Summary
La diffusion dynamique de la lumière (DLS) est apparue comme un test approprié pour évaluer la taille et la distribution des particules de complexes fer-glucides administrés par voie intraveineuse. Cependant, les protocoles manquent de normalisation et doivent être modifiés pour chaque complexe fer-glucides analysé. Le présent protocole décrit l’application et les considérations spéciales pour l’analyse du saccharose de fer.
Abstract
Les complexes de nanoparticules fer-glucides administrés par voie intraveineuse sont largement utilisés pour traiter la carence en fer. Cette classe comprend plusieurs complexes de nanoparticules structurellement hétérogènes, qui présentent une sensibilité variable aux conditions requises pour les méthodologies disponibles pour caractériser physicochimiquement ces agents. À l’heure actuelle, les attributs de qualité critiques des complexes fer-glucides n’ont pas été entièrement établis. La diffusion dynamique de la lumière (DLS) est apparue comme une méthode fondamentale pour déterminer la taille et la distribution des particules intactes. Cependant, des défis subsistent en ce qui concerne la normalisation des méthodologies entre les laboratoires, les modifications spécifiques requises pour les produits individuels à base de glucides de fer et la meilleure façon de décrire la distribution granulométrique. Il est important de noter que les diluants et les dilutions en série utilisés doivent être normalisés. La grande variance des approches pour la préparation des échantillons et la communication des données limite l’utilisation de la DLS pour la comparaison des agents fer-glucides. Ici, nous détaillons un protocole robuste et facilement reproductible pour mesurer la taille et la distribution granulométrique du complexe fer-glucides, le saccharose de fer, en utilisant la moyenne Z et l’indice de polydispersité.
Introduction
Le saccharose de fer (IS) est une solution colloïdale composée de nanoparticules constituées d’un complexe d’un noyau polynucléaire d’oxyhydroxyde de fer et de saccharose. IS est largement utilisé pour traiter la carence en fer chez les patients atteints d’une grande variété d’états pathologiques sous-jacents qui ne tolèrent pas la supplémentation orale en fer ou pour lesquels le fer oral n’est pas efficace1. IS appartient à la classe de médicaments complexes tels que définis par la Food and Drug Administration (FDA), qui est une classe de médicaments avec une chimie complexe proportionnelle aux produits biologiques2. L’évaluation réglementaire des médicaments complexes peut nécessiter des méthodes physicochimiques orthogonales supplémentaires et/ou des études précliniques ou cliniques pour comparer avec précision les médicaments complexes de suivi 3,4. Ceci est important parce que plusieurs études ont rapporté que l’utilisation de la SI par rapport à un produit de suivi ne produit pas les mêmes résultats cliniques. Cela souligne l’importance de l’utilisation de techniques de caractérisation nouvelles et orthogonales qui conviennent pour détecter les différences dans les propriétés physico-chimiques entre les produits IS 5,6.
L’élucidation précise de la taille et de la distribution granulométrique de la SI est d’une importance clinique, car la taille des particules est un facteur influent majeur dans le taux et l’étendue de l’opsonisation - la première étape critique dans la biodistribution de ces médicaments complexes 7,8. Même de légères variations dans la taille des particules et la distribution granulométrique ont été liées à des modifications du profil pharmacocinétique des complexes de nanoparticules d’oxyde de fer 9,10. Une étude récente de Brandis et coll. a montré que la taille des particules mesurée par DLS était significativement différente (14,9 nm ± 0,1 nm contre 10,1 nm ± 0,1 nm, p < 0,001) lorsqu’on compare un médicament de référence et un gluconate ferrique de sodium générique, respectivement11. La qualité, l’innocuité et l’efficacité constantes d’un lot à l’autre des produits glucidiques de fer dépendent entièrement de la mise à l’échelle du processus de fabrication, et la dérive potentielle de fabrication doit être soigneusement examinée9. Le procédé de fabrication peut entraîner la production de saccharose résiduel, et cela varie en fonction du fabricant12. Toute modification des variables du procédé de fabrication peut entraîner des changements importants dans le produit pharmaceutique complexe final en ce qui concerne la structure, la stabilité complexe et la disposition in vivo 9.
Pour évaluer la cohérence du médicament et prédire son comportement in vivo, des méthodologies analytiques orthogonales contemporaines sont nécessaires pour déterminer les propriétés physico-chimiques de nanomédicaments complexes. Cependant, il y a un manque de normalisation des méthodologies, ce qui peut entraîner un degré élevé de variation interlaboratoires dans la communication des résultats13. Malgré la reconnaissance de ces défis par les autorités réglementaires mondiales et la communauté scientifique14, la plupart des caractéristiques physico-chimiques des SI restent mal définies, et l’ensemble des attributs de qualité critiques dans le contexte des documents d’orientation réglementaires disponibles n’a pas été défini15. Les projets de documents d’orientation spécifiques aux produits publiés par la FDA pour les complexes fer-glucides suggèrent le DLS comme procédure d’évaluation de la taille et de la distribution granulométrique des produits de suite16,17.
Plusieurs publications ont détaillé les protocoles DLS établis pour déterminer les dimensions des nanoparticules IS13,18. Toutefois, étant donné que la préparation de l’échantillon, les conditions de procédure, l’instrumentation et les paramètres de réglage de l’instrumentation diffèrent d’une méthode publiée à l’autre, les résultats du DLS ne peuvent pas être comparés directement en l’absence d’une méthode normalisée pour interpréter les résultats13,18. La diversité des méthodologies et des méthodes de communication des données limite l’évaluation appropriée de ces caractéristiques à des fins de comparaison19. Il est important de noter que bon nombre des protocoles DLS précédemment publiés pour évaluer les IS ne tiennent pas compte de l’effet de la diffusion du saccharose dans la suspension en raison de la présence de saccharose libre, qui a été montré pour élever faussement les rayons hydrodynamiques calculés par la moyenne Z des nanoparticules dans les solutions colloïdales13,18. Le présent protocole vise à normaliser la méthodologie de mesure de la taille et de la distribution des particules de l’IS. La méthode a été développée et validée à cette fin.
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Protocol
1. Utilisation de la machine
- Démarrage de la machine et du logiciel
REMARQUE : La figure supplémentaire S1A-D décrit les étapes de démarrage de la machine et du logiciel.- Allumez l’instrument au moins 30 minutes avant de commencer les mesures, puis démarrez le PC.
- Double-cliquez sur l’icône du logiciel de l’instrument pour démarrer le programme.
- Entrez le nom d’utilisateur et le mot de passe dans la fenêtre de connexion. Assurez-vous que chaque utilisateur a son propre compte.
- Attendez que les trois barres noires dans le coin inférieur droit s’allument en vert, indiquant que l’appareil est prêt à fonctionner.
- En cas de longues périodes d’inactivité, lorsque l’utilisateur est automatiquement déconnecté, sous Sécurité, cliquez sur Connexion et entrez à nouveau le mot de passe.
- Création d’un fichier de mesure
REMARQUE : Un nouveau fichier de mesure est créé au début de chaque jour de mesure. Toutes les mesures sont répertoriées et stockées dans le fichier de mesure. Pour plus de détails sur cette procédure, voir la figure supplémentaire S2A-B.- Créez un nouveau fichier de mesure en cliquant sur Fichier | Nouveau | Fichier de mesure. Dans la fenêtre ouverte, sélectionnez l’emplacement de stockage et nommez le fichier de mesure. Confirmez les détails en cliquant sur Enregistrer.
- Pour ouvrir un fichier, cliquez sur Fichier | Ouvert | Fichier de mesure. Sélectionnez le fichier de mesure dans la fenêtre ouverte, confirmez les détails en cliquant sur Ouvrir, sélectionnez le nom du fichier et cliquez sur Enregistrer.
- Impression des résultats
- Imprimez ou sauvegardez les résultats du test d’adéquation du système (SST) (voir étape 1.5) et la valeur moyenne de la mesure de l’échantillon conformément à la figure supplémentaire S3.
- Marquez la ou les mesures dans la vue Enregistrements du fichier de mesure.
- Cliquez avec le bouton droit sur Batch Print et attendez qu’une autre petite fenêtre s’ouvre.
- Sélectionnez le rapport Intensité PSD parmi les choix et confirmez-le en cliquant sur OK.
- Procédure générale pour démarrer une mesure
NOTA: La procédure de démarrage d’une mesure est décrite à la figure supplémentaire S4A-D. Suivez le chemin décrit ci-dessous pour le fichier de paramètres unitaires requis (appelé SOP) :- Sélectionnez la POS requise dans la liste déroulante. Étant donné que les dernières POS utilisées sont affichées dans la liste, si une POS plus ancienne est nécessaire, sélectionnez Rechercher une POS et confirmez en cliquant sur la flèche verte. Une fois l’emplacement de stockage des SOP ouvert, passez à l’étape 1.4.2.
REMARQUE : Pour plus de détails sur les paramètres importants du système propres au saccharose de fer (par exemple, le temps d’équilibrage d’un atténuateur), voir le tableau 1. - Dans la fenêtre ouverte, effectuez les entrées requises sous Nom de l’échantillon et Notes. Confirmez en cliquant sur OK et attendez que la fenêtre de mesure s’ouvre automatiquement.
- Démarrez la mesure en cliquant sur le bouton vert Démarrer .
- Une fois qu’un signal acoustique retentit à la fin de la mesure, fermez la fenêtre de mesure .
- Sélectionnez la POS requise dans la liste déroulante. Étant donné que les dernières POS utilisées sont affichées dans la liste, si une POS plus ancienne est nécessaire, sélectionnez Rechercher une POS et confirmez en cliquant sur la flèche verte. Une fois l’emplacement de stockage des SOP ouvert, passez à l’étape 1.4.2.
- Mesure du test d’adéquation du système (SST)
NOTE: Ne touchez pas la partie inférieure de la cuvette (zone de mesure). Au début et à la fin de la séquence, mesurer l’étalon de particules de 20 nm.- Remplir ~1 mL de l’étalon de particules non diluées dans une cuvette de polystyrène et fermer avec le couvercle.
NOTE: L’étalon dilué préparé à l’étape 1.5.1 peut être utilisé pendant 1 mois. - Après le remplissage, fermez la cuvette et vérifiez s’il n’y a pas de bulles d’air. Enlevez les bulles d’air en tapotant légèrement la cuvette.
- Placez la cuvette dans le support de cellule de l’instrument avec la flèche tournée vers l’avant et fermez le couvercle de la chambre de mesure.
- Chargez le paramètre d’unité SOP et entrez les données suivantes dans la fenêtre de démarrage :
Nom de l’échantillon: SST 20 nm Particle Standard
Ensuite, ajoutez une note: Numéro d’identification et date d’expiration de la norme - Démarrez la mesure.
- Après la fin de la mesure, lorsque le signal acoustique retentit, fermez la fenêtre de mesure.
- Imprimer le rapport (voir point 1.1.3).
NOTE: Le SST est réussi si la taille des particules Z-moyenne correspond à la valeur du certificat d’analyse ± 10%.
- Remplir ~1 mL de l’étalon de particules non diluées dans une cuvette de polystyrène et fermer avec le couvercle.
- Mesure de la solution de saccharose de fer
- Introduire à la pipette 0,5 mL d’une solution IS d’une teneur en fer de 2 % m/V dans une fiole jaugée de 25 mL et remplir jusqu’au trait de jauge avec de l’eau à faible teneur en particules (p. ex. fraîchement désionisée et filtrée [taille des pores 0,2 μm]); cette solution contient 0,4 mg Fe/mL.
NOTA: La préparation de l’échantillon à l’étape 1.6.1. Avec cette dilution spécifique a été établie au cours de l’élaboration de la méthode, et elle a été déterminée comme la dilution optimale à cette fin. - Pour un nettoyage préliminaire, remplissez la cuvette de polystyrène aux 3/4 environ avec la solution de mesure préparée, agitez doucement, puis videz-la aussi complètement que possible.
NOTE: Ne touchez pas la partie inférieure de la cuvette (zone de mesure), et évitez les bulles d’air en ne secouant pas la cuvette. - Pour la mesure, pipeter 1 mL de la solution de mesure dans la cuvette et mettre sur un couvercle.
- Vérifiez la présence de bulles d’air dans la solution de mesure dans la cuvette. S’il y a des bulles d’air, retirez-les en tapotant légèrement la cuvette.
- Introduire à la pipette 0,5 mL d’une solution IS d’une teneur en fer de 2 % m/V dans une fiole jaugée de 25 mL et remplir jusqu’au trait de jauge avec de l’eau à faible teneur en particules (p. ex. fraîchement désionisée et filtrée [taille des pores 0,2 μm]); cette solution contient 0,4 mg Fe/mL.
- Exécution de la mesure
- Placez la cuvette en plastique avec la solution de mesure dans l’appareil, la flèche tournée vers l’avant, et fermez le couvercle.
- Chargez le paramètre SOP (voir étape 1.4.1) et entrez les données suivantes dans la fenêtre de démarrage :
Nom de l’échantillon: Numéro de lot - Démarrez la mesure.
- Après la fin de la mesure, lorsque le signal acoustique retentit, fermez la fenêtre de mesure .
- Calculer la valeur moyenne des six mesures individuelles conformément à la figure supplémentaire S5. Marquez les mesures individuelles dans la vue Enregistrements du fichier de mesure, cliquez avec le bouton droit sur Créer un résultat moyen, ajoutez le nom de la valeur moyenne sous Nom de l’échantillon et confirmez en cliquant sur OK.
- Attendez que le logiciel crée un nouvel enregistrement à la fin de la liste et recherchez le nom entré et le résultat moyenné dans cet enregistrement.
- Imprimez le rapport (voir étape 1.1.3).
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Representative Results
La méthode décrite a été validée conformément à la ligne directrice Q2(R1)20 de l’ICH, qui impliquait la mesure de solutions d’essai dans différentes conditions. La précision n’était que de 0,5% RSD pour la taille moyenne Z, tandis qu’un maximum de 3,5% RSD a été calculé pour le PDI. Les résultats moyens des différents analystes et jours ne différaient que de 0,4% pour la taille moyenne Z et de 1,5% pour le PDI. Les statistiques ont été calculées à partir de 12 mesures effectuées par deux analystes à des jours différents. Ni les changements de la concentration d’essai dans la plage de 50% à 200% ni le stockage des solutions d’essai jusqu’à 5 jours dans des conditions réfrigérées n’ont eu d’impact sur le résultat final.
Paramètres analysés
Taille moyenne Z
Le diamètre hydrodynamique est donné comme la taille moyenne des particules Z, et la méthode pour le déterminer est définie dans l’ISO 22412:201717. La taille moyenne Z est un paramètre également connu sous le nom de moyenne cumulante. La moyenne Z est le paramètre de taille DLS préféré, car le calcul de la moyenne Z est mathématiquement stable et le résultat de la moyenne Z est insensible au bruit. Selon l’EMA et la FDA, la taille moyenne Z ainsi que le PDI sont les valeurs recommandées pour la caractérisation des nanomédicaments15,16,21. La taille moyenne des particules Z n’est comparable à la taille mesurée par d’autres techniques que si l’échantillon est de forme monomodale, sphérique ou quasi sphérique, est monodispersé et est préparé dans un dispersant approprié. En effet, la taille moyenne des particules Z-moyenne est sensible même à de petits changements dans la préparation de l’échantillon. La taille moyenne des particules Z est un paramètre hydrodynamique et n’est donc valable que pour les particules en dispersion ou pour les molécules en solution.
Indice de polydispersité
Cet indice est un nombre calculé à partir d’un simple ajustement à deux paramètres des données de corrélation (l’analyse cumulante). L’indice de polydispersité est sans dimension et mis à l’échelle de telle sorte que des valeurs inférieures à 0,05 sont rarement observées, sauf dans les étalons hautement monodispersés. Des valeurs supérieures à 0,7 indiquent que l’échantillon a une distribution granulométrique très large et qu’il ne convient probablement pas à la technique DLS. Différents algorithmes de distribution de taille peuvent fonctionner avec des données qui se situent entre ces deux extrêmes. Les calculs de ces paramètres sont définis dans le document de norme ISO 22412:201717.
Répartition granulométrique par intensité/volume/nombre
Les diagrammes typiques de la distribution par taille (intensité, volume, nombre) sont représentés à la figure 1. Les graphiques de résultats montrent six échantillons préparés indépendamment de 605211 de lot IS à une concentration de 0,4 mg Fe/mL. Pour la visualisation de la figure 1, les données brutes extraites du logiciel DLS ont été tracées à l’aide d’un logiciel statistique sans autre modification9. Une distribution de taille par intensité influencée par un deuxième pic est fournie à titre d’exemple de mauvais résultat à la figure 1A. La figure 2 affiche des données de mauvaise qualité montrant un signal supplémentaire à 5 000 nm.
Figure 1: Distribution granulométrique . (A) intensité, (B) volume et (C) nombre13. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Données représentatives de mauvaise qualité. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
La solution d’essai du lot IS 0371022A (0,4 mg Fe/mL), qui a été stockée pendant 5 jours à température ambiante, a montré un signal supplémentaire à ~5 000 nm, ce qui indique la présence de particules supplémentaires (p. ex. poussière ou précipitation). Par conséquent, la DJP initialement déterminée à 0,130 a été décalée à 0,184, tandis que la moyenne Z était encore proche de la valeur initiale (c.-à-d. 11,33) à 11,99 nm (données non publiées).
La précision a été testée par deux techniciens de laboratoire à des jours différents. La valeur moyenne de 12 répétitions était de 11,32 nm avec une DSR de 0,4 % et 0,125 avec une DSR de 1,5 % pour la moyenne Z et la PDI, respectivement, pour les deux techniciens. Les critères d’acceptation ont été respectés (NMT 5 % pour la moyenne Z, NMT 20 % pour le PDI) (données non publiées).
Comparaison des paramètres analysables
En plus de calculer les paramètres de base - la moyenne Z et la polydispersité - le logiciel du dispositif DLS permet également de calculer des distributions de taille qui peuvent être pondérées en fonction de l’intensité du signal du détecteur ou du volume (ou du nombre) de particules diffusantes. La pertinence de comparer ces paramètres est évidente dans les résultats présentés au tableau 2. Bien que la distribution par taille par nombre différait jusqu’à un facteur de 2 de la moyenne Z basée sur l’intensité proposée, seules des valeurs légèrement inférieures ont été calculées par la distribution de taille en volume. Il convient toutefois de noter que la notification des résultats basée sur l’intensité peut être inexacte si les solutions complexes fer-glucides contiennent des particules ou des agrégats plus gros13.
Tableau 1 : Paramètres système du DLS. Abréviations : RI = indice de réfraction; DLS = diffusion dynamique de la lumière13. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.
Tableau 2 : Exemples de la façon dont la détermination de la taille des particules par SI est affectée par l’approche de déclaration des données. Ce tableau est adapté de Di Francesco et Borchard13. Abréviations : ET = écart-type; DSR = écart-type relatif; PDI = indice de polydispersité; IS = fer-saccharose. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.
Figure supplémentaire S1 : Étapes de fonctionnement du système. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Figure supplémentaire S2 : Création d’un fichier de mesure. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Figure supplémentaire S3: Essai d’adéquation du système. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Figure supplémentaire S4 : Début d’une nouvelle mesure. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Figure supplémentaire S5: Calcul des mesures. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
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Discussion
Le DLS est devenu un test fondamental pour la détermination de la taille et de la distribution granulométrique des nanoparticules pour des applications dans le développement de médicaments et l’évaluation réglementaire. Malgré les progrès réalisés dans les techniques DLS, des défis méthodologiques subsistent en ce qui concerne la sélection des diluants et la préparation des échantillons, qui sont particulièrement pertinents pour les complexes fer-glucides dans les solutions colloïdales. Il est important de noter que les méthodes DLS pour les nanomédicaments à base de fer-glucides n’ont pas encore fait l’objet d’études approfondies dans le milieu biologique (p. ex., le plasma)22. Par conséquent, il demeure essentiel d’harmoniser les protocoles des meilleures pratiques en fonction du choix du diluant. Le choix du diluant est important, car l’utilisation d’eau purifiée par rapport à des solutions salines isotoniques peut affecter la stabilité de la suspension colloïdale16.
Il convient également de noter que les complexes fer-glucides ne doivent pas être dilués en deçà des recommandations d’information posologique dans le but d’atténuer les défis liés à une solution sombre et opaque. Les dilutions excessives ne sont pas biopertinentes et peuvent affecter la stabilité de la suspension colloïdale via des changements dans le blindage ionique, ce qui peut entraîner des précipitations potentielles et des rapports de résultats inexacts. Diverses dilutions et diluants (données non publiées) ont été testés au cours de la mise au point de cette méthode, et la préparation de l’échantillon décrite à l’étape 1.6.1 du protocole a été déterminée et validée comme étant la dilution optimale pour l’IS. Plusieurs modifications doivent être envisagées pour l’analyse DLS des complexes fer-glucides. Par exemple, la préparation des solutions d’essai doit être effectuée en l’absence de tout type d’agitation à grande vitesse. L’utilisation de mélangeurs vortex doit être évitée, car cela induit la création d’agrégats fer-saccharose. Pour la préparation des solutions d’essai, les solutions IS sont délicatement mélangées dans de l’eau à l’aide d’une pipette automatique. En outre, lors de l’exécution des échantillons pour l’analyse DLS, la fonction d’étalonnage automatique doit être désactivée.
Il existe plusieurs limites inhérentes à l’analyse DLS pour les nanoparticules de glucides de fer. En raison de la nature des angles de diffusion de la lumière et de la sortie moyenne Z, les diamètres hydrodynamiques rapportés sont biaisés en faveur de particules plus grosses dans la solution de mesure. Ainsi, la taille des particules peut être surestimée, et la distribution réelle de la taille des particules peut être sous-estimée13. Les techniques de déclaration des résultats doivent être considérées dans le contexte de la taille des particules complexes fer-glucides et du potentiel d’agrégation dans les conditions expérimentales. Il faut également tenir compte du fait que les résultats des distributions granulométriques pondérées en intensité, en volume et en nombre peuvent différer considérablement entre les différentes unités DLS du même fabricant ou de fabricants différents, car différents fabricants utilisent des algorithmes différents pour le calcul. Par conséquent, ISO22412 recommande uniquement l’utilisation de la moyenne Z et de la polydispersité, car l’algorithme de calcul est standardisé. Les organismes de réglementation ont également recommandé la déclaration de la taille moyenne Z16. Il convient également de noter que des modifications mineures seront nécessaires (p. ex., la manipulation du logiciel, la procédure de mesure et la préparation des données) lorsque ce protocole est appliqué à d’autres instruments.
Même à la lumière des défis associés au DLS, cette technique représente une avancée significative par rapport aux méthodologies analytiques précédentes et ajoute des données convaincantes à la caractérisation des complexes fer-glucides. Il a été approuvé par des collaborations scientifiques et des organismes de réglementation16,18,19,21. Les efforts futurs visant à appliquer l’analyse DLS aux complexes fer-glucides devraient surtout se concentrer sur l’harmonisation mondiale des protocoles pour leur application à la mise au point de médicaments et à l’évaluation réglementaire, y compris la garantie de la bioéquivalence. Dans l’ensemble, le protocole analytique décrit ici vise à normaliser la méthodologie de mesure de la taille et de la distribution des particules de l’IS et peut être un outil utile pour l’évaluation de la qualité du SI.
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Disclosures
M.B., E.P., M.W. et A.B. sont des collaborateurs de Vifor Pharma. G.B. est consultant pour Vifor Pharma.
Acknowledgments
Aucun
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Equipment | |||
| Zetasizer Nano ZS | Malvern | NA | equipped with Zetasizer software 7.12, Helium Neon laser (633 nm, max. 4 mW) and 173° backscattering geometry |
| Materials | |||
| Disposable plastic cuvettes | |||
| LLG-Disposable plastic cells | LLG labware | LLG-Küvetten, Makro, PS; Order number 9.406011 | |
| low-particle water | (The use of freshly deionized and filtered (pore size 0.2 μm) water is recommended). | ||
| Microlitre pipette | |||
| Venofer 100 mg/5 mL | Vifor Pharma | ||
| Volumetric flask 25 mL | |||
| Nanosphere | Thermo | 3020A | Particle Standard |
| Software | |||
| Origin Pro v.8.5 | Origin Lab Corporation |
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