Summary
이 프로토콜은 소생을 위해 흉부 압박이 필요하지 않은 질식 심정지의 고유한 마우스 모델을 보여줍니다. 이 모델은 심정지 및 소생술 중 뇌 생리학의 역학을 모니터링하고 이미징하는 데 유용합니다.
Abstract
대부분의 심정지(CA) 생존자는 다양한 정도의 신경학적 결함을 경험합니다. CA로 인한 뇌 손상을 뒷받침하는 메커니즘을 이해하고 효과적인 치료법을 개발하기 위해서는 실험적 CA 연구가 필수적입니다. 이를 위해 몇 가지 마우스 CA 모델이 설정되었습니다. 이러한 모델의 대부분에서 마우스는 심폐 소생술(CPR)을 위한 흉부 압박을 수행하기 위해 앙와위 자세에 배치됩니다. 그러나 이 소생술 절차는 CA 및 소생술 중 뇌 생리학의 실시간 영상/모니터링을 어렵게 만듭니다. 이러한 중요한 지식을 얻기 위해, 본 프로토콜은 흉부 압박 CPR 단계를 필요로 하지 않는 마우스 질식 CA 모델을 제시한다. 이 모델을 사용하면 CA 이전 기준선에서 초기 CA 후 재관류까지 혈류, 혈관 구조, 전위 및 뇌 조직 산소의 동적 변화를 연구할 수 있습니다. 중요한 것은 이 모델이 늙은 쥐에 적용된다는 것입니다. 따라서 이 마우스 CA 모델은 CA가 뇌 생리학에 미치는 영향을 해독하는 데 중요한 도구가 될 것으로 기대됩니다.
Introduction
심정지(CA)는 여전히 글로벌 공중보건 위기1. 미국에서만 매년 356,000건 이상의 병원 밖 CA 사례와 290,000건의 병원 내 CA 사례가 보고되고 있으며, 대부분의 CA 피해자는 60세 이상입니다. 특히, CA 후 신경학적 손상은 생존자들 사이에서 흔하며, 이는 CA 관리의 주요 과제입니다 2,3,4,5. CA 이후 뇌 병리학적 변화와 신경학적 결과에 미치는 영향을 이해하기 위해 다양한 신경생리학적 모니터링 및 뇌 조직 모니터링 기법이 환자 6,7,8,9,10,11,12에 적용되었다. 근적외선 분광법을 사용하여 신경학적 결과를 예측하기 위해 CA 쥐에서 실시간 뇌 모니터링도 수행되었습니다13.
그러나 쥐 CA 모델에서 이러한 이미징 접근 방식은 항상 상당한 물리적 움직임을 수반하여 섬세한 이미징 절차를 방해하는 자발적 순환을 회복하기 위한 흉부 압박의 필요성으로 인해 복잡해졌습니다. 더욱이, CA 모델은 일반적으로 누운 자세의 마우스로 수행되는 반면, 많은 뇌 영상 양식의 경우 마우스는 엎드린 자세로 돌려야 합니다. 따라서 수술 전 CA에서 소생술 후까지 전체 CA 절차 동안 뇌의 실시간 이미징/모니터링을 수행하기 위해 수술 중 신체 움직임을 최소화하는 마우스 모델이 많은 경우에 필요합니다.
이전에 Zhang 등은 뇌 영상에 유용할 수 있는 마우스 CA 모델을 보고했습니다14. 그들의 모델에서, CA는 베쿠로늄(vecuronium)과 에스몰롤(esmolol)의 볼루스 주사에 의해 유도된 후 기계적 환기의 중단에 의해 유도되었다. 그들은 CA의 5분 후에 소생 혼합물을 주입하여 소생을 달성할 수 있음을 보여주었습니다. 주목할 만한 것은, 그러나, 그들의 모형에 있는 순환 정지는 esmolol 주입 후에 단지 대략 10 초 후에 일어났다. 따라서, 이 모델은 체포 전 기간 동안 고탄산혈증 및 조직 저산소증을 포함하여 환자에서 질식 유발 CA의 진행을 요약하지 않습니다.
현재 수술 절차의 전반적인 목표는 마우스에서 임상 질식 CA를 모델링한 후 흉부 압박 없이 소생술을 수행하는 것입니다. 따라서, 이 CA 모델은 마우스(15)에서 뇌 생리학을 연구하기 위해 복잡한 이미징 기법의 사용을 허용한다.
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Protocol
여기에 설명된 모든 절차는 연구에서 동물의 관리 및 사용에 대한 NIH(National Institutes of Health) 지침에 따라 수행되었으며 프로토콜은 Duke Institute of Animal Care and Use Committee(IACUC)의 승인을 받았습니다. 본 연구에는 생후 8-10주 된 C57BL/6마리의 수컷 및 암컷 마우스가 사용되었습니다.
1. 수술 준비
- 디지털 저울에서 마우스의 무게를 측정하고 4인치 x 4인치 x 7인치 플렉시글라스 마취 유도 상자에 넣습니다.
- 마취 기화기를 5% 이소플루란으로, 산소 유량계를 30으로, 질소 유량계를 70으로 조정합니다( 재료 표 참조).
- 인덕션 박스에서 동물을 꺼내 호흡수가 분당 30-40회로 감소하면 수술대에 누운 자세로 눕힙니다.
- 뭉툭한 집게로 혀를 빼내고 자주 사용하지 않는 손으로 잡습니다. 주로 사용하는 손을 사용하여 후두경( 재료 표 참조)을 쥐의 입에 삽입하고 성대를 시각화합니다.
- 자주 사용하지 않는 손을 사용하여 가이드 와이어와 20G 정맥 카테터를 입에 삽입합니다. 가이드 와이어를 기관에 부드럽게 삽입합니다.
- 카테터의 날개 부분이 코끝과 평평해질 때까지 카테터를 기관으로 밀어 넣습니다.
알림: 완전히 마취되지 않은 쥐는 기관을 손상시키고 기도 출혈을 유발할 수 있으므로 삽관하지 마십시오. - 삽관된 쥐를 작은 동물 인공호흡기에 연결하고( 재료 표 참조) 이소플루란을 1.5%로 줄입니다.
- 인공호흡기의 제어판에 마우스의 체중을 입력하여 일회 호흡량과 호흡수를 결정합니다.
- 열 램프 아래에서 마우스를 누운 자세로 유지하고 온도 조절기로 직장 온도를 37°C로 유지합니다.
- 사타구니 부위를 면도하고 수술 부위를 요오드와 알코올로 최소 3회 소독하고( 재료 표 참조) 멸균 수술용 드레이프로 해당 부위를 덮습니다.
- 양쪽 눈에 안연고를 바르고 수술 전에 5mg/kg의 카프로펜을 피하 투여합니다.
- 수술을 위해 멸균 기구 포장을 엽니다. 수술용 가위로 1cm의 피부를 절개하여 양쪽 대퇴동맥에 접근합니다. 원위 대퇴 동맥을 4-0 실크 봉합사 한 가닥으로 절개하고 결찰하고(재료 표 참조) 리도카인 한 방울을 바릅니다.
- 근위 대퇴 동맥에 동맥류 클립을 붙이고 클립 원위 동맥을 작게 절개합니다. 폴리에틸렌 10(PE-10, 재료 표 참조) 카테터를 왼쪽 및 오른쪽 대퇴 동맥에 삽입합니다.
알림: 왼쪽 동맥선은 혈압 모니터링에 사용되고 오른쪽 동맥선은 혈액 인출 및 소생 혼합물 주입에 사용됩니다. - 50μL의 1:10 헤파린 식염수를 각 동맥 라인에 주입하여 라인의 응고를 방지합니다.
- 마우스를 엎드린 위치로 돌리고 입체 헤드 프레임에 장착합니다.
- 3개의 바늘 전극(빨간색, 녹색 및 검은색)을 왼쪽 팔, 왼쪽 다리 및 오른쪽 팔에 연결하여 심전도(ECG, 재료 표 참조) 모니터링을 수행합니다.
- 뇌 혈류 모니터링을 위해 0.5cm의 피부 절개를 통해 온전한 측두엽 두개골에 유연한 플라스틱 섬유 프로브를 붙입니다. 이 단계는 선택 사항입니다.
- 정수리를 면도하고, 수술 부위를 요오드와 알코올로 최소 3회 소독하고, 멸균 수술용 드레이펠로 해당 부위를 덮습니다.
- 2.5cm의 정중선 피부 절개를 자르고 4개의 작은 견인기를 사용하여 뇌 영상을 위해 전체 두개골 표면을 노출시킵니다.
- 모니터링 이미저(예: 레이저 스페클 콘트라스트 이미저, 재료 표 참조)를 머리 위에 놓습니다.
참고: 두개골 표면에 식염수 몇 방울을 추가하여 레이저 스페클 콘트라스트 이미징을 용이하게 할 수 있습니다.
2. 심정지 유도
- 1mL 플라스틱 주사기에 26μL의 소생술 칵테일 스톡 용액을 채웁니다.
참고: 이 용액의 각 밀리리터에는 400μL의 1mg/mL 에피네프린, 500μL의 8.4% 중탄산나트륨, 50μL의 1,000U/mL 헤파린 및 50μL의 0.9% 염화나트륨이 포함되어 있습니다( 재료 표 참조). - 체온이 37°C에 도달할 때까지 기다리십시오. 산소 측정기를 100%로 조정하여 2분 동안 혈액에 산소를 공급합니다.
- 우측 대퇴 동맥을 통해 최대 200μL의 산소가 공급된 동맥혈을 26μL의 소생술 칵테일 스톡 용액이 들어 있는 준비된 플라스틱 주사기로 빼냅니다.
- 산소를 끄고 질소를 100%로 증가시켜 산소 결핍을 유도합니다.
알림: 약 45초 후에 심장이 작동하지 않고 심박수가 급격히 감소하여 CA의 시작을 나타냅니다. 약 2분 동안 산소가 부족하면 ECG 모니터링은 수축기를 나타내며 측정 가능한 전신 혈압과 무시할 수 있는 뇌 혈류가 없습니다. - 환풍기, 이소플루란 기화기, 온도 조절기, 질소 유량계를 끕니다. 소생을 준비하기 위해 산소를 100%로 조정하십시오.
3. 소생술 절차
- CA 발병 후 8분에 인공호흡기를 켭니다.
- 즉시 소생술 칵테일과 혼합된 회수된 산소 혈액을 1분 안에 오른쪽 대퇴 동맥을 통해 혈액 순환에 주입하기 시작합니다.
알림: 주입은 심박수의 점진적인 증가와 혈액 관류의 회복으로 이어집니다. 결국 자발적 순환(ROSC)의 복귀가 달성됩니다.
4. CA 후 복구
- 마우스를 입체 프레임에서 제거한 후 앙와위 위치에 놓고 대퇴 동맥에서 PE-10 카테터를 제거합니다.
- 0.25% 부피바카인을 피부 절개부에 바르고 6-0 나일론 봉합사를 사용하여 피부 절개 부위를 봉합합니다( 재료 표 참조). 피부 절개 부위에 항생제 연고를 바릅니다.
- 자발적 호흡이 회복되면 마우스 인공호흡기를 분리하십시오.
- 마우스를 온도가 32°C로 조절된 회수 챔버로 옮깁니다.
- 회복 2시간 후 마우스를 발관하고 홈 케이지로 돌아갑니다. 탈수를 방지하기 위해 0.5mL의 생리식염수를 피하에 주사합니다.
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Representative Results
CA를 유도하기 위해, 마우스를 1.5% 이소플루란으로 마취하고 100% 질소로 환기시켰다. 이 상태는 45초 만에 심한 서맥으로 이어졌습니다(그림 1). 2분간의 무산소증 후 심박수가 급격히 감소하고(그림 2), 혈압이 20mmHg 미만으로 감소했으며, 뇌 혈류가 완전히 멈췄습니다(그림 1). 이소플루란이 꺼지자 체온이 더 이상 관리되지 않았고 CA가 끝날 무렵 약 32°C로 서서히 떨어졌습니다(그림 1).
CA의 8분 직후, 인공호흡기를 켰고 마우스에 100% 산소를 공급했습니다. 혈액 소생 혼합물은 동맥 카테터를 통해 순환계에 주입되었습니다. 혈액 소생 혼합물을 주사한 지 얼마 지나지 않아 심장 기능이 회복되기 시작했습니다. 짧은 시간 후 전신 및 뇌 혈류가 회복되어 ROSC가 확립되었습니다. 우리 연구실에서 ROSC의 성공률은 거의 100%입니다. 이 모델은 젊고 늙은 마우스에서 성공적으로 수행되었습니다.
이 모델에 의해 활성화된 이 연구에서는 레이저 스페클 콘트라스트 이미징(LSCI) 및 광음향 이미징을 포함한 두 가지 이미징 양식을 사용하여 CA 및 소생술 중 전체 뇌 수준에서 뇌 혈류와 혈액 산소 공급을 모니터링했습니다. LSCI는 CA 기간 동안 뇌의 혈류가 완전히 없음을 확인했습니다(그림 3). CA 절차 중 혈류, 구조 및 산소화의 보다 자세한 변화는 광음향 이미지에서 얻을 수 있습니다(그림 4).
그림 1: CA 및 소생술 중 생리학적 기록. 뇌 혈류량(% 기준선, 레이저 도플러 유량계로 측정), 혈압(mmHg), 심장 활동(분당 박동수) 및 체온(°C)은 CA 전, CA 중 및 CA 후에 변화합니다. x축은 시간을 분 단위로 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: CA 및 소생술 중 심장 활동. 심박수는 지속적으로 기록되었으며, 패널 (A), (B) 및 (C)는 각각 CA 이전, CA 중 및 CA 이후의 심박수를 나타냅니다. y축은 절대 전압 값(mV)을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: CA 및 소생술 중 레이저 스페클 대비 이미지. 전체 뇌 혈류를 모니터링했습니다. CA는 기준선(A)에 비해 뇌 혈류(B)의 완전한 손실로 이어졌습니다. 과관류는 소생술 직후(C) 뇌에 존재했으며, 그 후 후기 단계(D)에서 저관류가 뒤따랐습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4: CA 및 소생술 중 광음향 이미지. 국소 혈관 변화는 광음향 영상을 사용하여 접근했습니다. 동맥과 가지는 기준선 (A)에 비해 CA (B) 동안 혈액으로 관류되지 않았습니다. 모든 동맥과 가지는 소생술 직후 관류되었으며, 심지어 가지 사이의 작은 다리(C, 화살표)도 포함되었습니다. 그러나 이 다리는 저관류로 인해 늦게 사라졌습니다(D). 막대는 sO2 수준을 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
실험적 CA 연구에서는 질식, 염화칼륨 주사 또는 전류 유래 심실세동을 사용하여 CA 16,17,18,19,20,21,22,23을 유도했습니다. 일반적으로 CPR은 이러한 CA 모델, 특히 마우스에서 소생술에 필요합니다. 우리는 생쥐에서 질식 CA 후 자연 소생을 가능하게 하는 소생 혼합물을 공식화했습니다. 심폐소생술(CPR) 단계를 없애면 CA 중 뇌 생리학을 모니터링하고 현재 영상 기법을 사용하여 소생술을 할 수 있는 더 많은 기회가 열립니다.
이 소생술 칵테일 원액에는 중탄산나트륨, 헤파린, 산소가 공급된 동맥혈 및 에피네프린이 포함됩니다. CA가 대사성 산증과 호흡기 산증을 모두 유발한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 중탄산나트륨은 혈액 내 pH를 정상화할 것으로 예상됩니다. 헤파린은 항응고제이며 재관류 중 유해한 혈전 형성을 방지하는 데 사용됩니다. 산소가 공급된 혈액과 에피네프린은 이 모델에서 소생술에 가장 중요한 구성 요소입니다. 이 자연 소생술을 뒷받침하는 정확한 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만 적절한 양의 산소가 함유된 혈액이 관상 동맥에 도달하여 산소와 에피네프린을 전달하면 흉부 압박 없이 심근 수축력이 회복되고 심박출량이 생성될 수 있을 것으로 추측됩니다. 이 과정에서 붕괴되지 않고 벽이 두꺼운 동맥 혈관에서만 도달할 수 있는 주입 압력은 산소가 함유된 혈액을 심장에 쉽게 전달할 수 있기 때문에 매우 중요합니다. 이 개념을 뒷받침하기 위해 우리는 대퇴 정맥을 통해 동일한 혼합물을 주입해도 심장 기능이 회복되지 않고 소생술이 이루어질 수 없다는 것을 발견했습니다. 따라서 이 소생술은 흉부 압박 없이 심장 기능을 회복하기 위해 동맥선을 통해 투여되어야 합니다.
현재 모델에 사용된 에피네프린의 투여량은 표준 CA 실험에 사용된 용량과 유사합니다. 소생술 칵테일 스톡 용액의 각 밀리리터에는 400μg의 에피네프린이 포함되어 있습니다. 주사기는 26μL의 소생술 칵테일 원액으로 제조하고 주사기 내에서 동맥혈을 200μL로 회수합니다. 1mL 플라스틱 주사기는 앞쪽에 60μL의 데드 스페이스가 있기 때문에 소생 후 주사기에 남아 있는 혈액은 60μL이며 여기에는 6μL의 소생 칵테일 스톡 용액이 포함됩니다. 따라서 최종 주입된 소생술 칵테일 스톡 용액은 각 마우스에서 20μL이며, 이는 이 절차에서 8μg의 에피네프린 투여량을 나타냅니다. 이 프로토콜에서는 임상 환경에서와 유사하게 소생술 용액의 양이 체중에 따라 조정되지 않습니다. 우리는 체중이 20-32g인 쥐에서 소생술 문제를 경험하지 않았습니다.
주목할 점은 이 소생술 프로토콜이 이 질식 CA 모델에서만 성공적으로 사용되었다는 것입니다. 파일럿 연구에서 이 프로토콜은 KCl 유도 CA 후 마우스를 소생시키는 데 실패했습니다. 따라서, 여기에 기술된 모델은 질식 CA의 뇌 생리학을 연구하는 데 특히 유용하다.
요약하면, 이 모델은 소생술 중 흉부 압박이 필요하지 않기 때문에 1) 마우스를 엎드린 자세로 유지할 수 있고 2) 헤드를 입체 헤드 프레임에 장착할 수 있어 전체 기록 단계에서 움직임 없이 이미징 및 전기 생리학적 측정이 가능합니다. 이는 CA 및 소생술 중 뇌 생리학을 영상화/모니터링하기 위한 요구 사항에 완벽하게 부합합니다. 이 모델은 CA 마우스의 대뇌 혈류, 혈관 반응 및 뇌 조직 산소를 동적으로 추적하는 것을 목표로 하는 실험에 성공적으로 사용되었으며, 이러한 실험은 CA의 혈관 변화 및 약물 투여에 대한 반응에 대한 귀중한 데이터를 생성했습니다.
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Disclosures
저자는 이해 상충이 없습니다.
Acknowledgments
저자들은 Kathy Gage의 편집 지원에 감사를 표합니다. 이 연구는 마취과(듀크 대학 의료 센터), 미국 심장 협회 보조금(18CSA34080277) 및 미국 국립보건원(NIH) 보조금(NS099590, HL157354, NS117973 및 NS127163)의 자금으로 지원되었습니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adrenalin | Par Pharmaceutical | NDC 42023-159-01 | |
| Alcohol swabs | BD | 326895 | |
| Animal Bio Amp | ADInstruments | FE232 | |
| BP transducer | ADInstruments | MLT0699 | |
| Bridge Amp | ADInstruments | FE117 | |
| Heparin sodium injection, USP | Fresenius Kabi | NDC 63323-540-05 | |
| Isoflurane | Covetrus | NDC 11695-6777-2 | |
| Laser Doppler perfusion monitor | Moor Instruments | moorVMS-LDF1 | |
| Laser speckle imaging system | RWD | RFLSI III | |
| Lubricant eye ointment | Bausch + Lomb | 339081 | |
| Micro clip | Roboz | RS-5431 | |
| Mouse rectal probe | Physitemp | RET-3 | |
| Needle electrode | ADInstruments | MLA1213 | 29 Ga, 1.5 mm socket |
| Nitrogen | Airgas | UN1066 | |
| Optic plastic fibre | Moor Instruments | POF500 | |
| Otoscope | Welchallyn | 728 | 2.5 mm Speculum |
| Oxygen | Airgas | UN1072 | |
| PE-10 tubing | BD | 427401 | Polyethylene tubing |
| Povidone-iodine | CVS | 955338 | |
| PowerLab 8/35 | ADInstruments | ||
| Rimadyl (carprofen) | Zoetis | 6100701 | Injectable 50 mg/ml |
| Small animal ventilator | Kent Scientific | RoVent Jr. | |
| Temperature controller | Physitemp | TCAT-2DF | |
| Triple antibioric & pain relief | CVS | NDC 59770-823-56 | |
| Vaporizer | RWD | R583S | |
| 0.25% bupivacaine | Hospira | NDC 0409-1159-18 | |
| 0.9% sodium chroride | ICU Medical | NDC 0990-7983-03 | |
| 1 mL plastic syringe | BD | 309659 | |
| 4-0 silk suture | Look | SP116 | Black braided silk |
| 6-0 nylon suture | Ethilon | 1698G | |
| 8.4% sodium bicarbonate Inj., USP | Hospira | NDC 0409-6625-02 | |
| 20 G IV catheter | BD | 381534 | 20GA 1.6 IN |
| 30 G PrecisionGlide needle | BD | 305106 | 30 G X 1/2 |
References
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