कीमोथेरेपी प्रेरित संवहनी विषाक्तता - वास्तविक समय

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Bar-Joseph, H., Stemmer, S. M., Tsarfaty, I., Shalgi, R., Ben-Aharon, I. Chemotherapy-induced Vascular Toxicity - Real-time In vivo Imaging of Vessel Impairment. J. Vis. Exp. (95), e51650, doi:10.3791/51650 (2015).

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Abstract

Chemotherapies के कुछ वर्गों संवहनी रुग्णता का एक बढ़ा जोखिम के लिए रोगी संभावना अधिक होती है हो सकता है कि लंबी अवधि की स्थिति में प्रगति कर सकते हैं कि तीव्र संवहनी परिवर्तन लागू हो सकता है। फिर भी, बढ़ते नैदानिक ​​सबूत यद्यपि, संवहनी विषाक्तता और इसलिए / हृदय विकारों के एक विषम समूह के एटियलजि के स्पष्ट अध्ययन की एक कमी elucidated किया जाना बना रहता है। इसके अलावा, संवहनी विषाक्तता आबाद हो सकता है कि तंत्र पूरी तरह से myocyte चोट निर्देशित करने के लिए संबंधित है जो कीमोथेरेपी प्रेरित cardiotoxicity, के सिद्धांतों से अलग कर सकते हैं। हम विरोधी कैंसर चिकित्सा के संभावित तीव्र संवहनी विषाक्तता का मूल्यांकन करने के विवो आणविक इमेजिंग मंच, एक वास्तविक समय की स्थापना की है।

हम उपयुक्त सीमित अंगों और संदर्भ blo के भीतर वाहिका दृश्यमान करने के लिए इन विवो, चूहों में उच्च संकल्प आणविक इमेजिंग, का एक मंच का गठन किया हैप्रत्येक व्यक्ति, जबकि एक ही व्यक्ति के भीतर आयुध डिपो वाहिकाओं अपने स्वयं के नियंत्रण के रूप में सेवा करते हैं। रक्त वाहिनियों की दीवारों अंत अंग चोट में जल्दी घटना हो सकती है कि संवहनी विषाक्तता की एक अनूठी व्यवस्था का प्रतिनिधित्व डॉक्सोरूबिसिन प्रशासन के बाद बिगड़ा गया। इस के साथ साथ, fibered confocal फ्लोरोसेंट माइक्रोस्कोपी (FCFM) आधारित इमेजिंग की विधि पशु विषयों में सेलुलर और उप सेलुलर स्तरों पर शारीरिक घटना को समझने के लिए एक अभिनव तरीका प्रदान करता है, जो वर्णन किया गया है।

Introduction

क्लीनिकल सबूत chemotherapies के कई वर्गों है Raynaud घटना, उच्च रक्तचाप, myocardialinfarction, cerebrovascular का दौरा, और यकृत Veno-occlusivedisease 1,2 द्वारा प्रकट संवहनी विकृतियों की एक किस्म के प्रकाश में लाना है कि इंगित करता है। वे मूल रूप से इस उद्देश्य को 3-5 के लिए विकसित की है, लेकिन के रूप में छोटे लगाने से ट्यूमर कोशिकाओं को खत्म करने के लिए डिज़ाइन नहीं किया गया है, हालांकि '' दुर्घटना 'विरोधी वाहिकाजनक दवाओं "" जमानत संभव एंजियोजिनेसिस संदमक के रूप में कार्य है कि पारंपरिक एजेंटों का वर्णन करता है जो एक काफी नया शब्द है, संभव के रूप में 3 सामान्य कोशिकाओं को नुकसान "। सीरम बायोमार्कर का उपयोग कर नैदानिक ​​अध्ययन में मनाया के रूप में कई chemotherapies vasculo-विषैले पदार्थ के रूप में निहित किया गया है। इनमें एजेंट (जैसे साइक्लोफॉस्फेमाईड के रूप में), प्लैटिनम (जैसे सिसप्लैटिन के रूप में) यौगिकों और anthracyclines 1,2,5-7 क्षारीकरण कर रहे हैं।

तीव्र हृदय जटिलताओं एक resul के रूप में हो सकता हैकीमोथेरेपी से प्रेरित संवहनी विषाक्तता के टी। वे देर से संवहनी रुग्णता का खतरा बढ़ के लिए atherosclerosis और खाते की तरह पुरानी स्थितियों में प्रगति कर सकते हैं। फिर भी, नैदानिक ​​सबूत बढ़ते बावजूद, संवहनी विषाक्तता के तंत्र पर बल नामित अध्ययन की एक कमी है और इसलिए, वे दण्ड सटीक रोगजनन की आगे की व्याख्या warranted है।

कीमोथेरेपी प्रेरित संवहनी विषाक्तता के तंत्र का खुलासा करने में एक बड़ी चुनौती विवो में नाड़ी समारोह की जांच की जटिलता से निकला है। हम इस के साथ साथ रक्त प्रवाह और 'जहाजों विशेषताओं पर कब्जा करने के लिए सक्षम बनाता है कि चूहों में विवो आणविक इमेजिंग में उच्च संकल्प का एक मंच का वर्णन है। इस मंच प्रत्यक्ष उपचार प्रेरित संवहनी प्रभाव का पता लगाने की सुविधा: वास्तविक समय में, के रूप में अच्छी तरह से एक ही व्यक्ति के भीतर समय की अवधि में उन्हें निम्नलिखित के रूप में।

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Protocol

आचार बयान: सभी प्रयोगों संस्थागत पशु की देखभाल और उपयोग समिति द्वारा अनुमोदित किया गया। जानवरों की देखभाल संस्थागत दिशा निर्देशों के अनुसार किया गया था। (- 8 सप्ताह पुराने 7, 25-30 G) आईसीआर मादा चूहों तेल अवीव विश्वविद्यालय में मेडिसिन के Sackler संकाय के वातानुकूलित, प्रकाश नियंत्रित जानवरों की सुविधाओं में रखे गए थे। अवधि में, जानवरों संज्ञाहरण अधिक मात्रा के साथ euthanized थे।

1. रेशे confocal प्रतिदीप्ति माइक्रोस्कोपी (FCFM) कैलिब्रेशन

  1. डिवाइस पर बारी।
  2. Microprobe (mini0 / 30) कनेक्ट।
  3. निर्माता के निर्देशों के अनुसार डिवाइस जांचना।

2. चूहे इमेजिंग के लिए तैयारी

  1. दोनों Ketaset (100 मिलीग्राम / किग्रा) और XYL-M2 (6 मिलीग्राम / किग्रा) के एक चमड़े के नीचे इंजेक्शन द्वारा anesthetize। पैर के अंगूठे चुटकी करने के लिए unresponsiveness द्वारा उचित anesthetization की पुष्टि करें।
  2. आदेश में करने के लिए कमर के नीचे त्वचा काटकर अलग कर देना और्विक धमनी जहाजों प्रकट करते हैं। चीरा निम्नलिखित नमक के साथ नम चीरा साइट रखें।
  3. लगभग 30 सेकंड के लिए गर्म पानी (बहुत गर्म नहीं छूने के लिए) से भरा एक बैग (या एक दस्ताना) का उपयोग करके पूंछ हीट। खारा या chemotherapeutic एजेंट या तो की, पूंछ नस में एक सुई (30 ग्राम, 1/2 इंच) डालने और इसे करने के लिए एक 1 मिलीलीटर सिरिंज संलग्न द्वारा FITC dextran (एक विपरीत एजेंट) के प्रशासन के लिए एक अंतःशिरा (चतुर्थ) अलग धकेलना को तैयार है और । नस खारा इंजेक्शन द्वारा खुला है सुनिश्चित करें।
    नोट: FITC dextran के एक चतुर्थ प्रशासन (उच्च आणविक वजन, 100 μl, 10 मिलीग्राम / एमएल, 2000 केडीए) FCFM द्वारा और्विक microvasculature visualizing की सुविधा। डॉक्सोरूबिसिन (100 μl, 8 मिलीग्राम / किग्रा, Adriamycin) या खारा भी बाद में पूर्व गर्म पूंछ नस में चतुर्थ प्रशासित किया जाएगा।
  4. एक polystyrene मंच पर supinely माउस की स्थिति। पैड करने के लिए माउस को सुरक्षित और शल्य चिकित्सा डक्ट टेप का उपयोग करने की स्थिति बनाए रखने के लिए।
के दौरान और डॉक्सोरूबिसिन या खारा के प्रशासन के बाद FCFM द्वारा ऊरु रक्त वाहिकाओं के शीर्षक "> 3। इमेजिंग

नोट: (1) Microprobe (mini0 / 30): इस अध्ययन में इस्तेमाल fibered confocal खुर्दबीन दो इकाइयों से बना है। (2) लेजर स्कैनिंग इकाई (LSU-488, 488 एनएम तरंगदैर्ध्य)।

  1. LSU के 488 एनएम तरंगदैर्ध्य लेजर का उपयोग का विश्लेषण करती है सब समय-गोद प्रदर्शन करते हैं।
    नोट: मुख्य इकाई डिटेक्टर फ़िल्टर्ड का पता लगाता है (500-650 एनएम) उत्सर्जित प्रतिदीप्ति। अधिग्रहीत छवियों बाद खंगाला और / सेकंड 12 फ्रेम की दर से प्रदर्शित कर रहे हैं।
  2. ध्यान से सुई से सिरिंज डिस्कनेक्ट और FITC dextran युक्त एक नई सिरिंज देते हैं। FITC dextran के (चतुर्थ) 100 μl प्रशासन।
  3. इसी छवि को प्राप्त करने के क्रम में, जेड अक्ष के समायोजन के बाद, देखने का एक उपयुक्त क्षेत्र के लिए Microprobe (mini0 / 30) पारी और यह fixate। एक स्पष्ट और ध्यान केंद्रित संकेत visi है जब तक फीका करने के लिए प्रारंभिक संकेत के लिए रुकोble है।
  4. एक छोटी स्थिरीकरण अवधि (~ 30 सेकंड) के लिए एक आधारभूत रक्त के प्रवाह को रिकॉर्ड है। तब डॉक्सोरूबिसिन या खारा या तो युक्त, सुई के लिए एक और सिरिंज कनेक्ट। चतुर्थ 100 μl डॉक्सोरूबिसिन या खारा प्रशासन।
  5. 20 मिनट के लिए लगातार इंजेक्शन के FITC-dextran के प्रवाह की निगरानी। FCFM जुड़े सॉफ्टवेयर पर, रक्त वाहिकाओं को मापने के क्रम में ऊपरी शासक पर व्यास बटन का उपयोग करें और वर्गीकृत के रूप में उन्हें छोटे (<15 माइक्रोन) या बड़े (> 15 माइक्रोन)।
  6. संज्ञाहरण अधिक मात्रा के साथ पशु euthanize।

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Representative Results

वास्तविक समय में विवो निरंतर इमेजिंग में

यहां इस्तेमाल किया इमेजिंग उपकरण वाहिका संरचना के दृश्य और कीमोथेरेपी के रूप में विभिन्न उत्तेजनाओं को अपनी प्रतिक्रिया में सक्षम बनाता है कि एक जांच के साथ सुसज्जित एक उच्च परिभाषा, fibered confocal खुर्दबीन है। यह गहरी जहाजों या अंग की इमेजिंग की सुविधा हो सकती है, यह जांच के लिए एक छोटा सा चीरा की आवश्यकता है क्योंकि यह विधि कम आक्रामक है। जांच के बंडलों दसियों फाइबर, माइक्रोस्कोप प्रकाशिकी और एक मालिकाना प्रेसिजन कनेक्टर के हजारों की से मिलकर बनता है। एक योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व चित्र 1 में दिखाया गया है।

और्विक microvasculature की इमेजिंग

हम जहाजों व्यास के अनुसार और्विक रक्त वाहिका संरचना के नेटवर्क में वर्गीकृत किया है (छोटे <15 माइक्रोन, बड़े> 15 माइक्रोन) FCFM द्वारा FITC-dextran के साथ इंजेक्शन चूहों में। एक तेजी से वाहिकासंकीर्णन - छोटे जहाजों के (2 से 5 मिनट) डॉक्सोरूबिसिन द्वारा प्रेरित किया गया था। एक पूरा disappearanFITC-dextran फ्लोरोसेंट के सीई, 8 मिनट पद डॉक्सोरूबिसिन उपचार (2A चित्रा जैसे, तीर, वीडियो 1)। कई चूहों में रक्त वाहिनियों में फ्लोरोसेंट संकेत की कमी और उसके perivascular क्षेत्र, डॉक्सोरूबिसिन प्रशासन के बाद कुछ ही सेकंड (चित्रा 2B जी, तीर) में मनाया गया आसपास के संकेत वृद्धि हुई है। इन परिणामों के आसपास के ऊतकों को रक्त वाहिका से उच्च आणविक भार dextran के उस पोत पारगम्यता में वृद्धि हुई है और रिसाव का संकेत मिलता है। कोई प्रतिदीप्ति संकेत FITC-dextran के साथ पहले से इंजेक्ट नहीं किया गया है कि चूहों में डॉक्सोरूबिसिन के प्रशासन के बाद स्पष्ट हो गया था। पैक्लिटैक्सेल-इलाज चूहों समान रक्त वाहिकाओं संरचना का प्रदर्शन किया और माप की अवधि के दौरान, खारा इंजेक्शन चूहों () नहीं दिखाया में मनाया उन लोगों के लिए दर प्रवाह।

चित्रा 1
चित्रा 1. FCFM दो इकाइयों से बना है यहां इस्तेमाल confocal खुर्दबीन: Microprobe (mini0 / 30) और लेजर स्कैनिंग इकाई (LSU-488, 488 एनएम तरंगदैर्ध्य)।।

चित्रा 2
चित्रा 2. और्विक microvasculature में FITC-dextran के प्रतिदीप्ति संकेत की छवियाँ। वेसल्स dichotomously (<15 माइक्रोन या प्रमुख नाबालिग) को वर्गीकृत किया गया (> 15 माइक्रोन) उनकी क्षमता के अनुसार। FITC dextran के ऊरु microvasculature (100 μl, 10 मिलीग्राम / एमएल)।, (ए) FCFM ने उतारी नाबालिग जहाजों, चूहों से पहले और डॉक्सोरूबिसिन या खारा या तो की चतुर्थ प्रशासन के दौरान ली गई इंजेक्ट 2 मिनट डॉक्सोरूबिसिन प्रशासन के बाद तीव्रता से vasoconstricting शुरू कर दिया (च , एन के दौरान संकेत का कोई वसूली स्पष्ट वसूली के साथ, अपनी पूरी गायब जब तक फ्लोरोसेंट संकेत की एक सतत संकुचन दिखा,) तीरext के वास्तविक समय इमेजिंग (G, तीर) के आठ मिनट के लिए। (बी) सूरत, कुछ स्नैपशॉट में तुरंत इंजेक्शन के बाद कीमोथेरेपी इंजेक्शन चूहों (G तीर) की रक्त वाहिकाओं की दीवारों के चारों ओर एक "धुंधला" क्षेत्र की, संभावित इंगित करता है dextran-FITC के रिसाव। इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

वीडियो 1. ऊरु microvasculature इमेजिंग। एक प्रतिनिधि FITC-dextran फ्लोरोसेंट नाबालिग (व्यास में <15 माइक्रोन) रक्त वाहिकाओं की फिल्म फोटो खिंचवाने। 100 μl FITC-dextran (10 मिलीग्राम / एमएल) के साथ इंजेक्शन चूहों imaged और डॉक्सोरूबिसिन की चतुर्थ प्रशासन के क्षण से फोटो खींच रहे थे: डिम्बग्रंथि और ऊरु microvasculature समय फोटोग्राफी गोद। 2 - डॉक्सोरूबिसिन इंजेक्शन के बाद 5 मिनट, नाबालिग जहाजों फ्लोरोसेंट संकेत का पूरा उच्छेद, treatmen के बाद पहले से ही आठ मिनट के द्वारा पीछा नाटकीय वाहिकासंकीर्णन दिखायाटी। (AVI) इस वीडियो को देखने के लिए यहां क्लिक करें।

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Discussion

कीमोथेरेपी प्रेरित संवहनी विषाक्तता का मूल्यांकन की वजह से वास्तविक समय में एक उत्तेजनाओं के जवाब में vasculature की गतिशीलता visualizing में कठिनाई को चुनौती दे रहा है। कई नैदानिक ​​अध्ययन कई chemotherapies प्रत्यक्ष संवहनी चोट के कारण है कि फंसा दिया है, अभी तक इस विषाक्तता के तंत्र और विशेषताओं elucidated जाना बना रहता है। हम इस के साथ साथ 8-10 के रूप में वर्णित fibered confocal फ्लोरोसेंट माइक्रोस्कोपी के शामिल चूहों में कीमोथेरेपी के संभावित संवहनी विषाक्तता के मूल्यांकन के लिए विवो आणविक इमेजिंग मंच, एक वास्तविक समय की स्थापना की है। चूहों की इस उच्च संकल्प आणविक इमेजिंग धमनियों में रक्त के प्रवाह और जहाजों 'वास्तुकला दृश्यमान करने के लिए उपयुक्त है। यह समय की एक विस्तारित अवधि में एक ही जानवर में उपचार प्रेरित जटिलताओं के वास्तविक समय का पता लगाने में सक्षम बनाता है। ऊतक के रूप में के रूप में अच्छी तरह से जाना जाता है जो डॉक्सोरूबिसिन इन विट्रो में कोशिकाओं endothelial को विषाक्त होने के लिए: हम chemotherapies के दो वर्गों का मूल्यांकनकिसी भी संवहनी प्रभाव के लिए पूर्व सबूत बहुत सीमित है, जिसके लिए एक नियंत्रण कीमोथेरेपी के रूप में डॉक्सोरूबिसिन 10-15, और Paclitaxel के साथ इलाज जानवरों से प्राप्त की है।

FCFM की लेजर स्कैनिंग confocal प्रौद्योगिकी वास्तविक समय में प्रतिदीप्ति रंगे गहरी ऊतकों अनुरेखण और vivo 9 में रक्त वाहिकाओं के समय चूक वीडियो छवियों का उत्पादन सुविधा। हमारे अध्ययन में FCFM एक प्रोटोटाइप vasculotoxic एजेंट के रूप में डॉक्सोरूबिसिन की तीव्र नाड़ी प्रभाव, निरीक्षण करने के लिए इस्तेमाल किया गया था। शीघ्र ही डॉक्सोरूबिसिन प्रशासन के बाद शुरू हुआ जो इस आशय, रक्त वाहिकाओं को आकार पर निर्भर था: छोटे जहाजों 'व्यास, अधिक प्रमुख नुकसान। छोटे व्यास के प्रतिदीप्ति संकेत (<15 माइक्रोन) वाहिकाओं डॉक्सोरूबिसिन की वजह से लगातार वाहिकाओं कसना का एक परिणाम के रूप में धीरे-धीरे कम हो। कोई स्पष्ट वसूली वास्तविक समय इमेजिंग के अगले 8 मिनट के दौरान पता चला था। बड़े व्यास (> 15 माइक्रोन) वाहिकाओं कम क्षतिग्रस्त हो गए थे; अखंडताउनकी दीवार की एक अनियमित सतह का प्रदर्शन, समझौता किया था। इन प्रभावों Doxorubicin के लिए अद्वितीय थे और इस पद्धति कुशलता से दवा के विशिष्ट प्रभाव रूपरेखा बनाती है यह दर्शाता है कि Paclitaxel उपयोग किया गया था जब स्पष्ट नहीं थे।

संशोधन और समस्या निवारण

प्रोटोकॉल के दौरान, लेजर शक्ति जहाजों को वर्णन करने के क्रम में आधारभूत रिकॉर्डिंग के दौरान बदला जा सकता है। हालांकि, लेजर शक्ति प्रयोग के दौरान बदल नहीं किया जाना चाहिए। इसके अलावा, एक उच्च शक्ति लेजर समय के दौरान प्रतिदीप्ति एजेंट ब्लीच हो सकता है। रिकॉर्डिंग समाप्त हो गया है एक बार इसके साथ ही, यह फिल्म के विपरीत बदलने के लिए और अपनी लंबाई और गति को संपादित करने के लिए संभव है। जहाजों की माप तो बनाया जा सकता है और होती है कि परिवर्तन का पालन किया जा सकता है।

तकनीक और महत्वपूर्ण कदम की सीमाएं

FCMF डिवाइस कुछ सीमाएं हैं। ब्याज (आरओआई) के क्षेत्र दौरान बदल सकता हैइमेजिंग समय। इसके अतिरिक्त, imaged क्षेत्र सूखे से बाहर हो सकता है; एक हाइड्रेटेड क्षेत्र रखना चाहिए। प्रतिदीप्ति एजेंट ब्लीच हो सकता है और संकेत खो जाएगा। एक पर ध्यान देना चाहिए एक महत्वपूर्ण कदम जानवर और अच्छी तरह रॉय के परिवर्तन से बचने के लिए तय की जांच रखने के लिए है।

महत्व और भविष्य के अनुप्रयोगों

स्थापित प्रयोगात्मक मंच कीमोथेरेपी करने के लिए या वैकल्पिक रूप से संभावित संवहनी विषाक्तता प्रोफाइल चिह्नित करने के लिए एक संभावित जैविक मार्कर के रूप में प्रतिक्रिया के लिए एक तत्काल परीक्षण के रूप में सेवा कर सकता है। संवहनी हानि का अध्ययन तंत्र के आधार पर, विधि भी संभावित एजेंटों का मूल्यांकन करने के लिए भविष्य में उपयोगी हो कीमोथेरेपी से प्रेरित संवहनी विषाक्तता को कम करने के लिए निर्दिष्ट कर सकते हैं। कैंसर के बचे में संभावित दीर्घकालिक संवहनी जटिलताओं को कम करने की आवश्यकता कीमोथेरेपी प्रेरित संवहनी विषाक्तता के पीछे तंत्र का पता लगाने के लिए हमें ड्राइव।

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
general anesthesia Fort Dodge Animal Health, IA, USA and Biove Laboratories, France 100 mg/kg ketaset and 6 mg/kg XYL-M2
depilatory cream (Veet) ReckittBenckiser, Bristol, UK
30 G, 1/2 inch needle attached to 1 ml syringe
FITC dextran (10 mg/ml; MW 2,000 kDa) Sigma FD2000S 100 μl volume
Doxorubicin Teva, Israel 8 mg/kg, Adriamycin
paclitaxel Taro, Israel 1.2 mg/kg, Medexel
saline

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References

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