme prévu, les groupes d’hémorragie intraventriculaire et de contrôle du véhicule ont tous deux connu une augmentation de la pression intracrânienne et une baisse subséquente de la pression de perfusion cérébrale lors de l’injection intraventriculaire de sang autologue et de liquide céphalorachidien artificiel, respectivement. L’ajout d’un capteur de pression intraparenchymateux à fibre optique est bénéfique pour surveiller les changements précis de pression intracrânienne.
Introduction
L’hémorragie intraventriculaire (hémorragie intraventriculaire), un type d’hémorragie intracrânienne (ICH), est une maladie dévastatrice qui entraîne une mortalité et une morbidité importantes. L’HVN est caractérisée par l’accumulation de produits sanguins à l’intérieur des ventricules intracrâniens. L’hémorragie intraveineuse isolée est peu fréquente et survient généralement chez les adultes1. Elle peut être associée à une hémorragie hypertensive, une rupture d’anévrisme intracrânien ou une autre malformation vasculaire, des tumeurs ou un traumatisme1. L’hépatie intraveineuse entraîne une lésion cérébrale secondaire ainsi que le développement de l’hydrocéphalie2. Les survivants de l’hémorragie intraveineuse se retrouvent souvent avec des troubles fonctionnels, cognitifs et de mémoire importants à la suite de leur blessure. Ces déficits cognitifs et de mémoire à long terme sont signalés chez 44 % des survivants de l’ICH3. Dans l’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA), un autre type d’HTP, il est bien connu qu’environ la moitié des survivants auront des déficits de mémoire, et pour ceux qui ont une hémorragie intraveineuse en plus de l’HSA, les résultats ont tendance à être significativement pires 4,5,6.
Les mécanismes sous-jacents du dysfonctionnement de la mémoire après l’hémorragie intraveineuse restent à élucider. La recherche in vivo utilisant des modèles animaux non traumatiques d’hémorragie intraveineuse présentant un dysfonctionnement fonctionnel et de la mémoire est essentielle afin de découvrir des cibles thérapeutiques potentielles pour ces patients. Les modèles animaux avec une mémoire plus sévère et un dysfonctionnement fonctionnel après l’hémorragie intraveineuse seraient les meilleurs pour étudier ces changements. Le laboratoire de l’auteur principal a également étudié spécifiquement le rôle de la pression intracrânienne élevée (PIC) dans le développement de déficits de mémoire dans les modèles de rats IVH. Par conséquent, il était important d’étudier les méthodes permettant de mesurer avec précision les PIC pendant l’hémorragie intraveineuse. Nous rendons compte ici des méthodes de mesure précise des PIC dans un modèle de rat IVH. Bien que la surveillance de la PIC ait déjà été utilisée dans des modèles animaux d’ICH traumatique et d’hémorragie sous-arachnoïdienne, la surveillance de la PIC dans des modèles spontanés de rongeurs IVH n’est pas aussi couramment rapportée dans la littérature 7,8. Par conséquent, la conception expérimentale présentée ici comprenait trois groupes de rats Sprague Dawley : simulacre, hémorragie intraventriculaire standard de 200 μl et contrôle du véhicule. Pour le groupe de l’hémorragie intraventriculaire, un modèle d’injection intraventriculaire autologue a été utilisé. Pour les animaux témoins du véhicule, l’injection intraventriculaire de solution stérile de Lactated Ringer a été utilisée. Les PIC, les pressions artérielles moyennes (MAP) et les pressions de perfusion cérébrale (CPP) ont été enregistrées en peropératoire et les résultats sont présentés ici.
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Protocol
Toutes les méthodes de recherche et les soins et l’entretien des animaux ont été effectués conformément aux directives institutionnelles de l’Université de Californie à Davis. L’Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) de l’Université de Californie à Davis a approuvé tous les protocoles d’utilisation des animaux et les procédures expérimentales (protocole IACUC #21874).
1. Logement des animaux
- Procurez-vous des rats Sprague-Dawley âgés de 8 à 10 mois. Avant toute procédure expérimentale, logez les rats dans un vivarium et prévoyez au moins 1 semaine pour une adaptation générale dans leurs cages après un cycle lumière/obscurité de 12 heures avec de la nourriture et de l’eau ad libitum.
2. Anesthésie et procédures préopératoires
- Anesthésier le rat avec 4% d’isoflurane pendant 4 min. Suspendez le rat par les dents en décubitus dorsal sur une plate-forme d’intubation et intuberez par voie endotrachéale à l’aide d’une canule endotrachéale et d’un laryngoscope.
- Placer le rat anesthésié et intubé sur un ventilateur (isoflurane à 2 % et gaz porteur O2/N2). Le rat est anesthésié adéquatement si aucune réponse à un stimulus douloureux tel qu’un pincement de la patte arrière n’est observée.
- Insérez un thermomètre rectal pour surveiller en permanence la température.
- Effectuer toutes les procédures opératoires en utilisant une technique stérile. Coupez les cheveux sur la tête et la région fémorale et préparez la peau avec trois gommages alternés de bétadine et d’alcool à 70% avant la chirurgie.
- Aspirer toutes les sécrétions respiratoires accumulées en retirant temporairement le rat du ventilateur et en aspirant les sécrétions avec un tube PE-50 relié à une seringue de 10 mL.
- Protégez les yeux du rat avec une pommade stérile pour les yeux aux larmes artificielles.
- Injecter de la bupivacaïne locale (~0,1 mL de solution à 0,25 %) dans la peau et les tissus sous-cutanés avant l’incision du cuir chevelu.
3. Protocole chirurgical
- Mise en place d’une aiguille intraventriculaire et d’un moniteur de pression intracrânienne (ICP)
- Placez le rat en position couchée dans un cadre stéréotaxique et barre d’oreille le rat.
- Faites une incision du cuir chevelu de 1,5 cm le long de la ligne médiane avec un scalpel à 15 lames.
- Appliquez une légère pression avec de la gaze pour l’hémostase.
- À l’aide d’un applicateur de pointe de coton stérile, séparez le périoste du crâne jusqu’à ce que le point de repère du bregma soit visible.
- Localisez et marquez le bregma à l’aide de la stéréotaxie et marquez l’emplacement de deux trous bilatéraux de bavure, de 1,4 mm de latéral et de 0,9 mm en arrière du bregma.
- À l’aide d’une perceuse portative, créez ces deux petits trous crâniens (jusqu’à 2 mm) dans les hémisphères droit et gauche. Irriguer tout excès de copeaux osseux avec une solution stérile de Lactated Ringer.
- Dans l’hémisphère droit, positionner une canule guide de 22 G au niveau du trou de bavure pour insérer l’aiguille de 28 G à travers la canule jusqu’à la profondeur du ventricule latéral droit (4,6 mm par rapport à la bregma) afin de créer une hémorragie intraveineuse.
- Connectez le capteur de pression à fibre optique à l’unité de lecture. Allumez l’unité de lecture et assurez-vous que les unités sélectionnées sont en mmHg. Amorcez ensuite le capteur en immergeant sa pointe dans un petit bécher avec la solution de Lactated Ringer jusqu’à ce que l’unité de lecture indique zéro. Une fois qu’il est mis à zéro dans la solution Lactated Ringers, tout est prêt à être inséré.
- Dans l’hémisphère gauche, insérez doucement le capteur de pression à une profondeur de 2-3 mm dans le cortex pour une surveillance ICP en temps réel.
- Cannulation de l’artère fémorale et insertion d’un moniteur de pression artérielle moyenne (MAP)
- Après l’insertion du moniteur ICP, tournez le tronc inférieur du rat pour un accès facile à la cuisse gauche et à l’aine.
- Après une préparation stérile et l’administration locale de bupivacaïne, faites une incision cutanée de 1,5 cm sur le membre postérieur avec un scalpel à 15 lames.
- Disséquez l’artère fémorale gauche d’abord superficiellement avec un hémostatique, puis des couches plus profondes à l’aide d’une pince à pointe fine au microscope. Identifiez la veine fémorale bleu foncé pour aider à localiser l’artère adjacente.
- Attachez l’artère fémorale distale à l’aide d’une suture de soie 3-0 et placez un clip métallique temporaire sur la partie proximale de l’artère fémorale.
- Avoir un deuxième capteur de pression à fibre optique connecté à l’unité de lecture déjà amorcée. Insérez le capteur de pression dans le tube en polyéthylène (PE-50), qui est inséré dans un Tuohy Borst qui est ensuite fermé. Connectez le Tuohy Borst à un robinet d’arrêt à 3 voies relié à une seringue de 1 ml à une extrémité et à une aiguille de 22 G avec un tube PE-50 à l’autre extrémité.
- Sous le microscope, faites une artériotomie fémorale de 2 mm avec des micro-ciseaux et canulez-la avec un tube PE-50 connecté au reste de l’installation.
- Injection intraventriculaire
- Aspirez 500 μL de sang à l’aide d’une seringue de 1 mL et tournez le robinet d’arrêt à 3 voies pour que le capteur de pression lise MAP.
- Amorcez l’aiguille intraventriculaire de 28 G connectée à la tubulure PE-50 avec le sang aspiré pour les animaux de l’hémorragie intraveineuse et les sonneurs lactataires pour les animaux témoins du véhicule. Insérez ensuite cette aiguille dans la canule guide jusqu’à la profondeur du ventricule latéral droit.
- À l’aide d’un débit de 100 μL/min, injecter le sang ou la solution stérile de Lactated Ringer (200 μL) dans le ventricule latéral droit en pompant la seringue de 1 mL avec le pouce. Avant cela et pendant l’injection intraventriculaire, surveiller et enregistrer la PIC, la pression artérielle et la température rectale.
- Surveiller et enregistrer les valeurs ICP et MAP post-injection.
- Fermeture
- Une fois l’injection intraventriculaire terminée, retirer la tubulure PE-50 contenant le capteur de pression inséré dans l’artère fémorale et appliquer la pince temporaire sur l’artère fémorale pour prévenir les saignements.
- Attachez la partie proximale de l’artère fémorale à l’aide de la suture de soie 3-0.
- Fermez l’incision fémorale de manière interrompue en utilisant de la soie 3-0.
- Retirez la canule de guidage à l’aide de l’aiguille intraventriculaire et du moniteur ICP.
- Scellez les trous de bavure avec de la cire d’os.
- Fermez l’incision crânienne avec la suture de soie 3-0 de manière interrompue.
- Appliquer de la bupivacaïne topique sur l’incision et injecter 0,35 mL de carprofène (5 mg/kg) après l’opération. Ne laissez pas les animaux sans surveillance jusqu’à ce qu’ils aient repris suffisamment conscience pour maintenir une position couchée sternale.
- Permettez aux rats de se rétablir complètement après la chirurgie sous supervision et retournez-les dans leurs cages domestiques avec un accès gratuit à la nourriture et à l’eau après la récupération.
4. Prise en charge postopératoire
- Vérifiez tous les animaux postopératoires quotidiennement pendant sept jours postopératoires pour surveiller leur rétablissement, leur état neurologique, leur comportement, leur poids et leurs incisions.
- Administrer 0,35 mL de carprofène (5 mg/kg) par injection sous-cutanée au moment de la chirurgie et les 1eret 2ejours postopératoires .
- Retirez les sutures le 7ème jour postopératoire de manière stérile.
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Representative Results
Pressions de perfusion intracrânienne, artérielle moyenne et cérébrale
Les PIC et les PAM ont fait l’objet d’une surveillance peropératoire chez tous les animaux (figure 1). Les rats étaient âgés de 8 à 10 mois avec un poids moyen de 495 ± 17 g. Des graphiques du PCI en temps réel ont également été recueillis (figure 2). À l’exclusion du groupe fictif, les PIC ont augmenté de manière significative lors de l’injection intraventriculaire dans les groupes de contrôle intraventriculaire et dans les groupes témoins du véhicule (Figure 3). Les ICP ont atteint un pic plus élevé dans le groupe IVH (43 mmHg) que dans le groupe témoin du véhicule (36,5 mmHg). Les PIC ont ensuite rapidement diminué et se sont normalisés dans les cinq minutes suivant l’injection intraventriculaire dans ces groupes d’animaux. Le capteur à fibre optique a été utilisé avec succès pour surveiller les ICP et les MAP en temps réel. Il a été observé que les MAP sont restés similaires tout au long de la procédure, tandis que les CPP ont diminué lors de l’injection intraventriculaire de sang ou de solution de Ringer lactated (Figure 3).
Figure 1 : Installation expérimentale. (A) Emplacement des trous de bavure. (B) Représentation de l’ensemble de l’installation expérimentale. Abréviations : A-P, axe antérieur à postérieur; M-L, axe médial à latéral. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Enregistrements ICP. Enregistrements en temps réel de la pression intracrânienne (PCI) chez (A) les animaux témoins fictifs, (B) IVH et (C) du véhicule. La flèche indique le début de l’injection IVH/LR. N=1 dans chaque groupe. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Graphiques ICP, MAP et CPP. (A) Pression intracrânienne moyenne (PIC), (B) pression artérielle moyenne (MAP) et (C) valeurs moyennes de la pression de perfusion cérébrale (CPP) avant l’injection ventriculaire, pendant l’injection ventriculaire et post-ventriculaire chez les animaux témoins de l’hémorragie intraveineuse et du véhicule. N=1 dans chaque groupe. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
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Discussion
Cette étude a examiné les mécanismes permettant de mesurer les PIC, les PMAP et les CPP dans un modèle animal de rat IVH non traumatique. Les résultats ont été enregistrés dans les groupes suivants : animaux fictifs, VH 200 μL et témoins de véhicules (injection intraventriculaire de liquide céphalorachidien artificiel). Ce plan expérimental a été choisi pour étudier comment les PIC peuvent être surveillés pendant l’injection d’hémorragie intraveineuse, car nous avons émis l’hypothèse que le pic de PIC pourrait contribuer à la lésion cérébrale secondaire plus importante et donc au déficit de mémoire dans les modèles animaux d’hémorragie intraveineuse. Par conséquent, les objectifs de cette étude étaient d’établir un modèle animal IVH avec une surveillance objective des PIC, MAPs et CPP après une IVH non traumatique afin que nous puissions l’appliquer davantage dans de futures expériences qui se concentreront sur les effets des ICP induits par IVH sur le dysfonctionnement ultérieur de la mémoire. Cette étude pilote a révélé que les PIC et les PAM peuvent être surveillés avec précision à l’aide d’un capteur de pression à fibre optique introduit dans le ventricule latéral gauche et l’artère fémorale, respectivement. Les PIC augmentent significativement lors de l’injection intraventriculaire de sang et de liquide céphalorachidien artificiel. De plus, les CPP correspondants diminuent pendant l’injection intraventriculaire.
L’une des principales préoccupations de cette étude était de trouver un moyen de surveiller et d’enregistrer avec précision les très petits changements de pression (PIC et MAP). Cela a été fait à l’aide d’un capteur de pression à fibre optique. Le capteur à fibre optique devait être petit pour mesurer avec précision les changements de pression minimaux. Le capteur à fibre optique utilisé est isolé dans une gaine de câble pour sa protection. Le diamètre extérieur de la gaine est de 0,9 mm et le diamètre de la pointe du capteur lui-même est de 420 μm. Nous avons veillé à ce que les valeurs ICP et MAP du rat puissent tomber dans la plage de pression de fonctionnement normale pour ce capteur (-50 mmHg à +300 mmHg). De plus, la précision du capteur à fibre optique a été assurée d’être petite, ±1 mmHg (Opsens Solutions).
À l’heure actuelle, la majorité des modèles précliniques actuels de l’ICH utilisent des rongeurs avec perfusion de sang total et collagénase (injection d’enzyme collagénase afin de blesser la matrice extracellulaire entraînant une IVH) comme les deux modèles expérimentaux les plus courants 9,10. Le modèle de perfusion de sang total implique une perfusion de sang via une craniotomie ou un trou de bavure et a été rapporté non seulement chez des rats, mais aussi chez des porcs et des primates. Cependant, aucun modèle animal n’est parfait, et chacun a ses propres avantages et inconvénients 9,10. En ce qui concerne les résultats, le comportement, l’œdème cérébral, la mort cellulaire et la taille de l’hématome sont quelques-uns des critères d’évaluation les plus couramment testés dans les études de l’ICH. Parmi les tests comportementaux évaluant le dysfonctionnement cognitif et de la mémoire, la majorité utilise le test du labyrinthe aquatiqueMorris 10. Nous n’avons pas trouvé d’études mesurant objectivement les PIC dans des modèles de rats non traumatiques en hémorragie intraveineuse.
Une étude récente de MacLellan et coll. a révélé de nombreux problèmes clés dans la littérature préclinique de l’ICH9. MacLellan et coll. ont constaté qu’une écrasante majorité des études ne font état que des effets positifs du traitement. De nombreuses études avec des résultats négatifs sont publiées dans des revues de niveau inférieur ou ne sont pas publiées du tout, ce qui contribue à un biais de publication non négligeable. Ils ont également constaté que de nombreuses études ne décrivent pas la méthodologie telle que la randomisation, l’âge et le sexe des animaux, entre autres. L’absence de mise en aveugle, l’absence de déclaration des variables physiologiques ainsi que la puissance statistique sont des faiblesses supplémentaires qui ont été observées dans cette revue. Tout cela rend difficile pour les autres qui tentent de reproduire l’expérience10. De plus, certaines études, comme Hatman et coll., ont démontré que les déficits d’apprentissage et de mémoire ont tendance à être aigus et à diminuer dès 8 semaines suivant l’ICH expérimental dans des modèles animaux11. Par conséquent, ces effets de la mémoire à court terme dans les modèles animaux pourraient ne pas refléter avec précision la mémoire à long terme et le dysfonctionnement cognitif qui se produisent après l’ICH chez les sujets humains.
Cette étude n’est pas sans limites. Une limitation majeure est le faible bois d’œuvre des animaux. Il s’agissait d’une étude pilote, et les futures études sur les animaux contiendront un plus grand nombre d’animaux afin de solidifier les résultats observés ici. Une autre limite de cette étude est l’incapacité de surveiller adéquatement les MAP pendant toute la durée de la chirurgie, car l’artère fémorale et le système Tuohy Borst coagulent facilement malgré l’utilisation d’une solution saline à faible héparination pour rincer la tubulure.
En conclusion, nous rendons compte ici des méthodes de surveillance précise des PIC, des PMAP et des CPP dans un modèle animal de rat non traumatique IVH. Des études comme celle-ci ouvriront la voie à l’établissement d’un modèle animal IVH plus cohérent et, par conséquent, à une recherche préclinique plus rigoureuse. Une recherche préclinique de meilleure qualité sur des modèles animaux non traumatiques d’hémorragie intraveineuse est essentielle pour élucider les options thérapeutiques potentielles pour les survivants de l’hémorragie intraveineuse à l’avenir.
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Disclosures
Tous les auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêts.
Acknowledgments
Ce travail a été financé par la subvention NINDS: K08NS105914
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.25% bupivacaine | Hospira, Inc. | 409115901 | |
| 1 mL syringe | Covetrus | 60734 | |
| 10% providine iodine solution | Aplicare | MSD093947 | |
| 20 mL syringe | Covidien | 8881520657 | |
| 22 G needles | Becton Dickinson | 305155 | |
| 28 G intraventricular needles | P technologies | 8IC313ISPCXC | C313I/SPC 28-Gneedles to fit 22-G guide cannula with 6 mm projection |
| 3-0 silk suture | Henry Schein, Inc. | SP116 | |
| 3-way-stopcock | Merti Medical Systems | M3SNC | |
| 4% paraformaldehyde | Fisher Chemical | 30525-89-4 | |
| AnyMaze software | Any-Maze behavioral tracking software | Stoelting CO, USA | |
| Artificial ointment | Covetrus | 48272 | |
| Blood collection vials with EDTA | Becton Dickinson | 367856 | |
| Bone wax | CP Medical, Inc. | CPB31A | |
| Carprofen | Zoetis, Inc. | 54771-8507-1 | |
| Centrifuge | Beckman | BE-GS6R | Model GS-6R |
| Cotton tip applicators | Covetrus | 71214 | |
| Drill | Dremel | 1600A011JA | |
| Fiberoptic pressure sensors with readout units | Opsens Medical | OPP-M200-X-80SC- 2.0PTFE-XN-100PIT-P1 and LIS-P1-N-62SC | Opp-M200 packaged pressure sensors with LifeSens system |
| Forceps | 11923-13, 11064-07 | ||
| Gauze | Covetrus | 71043 | |
| Guillotine | World Precision Instruments | 51330 | |
| Heating pad with rectal thermometer | CWE, Inc. | 08-13000 ,08-13014 | TC1000 Temperature controller |
| Hemostats | 13013-14, 13008-12 | ||
| Isoflurane | Covetrus | 29405 | |
| Lactated ringers | Baxter Healthcare Corp. | Y345583 | |
| Laryngoscope | American Diagnostic Corporation | 4080 | |
| Metal clip | Fine Scientic Tools | 18056-14 | |
| Micro scissors | Fine Scientic Tools | 15007-08 | |
| Microscope | Leica | model L2 | |
| Needle driver | 12003-15 | ||
| Polyethylene tubing | Thermo Fisher Scientific | 14-170-12B | PE-50 tubing |
| Rats | Envigo | Sprague Dawley rats 8–10 months old | |
| Scalpel | 10010-00 | ||
| Scissors | 14090-11 | ||
| Stereotaxic instrument | Kopf instruments | Model 940 with ear bars | |
| Syringe pump | KD Scientific | 780100 | Model 100 series |
| Tuohy Borst | Abbott | 23242 | |
| Ventilator | Harvard rodent ventilator | 55-0000 | Model 683 |
References
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