Fabbricazione di array di microelettrodi Ti3C2 MXene per la registrazione neurale In Vivo

Bioengineering

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Summary

Descriviamo qui un metodo per fabbricare array di microelettrodi Ti3C2 MXene e utilizzarli per la registrazione neurale in vivo.

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Driscoll, N., Maleski, K., Richardson, A. G., Murphy, B., Anasori, B., Lucas, T. H., Gogotsi, Y., Vitale, F. Fabrication of Ti3C2 MXene Microelectrode Arrays for In Vivo Neural Recording. J. Vis. Exp. (156), e60741, doi:10.3791/60741 (2020).

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Abstract

Le tecnologie impiantabili di microelettrodi sono state ampiamente utilizzate per chiarire le dinamiche neurali su microscala per ottenere una comprensione più profonda delle basi neurali delle malattie cerebrali e delle lesioni. Poiché gli elettrodi sono miniaturizzati alla scala delle singole cellule, un corrispondente aumento dell'impedimento dell'interfaccia limita la qualità dei segnali registrati. Inoltre, i materiali convenzionali degli elettrodi sono rigidi, con conseguente significativa disallineamento meccanico tra l'elettrodo e il tessuto cerebrale circostante, che suscita una risposta infiammatoria che alla fine porta a una degradazione delle prestazioni del dispositivo. Per affrontare queste sfide, abbiamo sviluppato un processo per fabbricare microelettrodi flessibili basato su Ti3C2 MXene, un nanomateriale recentemente scoperto che possiede capacità volumetriche, conduttività elettrica, funzionalità superficiali e di processabilità notevolmente elevate. Gli array flessibili di microelettrodi Ti3C2 MXene hanno un notevole basso impedimento dovuto all'elevata conduttività e all'elevata superficie specifica delle pellicole Ti3C2 MXene, e hanno dimostrato di essere squisitamente sensibili per la registrazione dell'attività neuronale. In questo protocollo, descriviamo un nuovo metodo per micropatterning Ti3C2 MXene in array di microelettrodi su substrati polimerici flessibili e ne delineamo l'uso per la registrazione in vivo di microelettroblugrafia. Questo metodo può essere facilmente esteso per creare array di elettrodi MXene di dimensioni arbitrarie o geometria per una serie di altre applicazioni in bioelettronica e può anche essere adattato per l'uso con altri inchiostri conduttivi oltre a Ti3C2 MXene. Questo protocollo consente una fabbricazione semplice e scalabile di microelettrodi da inchiostri conduttivi basati su soluzione, e in particolare permette di sfruttare le proprietà uniche dell'idrofilo Ti3C2 MXene per superare molte delle barriere che hanno a lungo ostacolato la diffusa adozione di nanomateriali a base di carbonio per microelettrodi neurali ad alta fedeltà.

Introduction

Comprendere i meccanismi fondamentali alla base dei circuiti neurali e come le loro dinamiche sono alterate in malattie o lesioni, è un obiettivo fondamentale per sviluppare terapie efficaci per una vasta gamma di disturbi neurologici e neuromuscolari. Le tecnologie dei microelettrodi sono state ampiamente utilizzate per chiarire le dinamiche neurali su scale spaziali e temporali fini. Tuttavia, l'ottenimento di registrazioni stabili con elevato rapporto segnale-rumore (SNR) da elettrodi su microscala si è dimostrato particolarmente impegnativo. Poiché le dimensioni degli elettrodi sono ridotte per avvicinarsi alla scala cellulare, un corrispondente aumento degli elettrodi impedidegrada la qualità del segnale1. Inoltre, numerosi studi hanno dimostrato che gli elettrodi rigidi composti da materiali elettronici convenzionali di silicio e metallici producono danni significativi e infiammazione nel tessuto neurale, che limita la loro utilità per la registrazione a lungo termine2,3,4,5. Alla luce di questi fatti, c'è stato un notevole interesse nello sviluppo di microelettrodi con nuovi materiali che possono ridurre l'impedimento dell'interfaccia elettrode e possono essere incorporati in fattori di forma morbidi e flessibili.

Un metodo comunemente usato per ridurre l'impedimento dell'interfaccia del tessuto elettrodo è aumentare l'area su cui le specie ioniche nel fluido extracellulare possono interagire con l'elettrodo, o la "superficie effettiva" dell'elettrodo. Ciò può essere ottenuto attraverso la nanodorazione6, sgrossatura della superficie7, o elettroplastica con additivi porosi8,9. I nanomateriali hanno guadagnato un'attenzione significativa in questo campo perché offrono superfici specifiche intrinsecamente elevate e combinazioni uniche di proprietà elettriche e meccaniche favorevoli10. Ad esempio, i nanotubi di carbonio sono stati utilizzati come rivestimento per ridurre significativamente l'impedimento degli elettrodi11,12,13, l'ossido di grafene è stato trasformato in elettrodi morbidi e flessibili a sonda free-standing14, e il grafene poroso laser-pirolizzato è stato utilizzato per elettrodi flessibili e a basso impatto microbico (micro-ECoG)15. Nonostante la loro promessa, la mancanza di metodi di assemblaggio scalabili ha limitato l'adozione diffusa di nanomateriali per elettrodi di interfacciatura neurale. I nanomateriali a base di carbonio, in particolare, sono tipicamente idrofobici, e quindi richiedono l'uso di surfactants16, superacidi17, o la funzionalizzazione della superficie18 per formare acquisive dispersioni per metodi di lavorazione della soluzione, mentre metodi alternativi di fabbricazione, come la deposizione di vapore chimico (CVD), in genere richiedono alte temperature che sono incompatibili con molti substrati polimerici19,20,21 ,22.

Recentemente, è stata descritta una classe di nanomateriali bidimensionali (2D), noti come MXenes, che offre un'eccezionale combinazione di alta conduttività, flessibilità, capacità volumetrica e idrofilia intrinseca, il che li rende una classe promettente di nanomateriali per elettrodi di interfacciatura neurale23. Gli MXenes sono una famiglia di carburi metallici di transizione 2D e nitrati che sono più comunemente prodotti incidendo selettivamente l'elemento A da precursori stratificati. Queste sono tipicamente fasi MAX con la formula generale Mn, 1AXn, dove M è un metallo di transizione precoce, A è un elemento del gruppo 12-16 della tabella periodica, X è carbonio e/o azoto e n - 1, 2 o 324. I fiocchi bidimensionali di MXene hanno gruppi funzionali che terminano la superficie che possono includere idrossile (OH), ossigeno o fluoro. Questi gruppi funzionali rendono MXenes intrinsecamente idrofila e consentono la modifica o la funzionalizzazione flessibile della superficie. Della grande classe di MXenes, Ti3C2 è stato il più ampiamente studiato e caratterizzato25,26,27. Ti3C2 mostra capacità volumetrici notevolmente più elevata (1.500 F/cm3)28 rispetto al grafene attivato (-60-100 F/cm3)29, carbonio derivato da carbide (180 F/cm3)30e pellicole di gel di grafene (260 F/cm3)31. Inoltre, Ti3C2 mostra un'elevata conduttività elettronica (10.000 S/cm)32, e la sua biocompatibilità è stata dimostrata in diversi studi33,34,35,36. L'elevata capacità volumetrica dei film Ti3C2 è vantaggiosa per le applicazioni di rilevamento e stimolazione biologica, perché gli elettrodi che presentano un trasferimento di carica capacitivo possono evitare reazioni di idrolisi potenzialmente dannose.

Il nostro gruppo ha recentemente dimostrato array di microelettrodi Ti3C2 flessibili e a film sottile, preparati utilizzando metodi di elaborazione delle soluzioni, in grado di registrare sia microelettrografia (microelettrocografica) che attività intracorticale di chiodare neuronale in vivo con alta SNR36. Questi elettrodi MXene hanno mostrato un'impedibilità significativamente ridotta rispetto agli elettrodi in oro abbinato alle dimensioni (Au), che possono essere attribuiti all'elevata conduttività di MXene e all'alta superficie degli elettrodi. In questo protocollo, descriviamo i passaggi chiave per la fabbricazione di array di microelettrodi planari di Ti3C2 MXene su substrati parilini-C flessibili e loro utilizzandoli in vivo per la registrazione intraoperatoria micro-ECoG. Questo metodo sfrutta la natura idrofila di MXene, che rende possibile l'uso di metodi di lavorazione della soluzione che sono semplici e scalabili senza richiedere l'uso di surfactants o superacidi per ottenere sospensioni acquose stabili. Questa facilità di processo può consentire una produzione conveniente di biosensori MXene su scala industriale, che è stata una grave limitazione all'adozione diffusa di dispositivi basati su altri nanomateriali di carbonio. L'innovazione chiave nella fabbricazione degli elettrodi sta nell'uso di uno strato polimerico sacrificale per micromodello il MXene dopo il rivestimento a rotazione, un metodo adattato dalla letteratura sul poli trasformato in soluzione (3,4-ethylenedioxythiophene):poly (s tyrene sulfominato) microelettrodi37, ma che non era stato precedentemente descritto per il modello MXene. Le eccezionali proprietà elettriche di Ti3C2,unite alla sua lavorabilità e alla morfologia 2D lo rendono un materiale molto promettente per le interfacce neurali. In particolare, Ti3C2 offre un percorso per superare il fondamentale compromesso tra l'area geometrica degli elettrodi e l'impedimento dell'interfaccia elettrochimica, un fattore limitante primario per le prestazioni degli elettrodi in microscala. Inoltre, la procedura di fabbricazione descritta in questo protocollo può essere adattata per produrre array di elettrodi MXene di diverse dimensioni e geometrie per diversi paradigmi di registrazione e può anche essere facilmente adattata per incorporare altri inchiostri conduttivi oltre a MXene.

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Protocol

Tutte le procedure in vivo sono conformi alla Guida dei National Institutes of Health (NIH) per la cura e l'uso degli animali da laboratorio e sono state approvate dall'Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) dell'Università della Pennsylvania.

1. Sintesi di Ti3C2 MXene

NOTA: le procedure di reazione descritte in questa sezione sono destinate all'uso all'interno di un cofano di fumi chimico. I passaggi di lavaggio inclusi in questa procedura sono destinati ad essere utilizzati con tubi di centrifuga bilanciati. Tutti i rifiuti prodotti sono considerati rifiuti pericolosi e devono essere scartati in modo appropriato seguendo le linee guida dell'Università.

AVVISO: L'acido idrofluorico (HF) è un acido estremamente pericoloso e altamente corrosivo. Consultare le schede tecniche di sicurezza dei materiali (MSDS) per le sostanze chimiche utilizzate per sintetizzare gli MXenes prima dell'uso e implementare e seguire le misure di sicurezza appropriate. Adeguate attrezzature protettive personali (PPE) per la manipolazione HF comprende un cappotto da laboratorio, un grembino resistente agli acidi, scarpe a punta stretta, pantaloni lunghi, occhiali, scudo integrale, guanti nitrile e guanti resistenti HF in gomma butilo o gomma neoprene.

  1. Sintesi della fase MAX
    1. Sintetizzare Ti3AlC2 mediante fresatura a sfera TiC (2 m), Ti (44 m) e Al (44 m) polveri ad un rapporto molare (TiC:Ti:Al) di 2:1:1 per 18 h con palle di zirconia. Mettere le polveri in un crogiolo di allumina, riscaldare a 1.380 gradi centigradi (velocità di riscaldamento 5 gradi centigradi) e tenere per 2 h sotto l'argon. Dopo che le polveri sono state raffreddate, fresa il blocco MAX e setaccia attraverso un setaccio di 200 maglie (<74 -m di particelle).
      NOTA: È stato dimostrato che il precursore della fase Ti3AlC2 MAX utilizzato per sintetizzare gli MXenes ha implicazioni dirette sulle seguenti proprietà Ti3C2 MXene38. Il Ti3C2 utilizzato per fabbricare elettrodi neurali è stato inciso selettivamente da MAX preparato seguendo una procedura precedente26.
  2. Incisione: Rimozione dello strato Al in Ti3AlC2 in una soluzione etchant acida (Figura 1A)
    1. Preparare la soluzione di incisione selettiva in un contenitore di plastica da 125 mL aggiungendo prima 12 mL di acqua deionizzata (DI H2O) seguita dall'aggiunta di 24 mL di acido cloridrico (HCl). Indossando tutto il PPE HF appropriato, aggiungere 4 mL di HF al contenitore etchant. Eseguire l'incisione selettiva aggiungendo lentamente 2 g di fase Ti3AlC2 MAX al contenitore di reazione e mescolando con una barra magnetica Teflon per 24 h a 35 gradi centigradi a 400 giri/min.
  3. Lavaggio: Portare il materiale al pH neutro.
    1. Riempire due tubi di centrifuga da 175 mL con 100 mL di DI H2O. Dividere la miscela di reazione all'incisione in tubi di centrifugazione da 175 mL e lavare il materiale con una centricazione ripetuta a 3.500 giri/m (2.550 x g)per 5 min. Decant il supernatante acido in un contenitore di rifiuti pericolosi di plastica. Ripetere fino a raggiungere il pH 6.
  4. Intercalazione: Inserimento di molecole tra particella MXene multistrato e interazioni anti-piano(Figura 1B)
    1. Aggiungere 2 g di cloruro di litio (LiCl) a 100 mL di DI H2O e mescolare a 200 giri/m Mescolare 100 mL di LiCl/H2O con il sedimento Ti3C2/Ti3AlC2 e mescolare la reazione per 12 h a 25 .
  5. Delaminazione: Esfoliazione da particella multistrato di massa in ti3C2 MXene a livello singolo (Figura 1C)
    1. Lavare la reazione di intercalazione in tubi di centrifuga 175 mL per centrifugazione a 2.550 x g per 5 min. Decant il chiaro supernatante. Ripetere fino a trovare un supernatante scuro.
    2. Continuare a centrifugare per 1 h a 2.550 x g. Decant il super-gigante diluito-verde.
    3. Disperdere il sedimento gonfio con 150 mL di DI H2O. Trasferire supernatant a 50 mL di centrifugare e centrifugare a 2.550 x g per 10 min per separare MAX rimanente (sedimento) da MXene (supernatante).
      NOTA: La ridispersione del sedimento diventerà difficile e richiederà agitazione o agitazione manuale.
    4. Colleziona il pcome Ti3C2 MXene. Eseguire un'ulteriore selezione delle dimensioni e l'ottimizzazione della soluzione per isolare i fiocchi da single a pochi strati raccogliendo il supernatore seguendo una fase di centrifugazione a 2.550 x g per 1 h.
  6. Archiviazione della soluzione: creazione del pacchetto dell'inchiostro MXene per l'archiviazione a lungo termine(Figura 1D)
    1. Argon bolla le soluzioni per 30 minuti prima di imimballaggio in una fiala spaziale sigillata Argon (trasferimento tramite una siringa). Conservare le soluzioni ad alte concentrazioni (>5 mg/mL), lontano dalla luce solare e a basse temperature (5 gradi centigradi) per garantire la longevità.

2. Fabbricazione di Array di microelettrodi Ti3C2 MXene

NOTA: la procedura descritta in questa sezione è destinata all'uso all'interno di una struttura standard per le camere pulite universitarie, ad esempio il Singh Center for Nanotechnology dell'Università della Pennsylvania. Questa struttura, così come strutture simili, sono accessibili agli utenti esterni come parte del National Nanotechnology Infrastructure Network (NNIN) supportato dalla National Science Foundation (NSF). In queste strutture, molti degli strumenti, delle attrezzature e dei materiali descritti in questa sezione sono forniti insieme all'accesso alla struttura della camera pulita e non richiederebbero un acquisto separato.

AVVISO: Molte delle sostanze chimiche utilizzate nella fabbricazione di elettrodi MXene sono pericolose, tra cui fotoresist, sviluppatore RD6, remover PG, soluzione di incisione in alluminio e ossido tampolonato e incisione di ossido. Consultare MSDS per queste sostanze chimiche prima dell'uso e implementare e seguire le misure di sicurezza appropriate in ogni momento. Tutte le sostanze chimiche devono essere maneggiate in una cappa di fumi.

  1. Depositare uno strato inferiore spesso 4 m di parylene-C su un wafer Si pulito (vedi Figura 2A).
  2. Utilizzare la prima fotomaschera (maschera-1) per definire le interconnessioni metalliche dei dispositivi, nonché un anello metallico intorno al bordo del wafer per facilitare i passaggi di decollo successivi (Figura 2B).
    1. Cappotto di rotazione NR71-3000p sul wafer a 3.000 rpm per 40 s. Cuocere il wafer su un piatto caldo per 14,5 min a 95 gradi centigradi.
    2. Caricare il wafer e mask-1 in un aligner maschera. Posizionare il wafer in modo che l'anello sulla fotomaschera si sovrapponga a tutti i bordi del wafer.
    3. Esporre con i-line (lunghezza d'onda 365 nm) ad una dose di 90 mJ/cm2. Cuocere duro il wafer su un piatto caldo per 1 min a 115 gradi centigradi.
    4. Immergere il wafer nello sviluppatore RD6 per 2 min, agitando continuamente la soluzione. Risciacquare accuratamente con DI H2O e soffiare a secco con una pistola N2.
    5. Utilizzare un evaporatore a fascio di elettroni per depositare 10 nm Ti, seguito da 100 nm Au sul wafer.
      NOTA: I parametri di deposizione tipici sono una pressione di base di 5 x 10-7 Torr e una velocità di 2 s/s.
    6. Immergere il wafer in remover PG per 10 min fino a quando il fotoresist si è dissolto e il metallo in eccesso si è completamente sollevato, lasciando Ti/Au solo nelle tracce di interconnessione desiderate e l'anello intorno al bordo del wafer. Una volta che il decollo appare completo, sonicare per 30 s per rimuovere eventuali tracce rimanenti di metallo indesiderato. Risciacquare il wafer prima in soluzione di rimozione pulita PG, quindi risciacquare accuratamente in DI H2O e asciugare il wafer con una pistola N2.
  3. Depositare lo strato di parilne-C sacrificale (Figura 2C).
    1. Esporre il wafer a O2 plasma per 30 s per rendere il sottostante parilne-C strato idrofilo. Spin coat 2% soluzione di pulizia (ad esempio, Micro-90) in DI H2O sul wafer a 1.000 rpm per 30 s. Lasciare asciugare il wafer ad asciugare all'aria per almeno 5 min.
      NOTA: La soluzione di sapone diluito agisce come un anti-adesivo, permettendo allo strato di parilne-C sacrificale di essere sbucciato più avanti nel processo.
    2. Depositare 3 m di parilinea-C sul wafer.
  4. Utilizzare la seconda fotomaschera (maschera-2) per definire i motivi MXene e un anello intorno al bordo del wafer (Figura 2D).
    1. Ripetete i passaggi da 2.2.1 a 2.2.4, questa volta usando la maschera-2 e allineando attentamente i segni di allineamento tra il wafer e la maschera fotografica prima dell'esposizione.
    2. Utilizzare O2 incisione glioni reattiva al plasma (RIE) per incidere attraverso lo strato di parilne-C sacrificale nelle aree non coperte dal fotoresist per definire gli elettrodi e le tracce MXene, che dovrebbero parzialmente sovrapporsi alle interconnessioni Ti/Au, così come l'anello intorno ai bordi del wafer. Confermare l'incisione completa dello strato parylene-C sacrificale utilizzando un profilometro per misurare il profilo tra le interconnessioni Ti/Au esposte e lo strato inferiore di pariline-C.
      NOTA: Una volta completata l'incisione, il profilo sulla superficie metallica esposta sarà liscio, mentre lo strato di parilne-C inferiore sarà ruvido e parzialmente inciso. Questa fase di incisione dovrebbe essere completata in un sistema RIE planare, non in un barile, e i tempi e i parametri di incisione dipenderanno fortemente dal sistema RIE.
  5. Ruotare la soluzione MXene sul wafer (Figura 2E).
    1. Pipette MXene soluzione su ciascuno dei modelli MXene desiderati, quindi girare il wafer a 1.000 rpm per 40 s. Asciugare il wafer su una piastra calda 120 C per 10 min per rimuovere l'acqua residua dalla pellicola MXene.
  6. Utilizzare un evaporatore a fascio di elettroni per depositare 50 nm SiO2 sul wafer, per agire come strato protettivo sopra i modelli Di MXene per le successive fasi di lavorazione.
    NOTA: I parametri di deposizione tipici sono una pressione di base di 5 x 10-7 Torr e una velocità di 2 s/s.
  7. Rimuovere il livello del parilne-C sacrificale per eseguire il modello dei livelli MXene e SiO2 (Figura 2F).
    1. Applicare una piccola goccia di DI H2O sul bordo del wafer e utilizzare una pinzetta per sbucciare lo strato di parilne-C sacrificale, iniziando dove i suoi bordi sono definiti nell'anello intorno all'esterno del wafer.
      NOTA: L'acqua si combinerà con i residui di sapone sotto lo strato di parilne-C sacrificale per consentire questo decollo.
    2. Risciacquare accuratamente il wafer in DI H2O per rimuovere i residui della soluzione di pulizia rimanenti. Asciugare il wafer con un cannone N2, quindi posizionare su una piastra calda a 120 gradi per 1 h per rimuovere l'acqua residua dalle pellicole MXene a motivi geometrici.
  8. Depositare lo strato superiore spesso 4 m di parilene-C (Figura 2G).
  9. Utilizzare la terza fotomaschera (maschera-3) per definire il contorno del dispositivo e le aperture sugli elettrodi e sui cuscinetti di incollaggio Au (VIA) (Figura 2H).
    1. Ripetete i passaggi da 2,2,1 a 2,2,4, questa volta usando la maschera-3 e allineando attentamente i segni di allineamento tra il wafer e la maschera fotografica prima dell'esposizione.
    2. Utilizzare un evaporatore a fascio di elettroni per depositare 100 nm Al sul wafer.
      NOTA: I parametri di deposizione tipici sono una pressione di base di 5 x 10-7 Torr e una velocità di 2 s/s.
    3. Immergere il wafer in remover PG per 10 min fino a quando il metallo si è completamente sollevato, lasciando Al coprendo i dispositivi con aperture per gli elettrodi e le pastiglie di incollaggio. Quando il decollo è completo, sonicare per 30 s per rimuovere eventuali tracce rimanenti di metallo indesiderato. Risciacquare il wafer prima in soluzione di rimozione pulita PG, quindi risciacquare accuratamente in DI H2O e asciugare il wafer con una pistola N2.
  10. Incidere il parylene-C per delineare il contorno del dispositivo e le aperture sopra gli elettrodi e Au bonding pad (VIA) (Figura 2I). Utilizzare O2 plasma RIE per incidere attraverso gli strati parilina-C che circondano i dispositivi, e attraverso lo strato di parylene-C superiore che copre sia i contatti degli elettrodi MXene e le pastiglie di incollaggio Au.
    NOTA: l'incisione è completa quando sul wafer tra i dispositivi non rimane alcun residuo di parylene-C. Lo strato SiO2 che copre il MXene fungerà da strato di etch-stop, impedendo al plasma O2 di incidere o danneggiare i contatti degli elettrodi MXene.
  11. Incidere lo strato Al che copre i dispositivi utilizzando un'incisione chimica bagnata in Al etchant tipo A a 50 gradi centigradi sia per 10 min, o per 1 min passato quando tutte le tracce visive di Al sono scomparse, a seconda di quale viene prima. Incidere il SiO2 che copre gli elettrodi MXene utilizzando un'incisione chimica bagnata in 6:1 ossido tamponato etchant (BOE) per 30 s (Figura 2J).
    NOTA: gli array di microelettrodi MXene sono ora completi.
  12. Rilasciare i dispositivi dal wafer del substrato Si posizionando una piccolagocciadi DI H2O sul bordo di un dispositivo e sbucciando delicatamente il dispositivo come l'acqua è malvagia sotto di esso da azione capillare ( Figura 2K e Figura 3).

3. Costruzione e interfacciamento dell'adattatore

NOTA: A questo punto, gli array di microelettrodi a film sottile devono essere interfacciati con un adattatore per connettersi al sistema di registrazione elettrofisiologico. Il controller di stimolazione/registrazione 128ch con la testata stim/record RHS2000 a 16-ch (Tabella dei materiali) utilizzata in questo protocollo richiede l'input tramite un connettore compatibile con il connettore a 18 pin A79039-001. In questa sezione viene utilizzata una scheda a circuito stampato (PCB, Figura 4A) con un connettore a forza di inserimento zero per l'interfacciamento con i cuscinetti di incollaggio Au sull'array di microelettrodi e il connettore A79040-001 per l'interfacciamento con la fase di registrazione del sistema di registrazione. A seconda del sistema di acquisizione dei dati, è possibile utilizzare diversi connettori sul PCB per consentire l'interfacciamento con il headstage elettrofisiologia.

  1. Solder the Omnetics and sIF connectors to the PCB by applying a thin a thin a thin a bit of solder paste to each of the contact pads on the PCB, placing the parts in their appropriate locations, and heating on a hot plate until the saldando reflows to form connections (Figure 4B).
    NOTA: la saldatura di riflusso può essere eseguita molto facilmente su una piastra calda o in un forno tostapane e non richiede l'uso di un forno di riflusso costoso.
  2. Applicare due strati di nastro di poliimide (Table of Materials) sul lato posteriore della regione Au bonding pad dell'array di microelettrodi MXene per dare al dispositivo uno spessore sufficiente per essere fissato nel connettore .IF. Dopo aver applicato il nastro, tagliare l'eccesso oltre i bordi del dispositivo parylene-C utilizzando una lama di rasoio o forbici di precisione (Figura 4C).
  3. In un ambito di ispezione o utilizzando le lente di ingrandimento, allineare l'array di microelettrodi MXene nel connettore .IF in modo che le pastiglie di incollaggio Au si allineino ai perni all'interno del connettore , quindi chiudano lo zIF per formare una connessione sicura (Figura 4D,E).
    NOTA: Il connettore di accesso a 18 canali è un connettore a 18 canali, mentre il dispositivo utilizzato qui ha 16 canali. I canali extra non contattati sono facilmente identificabili come un circuito aperto impedindo test durante le sessioni di registrazione.
  4. Testare l'impementazione elettrochimica degli elettrodi MXene utilizzando un potentiostat per garantire la fabbricazione e la connessione corretta all'adattatore PCB.
    NOTA: nella sezione discussione vengono forniti valori ragionevoli per facilitare la risoluzione dei problemi.

4. Impianto acuto e registrazione neurale

NOTA: Gli interventi chirurgici sui ratti Maschi Adulti Sprague Dawley vengono eseguiti utilizzando strumenti sterili e con tecnica asettica. La frequenza respiratoria, il riflesso palpebrale e il riflesso del pizzico del pedale vengono controllati ogni 10 min per monitorare la profondità dell'anestesia. La temperatura corporea viene mantenuta con una piastra di riscaldamento.

  1. Somministrare l'analgesia preventiva (iniezione sottocutanea di rilascio sostenuto di buprenorphine [SR], 1,2 mg/kg).
  2. Somministrare l'anestesia (iniezione intraperitoneale di una miscela di 60 mg/kg di ketamina e 0,25 mg/kg dexmedetomidina).
  3. Confermare il giusto livello di anestesia ogni 10 min durante l'esperimento controllando l'assenza di riflessi di pizzico e pizzico del pedale.
  4. Ratto sicuro nel telaio stereotassico, applicare lubrificante oculare agli occhi, e pulire il cuoio capelluto rasato con 10% povidone-iodio.
  5. Esporre la calvaria con singola incisione del cuoio capelluto della linea mediana e dissezione smussata del tessuto sottostante.
  6. Mettere una vite 00-90 nel cranio per servire come terreno per le registrazioni.
  7. Utilizzando un trapano dentale con una piccola bava, fare una craniotomia al sito di registrazione corticale desiderato.
  8. Fissare il connettore dell'array a un manipolatore stereotassico e posizionare il dispositivo sopra la craniotomia. Abbassare delicatamente fino a quando l'intera matrice è in contatto con la corteccia esposta.
  9. Avvolgere il filo di terra intorno alla vite del cranio.
  10. Collegare la fase headstage del sistema di registrazione all'array e iniziare a registrare attività spontanea.

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Representative Results

I dati di esempio micro-ECoG registrati su una matrice di microelettrodi MXene sono illustrati nella Figura 5. Dopo l'applicazione dell'array di elettrodi sulla corteccia, chiari segnali fisiologici sono stati immediatamente evidenti sugli elettrodi di registrazione, con circa 1 mV segnali di ampiezza ECoG che appaiono su tutti gli elettrodi MXene. Gli spettri di potenza di questi segnali confermarono la presenza di due ritmi cerebrali comunemente osservati nei ratti sotto anestesia ketamina-dexmedetomidina: oscillazioni lente da 1/2 Hz e oscillazioni a 40-70 Hz. Inoltre, una caratteristica attenuazione della potenza a banda larga durante lo stato "giù" dell'oscillazione lenta, e l'amplificazione di potenza selettiva della banda a z (15-30 Hz) e la banda z (40-120 Hz) durante lo stato "su" dell'oscillazione lenta sono stati osservati. I risultati possono variare in base alle specie animali utilizzate nello studio, alla regione cerebrale mirata, al tipo di anestesia e al tempo trascorso dalla somministrazione di anestesia.

Figure 1
Figura 1: Schema raffigurante la procedura di sintesi MXene. (A) Ti3AlC2 MAX viene aggiunto a una soluzione di etchant selettivo (HF, HCl e DI H2O), con conseguente rimozione dell'alluminio (Al). (B) Dopo aver lavato la soluzione di incisione al pH neutro utilizzando DI H2O, si ottiene il multistrato Ti3C2. Multistrato Ti3C2 è intercalato con Li- da una soluzione acquosa di cloruro di litio (LiCl). (C) Dopo aver lavato la reazione di intercalazione, Il gonfiore dei sedimenti è osservato che rappresenta lo scambio di Li- con H2O. Agitazione dei risultati di sedimenti gonfi in esfoliati (o delaminati) fiocchi singoli- a pochi strati di Ti3C2 MXene in H2O. Selezione delle dimensioni e la separazione del Ti3C2 MXene dal multistrato Ti3C2 e Ti3AlC2 MAX si verifica in questa fase. (D)L'inchiostroTi 3 C2 MXene viene trasferito tramite siringa in una fiala sigillata Argon per lo stoccaggio a lungo termine. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 2
Figura 2: schemi della procedura di fabbricazione per array di microelettrodi MXene. (A) Lo strato di parylene-C inferiore è depositato su un wafer Si pulito. (B) Le tracce conduttive Ti/Au (10 nm/100 nm) sono modellate attraverso la fotolitografia, la deposizione di travi e e il decollo. (C) Viene applicato uno strato antiadesivo dell'1% in DI H2O, seguito dalla deposizione di uno strato di parilinea-C sacrificale. (D) Lo strato di parilne-C sacrificale è modellato attraverso la fotolitografia e l'incisione O2 RIE. (E) Ti3C2 MXene è rivestito in rotondi sul wafer, seguito dalla deposizione di fascio di e di 50 nm di SiO2. (F) Lo strato di parilne-C sacrificale viene sollevato, i residui di soluzione di pulizia vengono sciacquati e il wafer viene cotto a secco. (G) Lo strato superiore di parilne-C è depositato. (H) Uno strato di maschera Al etch è modellato attraverso la fotolitografia, la deposizione di travi elettronica e il lift-off per definire i VIA e il contorno del dispositivo. (I) Parylene-C per i contatti degli elettrodi e i dispositivi circostanti è inciso via attraverso O2 RIE. (J) La maschera di al etch e lo strato protettivo SiO2 sopra MXene sono incisi via attraverso processi di incisione bagnata. (K) Il dispositivo finito viene sollevato dal wafer. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 3
Figura 3: Fotografie e immagini di microscopia ottica di array di microelettrodi MXene. (A) Fotografia di un wafer Si da 3 pollici contenente 14 array di microelettrodi MXene completati. Si noti l'anello d'oro intorno al bordo esterno del wafer, che è utile per eseguire il passaggio 2.7 in modo efficace. (B) Immagine al microscopio ottico che mostra il peeling di un dispositivo completato dal wafer utilizzando una piccola quantità di immagine al microscopio ottico DI H2O. (C) che mostra la vasta gamma di microelettrodi MXene. (D) Immagine al microscopio ottico di un singolo elettrodo MXene. Barre di scala: 1 cm, 3 mm, 500 m, 20 m (da sinistra a destra). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 4
Figura 4: Interfacciare l'array di microelettrodi MXene con la scheda di adattatore. (A) PCB con pastiglie per saldatura Omnetics e connettori .IF. (B) PCB dopo la saldatura di Omnetics e connettori .IF. (C) Aggiunta di strati di poliimide sul lato posteriore delle pastiglie di incollaggio Au del dispositivo, per fornire uno spessore sufficiente per il connettore .IF. Due strati di poliimide vengono aggiunti (in alto) e quindi tagliati intorno ai bordi (in basso). (D) Matrice di microelettrodi MXene inserita nel connettore .IF con un corretto allineamento. (E) Vista superiore dell'array di microelettrodi MXene collegato alla scheda di adattatore e pronto per un esperimento di registrazione. Barre di scala - 2 mm. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 5
Figura 5: Risultati della registrazione neurale rappresentativa. (A) Illustrazione del posizionamento dell'array micro-ECoG sulla superficie corticale di un ratto anestesizzato. (B) Segmento di attività corticale registrata mostrato per 9 elettrodi. Gli stati "giù" corticali putativi basati sulla depressione dell'oscillazione lenta (1-2 Hz) sono indicati da cerchi rossi. (C) Densità spettrali di alimentazione per ciascun canale di registrazione. (D) Scalogramma stato per il canale rappresentativo micro-ECoG. Nota l'attenuazione della potenza a banda larga durante lo stato "down" e selettiva la banda z (15-30 Hz) e l'amplificazione della potenza della banda z (40-120 Hz) durante lo stato di "innalzamento". La traccia nera sovrapposta mostra un'oscillazione lenta media. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Discussion

La procedura di sintesi e delaminazione MXene descritta in questo protocollo (HF/HCl/LiCl) è stata costruita dall'approccio di incisione MILD che impiegava un mezzo di incisione LiF/HCl (in situ HF)26. L'approccio MILD permette di devastare spontaneamente grandifiocchi di Ti3C (diversi m di dimensione laterale) durante il lavaggio, una volta raggiunto il pH 5/6. Rispetto all'incisione con la sola HF, questo si traduce in materiale con una qualità superiore e migliori proprietà del materiale, come la conduttività elettronica e la stabilità chimica. Il metodo HF/HCl/LiCl sfrutta i miglioramenti della sintesi MILD, separando al contempo ogni passaggio (incisione, intercalazione e delaminazione) consentendo un maggiore controllo dell'utente.

Durante la fase 1.1, il rapporto tra materie prime (TiC, Al, Ti), temperatura, velocità della rampa di temperatura e tempo sono fondamentali per ottenere la corretta fase MAX. La ssesificazione della fase MAX prima dell'incisione garantirà un'incisione più omogenea. L'aggiunta della fase MAX al supporto di incisione (passaggio 1.2) deve essere condotta lentamente per evitare il surriscaldamento e viene suggerita una regola generale di 5 min per 1 g di MAX. Se il surriscaldamento diventa una sfida, un bagno di ghiaccio deve essere impiegato durante l'aggiunta della fase Ti3AlC2 MAX. Quando si lava la reazione di incisione al pH neutro (passaggio 1.3), ogni supernatante acido dopo la centrifugazione deve essere trasparente. Se il supernatante dopo la centrifugazione è scuro o diluito verde, aumentare il tempo di centrifuga e/o la velocità al materiale sedimentale. Poiché l'aggiunta di LiCl a H2O è esotermica, si verificherà un certo riscaldamento (passaggio 1.4). In questa procedura, il tempo di intercalazione (passaggio 1.4) è 12 h, anche se può essere modificato o abbreviato a soli 15 minuti. La qualità della delaminazione (passaggio 1.5) è specifica per la quantità di acqua utilizzata durante il lavaggio e il grado di agitazione. I supernatanti decantati durante questo passaggio possono essere diluiti invece che trasparenti. Se la sedimentazione del materiale diventa una sfida, si dovrebbe aumentare la velocità di centrifuga/rcf. È fondamentale eseguire la selezione di separazione e dimensioni mediante centrifugazione (passaggio 1.5) per evitare campioni di polidispersione. La mancata esecuzione di questo passaggio comporterà un inchiostro che ha sia la contaminazione di fase Ti3AlC2 MAX che grandi particelle multistrato Ti3C2. Durante il passaggio 1.6, è importante ridurre al minimo il volume dello spazio di testa della fiala.

Durante la fabbricazione degli array di microelettrodi MXene, ci sono diversi passaggi critici che sono essenziali per la produzione di elettrodi funzionanti e di alta qualità. È importante progettare la prima fotomaschera in modo che ci sia un anello metallico modellato intorno al bordo esterno del wafer (passaggio 2.2) e la seconda fotomaschera in modo che ci sia un anello corrispondente, leggermente più grande di diametro, che verrà inciso attraverso lo strato di parylene-C sacrificale (passaggio 2.4) per aiutare a rimuovere lo strato sacrificale. Senza questo anello, può essere difficile stabilire un bordo per iniziare a sbucciare lo strato parilinea-C sacrificale nel passaggio 2.7. Durante la fase 2.3, è fondamentale esporre il wafer al plasma O2 per consentire alla soluzione di pulizia diluita di umidio correttamente e aderire al wafer. La mancata esecuzione di questo passaggio comporterà aree del wafer che non accumulano uno strato antiadesivo, il che rende impossibile la rimozione dello strato parylene-C sacrificale nel passaggio 2.7. Durante la rimozione dello strato di parilne-C sacrificale nel passaggio 2.7, è importante fare attenzione a evitare di graffiare o danneggiare lo strato di parilinea C inferiore, in quanto ciò può portare alla formazione di bolle tra il parylene-C inferiore e il wafer Si, e la successiva delaminazione. Se lo strato di parilinea-C sacrificale non si staccano facilmente, una soluzione di pulizia leggermente più concentrata (4% in DI) può essere utilizzata nel passaggio 2.3.1, o l'esposizione al plasma O2 nel passaggio 2.3.1 può essere prolungata per migliorare l'idrofilia della seconda strato parylene-C.

Una volta completata la fabbricazione, è essenziale interfacciare correttamente il dispositivo MXene con la scheda connettore. L'aggiunta di due strati di nastro di poliimide nel passaggio 3.2 è essenziale per garantire un corretto spessore per l'inserimento nel connettore , tuttavia è necessario prestare attenzione per evitare il ripiegamento o il accartocciamento accidentale del dispositivo parillino-C sottile mentre viene aggiunto il nastro, in quanto non è possibile rimuovere il nastro senza danneggiare il dispositivo. Successivamente, un corretto allineamento dei cuscinetti di incollaggio Au sul dispositivo MXene con i pin all'interno del connettore(Figura 4D)è essenziale per formare una connessione robusta (passaggio 3.3). In questa fase, misurare l'impedimento degli elettrodi MXene è utile per la risoluzione dei problemi. Un elettrodo M x 50 m quadrati MXene dovrebbe avere una magnitudine impedibile vicino a 50 k, ad una frequenza di 1 kHz in 1 PBS, e un elettrodo MXene circolare di 25 m di diametro dovrebbe avere una magnitudine impedance vicino a 200 k' con gli stessi parametri36. Un impedimento significativamente più grande di questo può indicare che l'elettrodo non è collegato correttamente nel connettore di zIF, o che l'elettrodo MXene non è esposto, come può accadere se lo strato di parylene-C superiore non è stato completamente inciso nel passo 2.10 o lo strato protettivo SiO2 non è stato completamente inciso nel passo 2.11.

Una limitazione di questo metodo è la variabilità nello spessore della pellicola MXene che a volte si osserva dopo la fusione spin MXene sul wafer. Questa variabilità può diventare più pronunciata se gli elettrodi vengono scalati fino ad aree più grandi. Questa limitazione può essere facilmente superata utilizzando il rivestimento a spruzzo invece del rivestimento a spin per applicare l'MXene al wafer, rappresentando un altro metodo di elaborazione della soluzione semplice e a basso costo con cui MXene, e questo protocollo, sono compatibili39.

Il protocollo qui descritto presenta nuove interessanti opportunità nelle neuroscienze e nel più ampio campo della bioelettronica. Mentre c'è stato a lungo interesse a sfruttare nanomateriali a base di carbonio per i microelettrodi neurali, l'incorporazione di Ti3C2 MXene in tali elettrodi ha permesso una fabbricazione significativamente più semplice e ad alta produttività di quanto sia stato possibile con altri nanomateriali a base di carbonio. Inoltre, le eccezionali proprietà di Ti3C2 MXene conferiscono agli elettrodi un notevole basso impedito per le loro dimensioni, migliorando così la sensibilità e la qualità del segnale. Un corpo crescente di letteratura descrive anche una serie di metodi per la micromodellazione MXene, che possono essere adattati per la fabbricazione di microelettrodi MXene in futuro, tra cui la stampa a micro-contatto40, la stampa a getto d'inchiostro41,42e l'incisione del bisturi automatico43. Esiste un grande potenziale per estendere questo protocollo a i elettrodi Ti3C2 MXene di dimensioni e geometria arbitrarie per una serie di applicazioni di biosensing.

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Disclosures

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Acknowledgments

Questo lavoro è stato sostenuto dai National Institutes of Health (grant no. R21-NS106434), il Citizens United for Research in Epilepsy Taking Flight Award, la Mirowski Family Foundation e Neil e Barbara Smit (F.V.); il National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program (grant no. DGE-1845298 a N.D. e B.M.); l'Ufficio di ricerca dell'esercito (numero di accordo cooperativo W911NF-18-2-0026 a K.M.); e dall'esercito degli Stati Uniti tramite il Programma di Iniziativa Scientifica di Superficie presso il Edgewood Chemical Biological Center (PE 0601102A Progetto VR9 a Y.G. e K.M.). Questo lavoro è stato svolto in parte presso il Singh Center for Nanotechnology, che è supportato dal National Science Foundation National Nanotechnology Coordinated Infrastructure Program (NNCI-1542153).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
00-90 screw McMaster-Carr 90910A630 Skull screw around which ground wire is wrapped
128ch stimulation/recording controller Intan Technologies A component of the neural recording system.
175 mL polypropylene (PP) conical centrifuge tubes Falcon REF: 352076 Used for washing
18 position 0.5 mm pitch ZIF connector Molex 505110-1892 Used to interface the flexible Parylene microelectrode array with the PCB adapter board.
18 position dual row male nano-miniature (.025"/.64mm) connector Omnetics Connector Corporation A79008-001 Used to interface the PCB adapter board to the recording headstage.
3ML Disposable Plastic Set Transfer Graduated Pipettes Rienar Rienar-3ML-20PCS Used for transferring etchant or MXene solutions
50 mL polyproylene (PP) concial centrifuge tube Falcon REF: 352070 Used for washing and size selection
Al etchant Type A Transene 060-0026000-QT For removing Al etch mask layer after final Parylene-C etch.
Aluminum Powder, -325 Mesh, 99.5% (metals basis), particle size < 44 µm Alfa Aesar CAS: 7429-90-5 Used for MAX synthesis
AutoCAD software Autodesk Inc. Design software for drawing photomasks. Free alternatives include DraftSight and LayoutEditor.
Buffered Oxide Etchant 6:1 JT Baker 1178-03 For removing SiO2 layer to expose MXene electrode contacts at the end of the fabrication procedure.
Buprenorphine SR Wildlife Pharmaceuticals Analgesia for rat surgery
Centrifuge Hermle Benchmark Z 446 Used for washing and size selection
Dexdomitor Midwest Veterinary Supply 193.13250.3 Anesthesia for rat surgery
Drill burr Fine Science Tools 19007-07 Burrs for drill
Electric drill Foredom K.1070 Micromotor drill for craniotomies
Electron beam evaporator Kurt J. Lesker Company Used to evaporate Ti, Au, and SiO2 during fabrication. Most university clean rooms have this or a similar tool.
Ground wire A-M Systems 781500 Bare silver wire
Headspace Vial, glass Supelco REF: 27298 Used for storing MXene solutions
Hydrochloric acid (12.1N) Fisher Scientific CAS: 7647-01-0 Corrosive; etchant material
Hydrofluoric Acid, (48-51% solution in H2O) Acros CAS: 7664-39-3 Etchant material
Jupiter II RIE system March Plasma Systems Inc. Planar RIE etching system used to etch the Parylene-C using O2 plasma. Most university clean rooms have a comparable planar RIE etching system.
Kapton standard polyimide tape, 1/4" DuPont Used to add thickness to the Au bonding pad region of the flexible Parylene microelectrode array for insertion into the ZIF connector.
Ketamine Hospital of the Univ. of Penn. Anesthesia for rat surgery
KLA P-7 Stylus Profilometer KLA Corporation Used the measure 2D profiles to confirm complete etching through the sacrificial parylene-C layer in step 2.4.2. Most university clean rooms have this or a comparable stylus profilometer tool.
Lithium chloride, 99% for analysis, anhydrous Acros CAS: 7447-41-8 Hygroscopic; delamination material
MA6 mask aligner Karl Suss Microtec AG Used to align each photomask to the pattern on the wafer and expose the wafer to UV light. Most university clean rooms have this or a similar tool.
Micro-90 cleaning solution International Products Corporation M-9050-12 Used as the anti-adhesive layer to enable removal of the sacrificial Parylene-C layer to pattern the MXene
NR71-3000p photoresist Futurrex Inc. NR71-3000p Negative photoresist used to define Ti/Au traces and MXene patterns in the devices.
Ophthalmic ointment Midwest Veterinary Supply 193.63200.3 To prevent corneal drying during surgery
Parylene deposition system Specialty Coating Systems Used to evaporate thin conformal films of Parylene-C
Parylene-C dimer Specialty Coating Systems 980130-c-01lbe Flexible polymer used as bottom and top passivating layers for the flexible MXene devices
Photomasks (chrome on soda lime glass) University of Pennsylvania Our photomasks were produced in the University clean room using a Heidelberg DWL66+ laser writer system, however several vendors manufacture photomasks from provided design files.
Povidone-iodine solution Medline MDS093901 To help prevent infection around scalp incision
Printed Circuit Board (PCB) Advanced Circuits Used to interface between the MXene electrode array and the measurement electronics such as the potentiostat and the Intan recording system. Advanced Circuits and other vendors manufacture and assemble PCBs based on the provided design files.
RD6 Developer Futurrex Inc. RD6 Developer Used to develop NR71-3000p negative photoresist following UV exposure
Reference 600 potentiostat Gamry Instruments Used to measure the electrodes' impedance to assess quality of the devices
Remover PG MicroChem Corp. G050200 Used to remove NR71-3000p following metal deposition to perform lift-off patterning
RHS2000 Stim SPI interface cable Intan Technologies A component of the neural recording system.
RHS2116 amplifier board Intan Technologies A component of the neural recording system.
Si wafers Wafer World 2885 Substrate for fabrication
Spin Coater Cost Effective Equipment For coating wafers with resists and applying the Micro-90 and MXene layers. Most university clean rooms have spin coaters.
Stereotaxic frame Kopf Instruments Model 902 For positioning the rat for neurosurgery
Teflon-coated magnetic stir bar Corning REF: 1233W95 Used to stir during etching and intercalation
Titanium carbide, 99.5% (metals basis), particle size ~2 µm Alfa Aesar CAS: 12070-08-5 Used for MAX synthesis
Titanium powder, -325 mesh, 99% (metals basis), particle size < 44µm Alfa Aesar CAS: 7440-32-6 Used for MAX synthesis
Ultrasonic bath sonicator Reynolds Tech For removing metal and photoresist particles during lift-off processes to pattern metals.
UV vis spectrophotometer ThermoScientific Evolution 201 Used to determine concentration and observe absorption peak
Zetasizer, Particle Size Analysis Malvern Panalytical Nano ZS Used to determine particle lateral size distibution

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