Fabricación de ti3C2 Matrizs de Microelectrodos MXene para Grabación Neuronal In Vivo

Bioengineering

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Summary

Aquí describimos un método para fabricar matrices de microelectrodos Ti3C2 MXene y utilizarlas para la grabación neuronal in vivo.

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Driscoll, N., Maleski, K., Richardson, A. G., Murphy, B., Anasori, B., Lucas, T. H., Gogotsi, Y., Vitale, F. Fabrication of Ti3C2 MXene Microelectrode Arrays for In Vivo Neural Recording. J. Vis. Exp. (156), e60741, doi:10.3791/60741 (2020).

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Abstract

Las tecnologías de microelectrodos implantables se han utilizado ampliamente para dilucidar la dinámica neuronal a microescala para obtener una comprensión más profunda de los fundamentos neuronales de la enfermedad cerebral y las lesiones. A medida que los electrodos se miniaturizan a la escala de células individuales, un aumento correspondiente en la impedancia de la interfaz limita la calidad de las señales registradas. Además, los materiales de electrodos convencionales son rígidos, lo que resulta en una falta mecánica significativa entre el electrodo y el tejido cerebral circundante, lo que provoca una respuesta inflamatoria que eventualmente conduce a una degradación del rendimiento del dispositivo. Para hacer frente a estos desafíos, hemos desarrollado un proceso para fabricar microelectrodos flexibles basados en Ti3C2 MXene, un nanomaterial recientemente descubierto que posee una capacitancia volumétrica notablemente alta, conductividad eléctrica, funcionalidad de superficie y procesabilidad en dispersiones acuosas. Los arreglos flexibles de microelectrodos Ti3C2 MXene tienen una impedancia notablemente baja debido a la alta conductividad y la alta superficie específica de las películas Ti3C2 MXene, y han demostrado ser exquisitamente sensibles para el registro de la actividad neuronal. En este protocolo, describimos un método novedoso para micropatrón de Ti3C2 MXene en matrices de microelectrodos en sustratos poliméricos flexibles y delineamos su uso para el registro de microelectrocorticografía in vivo. Este método se puede ampliar fácilmente para crear matrices de electrodos MXene de tamaño arbitrario o geometría para una gama de otras aplicaciones en bioelectrónica y también se puede adaptar para su uso con otras tintas conductoras además de Ti3C2 MXene. Este protocolo permite la fabricación simple y escalable de microelectrodos a partir de tintas conductoras basadas en soluciones, y específicamente permite aprovechar las propiedades únicas de Ti3C2 MXene hidrófilos para superar muchas de las barreras que han obstaculizado durante mucho tiempo la adopción generalizada de nanomateriales basados en carbono para microelectrodos neuronales de alta fidelidad.

Introduction

Comprender los mecanismos fundamentales subyacentes a los circuitos neuronales, y cómo se altera su dinámica en enfermedades o lesiones, es un objetivo crítico para desarrollar terapias eficaces para una amplia gama de trastornos neurológicos y neuromusculares. Las tecnologías de microelectrodos se han utilizado ampliamente para dilucidar la dinámica neuronal en escalas espaciales y temporales finas. Sin embargo, la obtención de grabaciones estables con una alta relación señal-ruido (SNR) de electrodos a microescala ha demostrado ser particularmente difícil. A medida que las dimensiones de los electrodos se reducen para acercarse a la escala celular, un aumento correspondiente en la impedancia del electrodo degrada la calidad de la señal1. Además, numerosos estudios han demostrado que los electrodos rígidos compuestos por materiales electrónicos convencionales de silicio y metal producen daños e inflamación significativos en el tejido neural, lo que limita su utilidad para el registro a largo plazo2,3,4,5. Teniendo en cuenta estos hechos, ha habido un interés significativo en el desarrollo de microelectrodos con nuevos materiales que pueden reducir la impedancia de la interfaz electrodo-tejido y se pueden incorporar en factores de forma suaves y flexibles.

Un método comúnmente utilizado para reducir la impedancia de la interfaz electrodo-tejido es aumentar el área sobre qué especies iónicas en el fluido extracelular pueden interactuar con el electrodo, o la "superficie efectiva" del electrodo. Esto se puede lograr mediante nanopatrones6,desbaste superficial7,o electroplacado con aditivos porosos8,9. Los nanomateriales han ganado una atención significativa en este campo porque ofrecen áreas superficiales específicas intrínsecamente altas y combinaciones únicas de propiedades eléctricas y mecánicas favorables10. Por ejemplo, los nanotubos de carbono se han utilizado como recubrimiento para reducir significativamente la impedancia de los electrodos 11,12,13, el óxido de grafeno se ha procesado en electrodos de sonda blandos y flexibles de pie14,y se ha utilizado grafeno poroso con láser15. A pesar de su promesa, la falta de métodos de montaje escalables ha limitado la adopción generalizada de nanomateriales para electrodos de interconexión neuronal. Los nanomateriales a base de carbono en particular son típicamente hidrófobos, y por lo tanto requieren el uso de tensioactivos16,superácidos17o funcionalización superficial18 para formar dispersiones acuosas para métodos de fabricación de procesamiento de soluciones, mientras que los métodos alternativos de fabricación, como la deposición de vapor químico (CVD), normalmente requieren altas temperaturas que son incompatibles con muchos sustratos poliméricos19,20,21 ,22.

Recientemente, se ha descrito una clase de nanomateriales bidimensionales (2D), conocidos como MXenes, que ofrece una combinación excepcional de alta conductividad, flexibilidad, capacitancia volumétrica y hidroflicidad inherente, lo que los convierte en una clase prometedora de nanomateriales para electrodos de interfaz neuronal23. Los mXenes son una familia de carburos y nitruros metálicos de transición 2D que se producen más comúnmente al grabar selectivamente el elemento A a partir de precursores en capas. Por lo general, se trata de fases MAX con la fórmula general Mn+1AXn, donde M es un metal de transición temprana, A es un elemento de grupo de 12 a 16 de la tabla periódica, X es carbono y/o nitrógeno, y n a 1, 2 o 324. Las escamas bidimensionales de MXene tienen grupos funcionales que terminan la superficie y pueden incluir hidroxilo (OH), oxígeno (O) o flúor (-F). Estos grupos funcionales hacen MXenes inherentemente hidrófilos y permiten la modificación o funcionalización flexible de la superficie. De la gran clase de MXenes, Ti3C2 ha sido el más estudiado y caracterizado25,26,27. Ti3C2 muestra una capacitancia volumétrica notablemente mayor (1.500 F/cm3)28 que el grafeno activado (60 x 100 F/cm3)29, carbonos derivados del carburo (180 F/cm3)30y películas de gel de grafeno (260 F/cm3)31. Además, Ti3C2 muestra una conductividad electrónica extremadamente alta (10.000 S/cm)32,y su biocompatibilidad se ha demostrado en varios estudios33,34,35,36. La alta capacitancia volumétrica de las películas Ti3C2 es ventajosa para aplicaciones de ciesificación biológica y estimulación, ya que los electrodos que exhiben transferencia capacitiva de carga pueden evitar reacciones de hidrólisis potencialmente dañinas.

Nuestro grupo ha demostrado recientemente arreglos flexibles de microelectrodos Ti3C2 de película delgada, preparados utilizando métodos de procesamiento de soluciones, que son capaces de registrar tanto la microelectrocorticografía (micro-ECoG) como la actividad de espiga neuronal intracortical in vivo con alto SNR36. Estos electrodos de mxene mostraron una impedancia significativamente reducida en comparación con los electrodos de oro (Au) de tamaño coincidente, que se pueden atribuir a la alta conductividad del mxene y la alta superficie de los electrodos. En este protocolo, describimos los pasos clave para fabricar matrices de microelectrodos planos de Ti3C2 MXene en sustratos flexibles de parileno-C y utilizarlos in vivo para el registro intraoperatorio de micro-ECoG. Este método aprovecha la naturaleza hidrófila de MXene, lo que hace posible el uso de métodos de procesamiento de soluciones que son simples y escalables sin necesidad de utilizar tensioactivos o sobreácidos para lograr suspensiones acuosas estables. Esta facilidad de procesabilidad puede permitir una producción rentable de biosensores MXene a escala industrial, lo que ha sido una limitación importante para la adopción generalizada de dispositivos basados en otros nanomateriales de carbono. La innovación clave en la fabricación de electrodos radica en el uso de una capa polimérica sacrificial para micropatrón del MXene después del recubrimiento de espín, un método adaptado de la literatura sobre poliprocesado solución(3,4-etilendioxitiofeno):poly(sulfonato de estireno) (PEDOT:PSS) microelectrodos37,pero que no había sido descrito previamente para el patrón MXene. Las excepcionales propiedades eléctricas de Ti3C2,junto con su procesabilidad y morfología 2D lo convierten en un material muy prometedor para interfaces neuronales. En particular, Ti3C2 ofrece una ruta hacia la superación del equilibrio fundamental entre el área geométrica del electrodo y la impedancia de la interfaz electroquímica, un factor limitante primario para el rendimiento del electrodo a microescala. Además, el procedimiento de fabricación descrito en este protocolo se puede adaptar para producir matrices de electrodos MXene de diferentes tamaños y geometrías para diferentes paradigmas de grabación, y también se puede adaptar fácilmente para incorporar otras tintas conductoras además de MXene.

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Protocol

Todos los procedimientos in vivo se ajustaban a la Guía de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio y fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) de la Universidad de Pensilvania.

1. Síntesis de Ti3C2 MXene

NOTA: Los procedimientos de reacción descritos en esta sección están diseñados para su uso dentro de una campana de humo sorquímico. Los pasos de lavado incluidos en este procedimiento están diseñados para ser utilizados con tubos de centrífuga equilibrados. Todos los residuos producidos se consideran residuos peligrosos y deben desecharse adecuadamente siguiendo las directrices de la Universidad.

ADVERTENCIA: El ácido fluorhídrico (HF) es un ácido extremadamente peligroso y altamente corrosivo. Consulte las fichas de datos de seguridad de materiales (MSDS) para los productos químicos utilizados para sintetizar Los xenes antes de su uso e implementar y seguir las medidas de seguridad adecuadas. El equipo de protección personal (PPE) adecuado para el manejo de HF incluye una capa de laboratorio, delantal resistente al ácido, zapatos de punta estrecha, pantalones largos, gafas, escudo facial completo, guantes de nitrilo y guantes resistentes a HF hechos de caucho de butilo o caucho de neopreno.

  1. Síntesis de fase MAX
    1. Sintetiza ti3AlC2 mediante el fresado de bolas TiC (2 m), Ti (44 m) y polvos Al (44 m) en una relación molar (TiC:Ti:Al) de 2:1:1 durante 18 h utilizando bolas de circonio. Colocar los polvos en un crisol de alúmina, calentar a 1.380 oC (5 oC de temperatura) y mantener durante 2 h bajo argón. Después de que los polvos se hayan enfriado, moler el bloque MAX y tamizar a través de un tamiz de malla de 200 (<74 m de tamaño de partícula).
      NOTA: Se ha demostrado que el precursor de fase Ti3AlC2 MAX utilizado para sintetizar MXenes tiene implicaciones directas en las propiedades resultantes de Ti3C2 MXene38. El Ti3C2 utilizado para fabricar electrodos neuronales fue grabado selectivamente de MAX preparado después de un procedimiento anterior26.
  2. Grabado: Eliminación de la capa Al en Ti3AlC2 en una solución ácida de etchant(Figura 1A)
    1. Preparar la solución de grabado selectivo en un recipiente de plástico de 125 ml añadiendo primero 12 ml de agua desionizada (DI H2O) seguido de la adición de 24 ml de ácido clorhídrico (HCl). Usando todo el PPPp de grabado de HF apropiado, agregue 4 ml de HF al recipiente etchant. Realice el grabado selectivo añadiendo lentamente 2 g de fase Ti3AlC2 MAX al recipiente de reacción y revolviendo con una barra magnética de teflón durante 24 h a 35 oC a 400 rpm.
  3. Lavado: Llevar el material a pH neutro.
    1. Llenar dos tubos centrífugos de 175 ml con 100 ml de DI H2O. Dividir la mezcla de reacción de grabado en tubos de centrífuga de 175 ml y lavar el material mediante centrifugación repetida a 3.500 rpm (2.550 x g)durante 5 minutos. Decant el sobrenadante ácido en un contenedor de residuos peligrosos plásticos. Repita hasta que el pH alcance 6.
  4. Intercalación: Inserción de moléculas entre partículas mxena multicapa para despertar interacciones fuera del plano(Figura 1B)
    1. Añadir 2 g de cloruro de litio (LiCl) a 100 ml de DI H2O y remover a 200 rpm hasta que se disuelva. Mezclar 100 ml de LiCl/H2O con el sedimento Ti3C2/Ti3AlC2 y agitar la reacción durante 12 h a 25 oC.
  5. Delaminación: Exfoliación de partículas multicapa a granel en una capa de una sola a pocas capas Ti3C2 MXene(Figura 1C)
    1. Lavar la reacción de intercalación en tubos centrífugos de 175 ml por centrifugación a 2.550 x g durante 5 min. Decantar el sobrenadante transparente. Repita hasta que se encuentre un sobrenadante oscuro.
    2. Continúe centrifugando durante 1 h a 2.550 x g. Decantar el sobrenadante verde diluido.
    3. Vuelva a dispersar el sedimento hinchado con 150 ml de DI H2O. Transfiera el sobrenadante a tubos centrífugos de 50 ml y centrífuga a 2.550 x g durante 10 minutos para separar el MAX restante (sedimento) del mxene (sobrenadante).
      NOTA: La redispersión del sedimento será difícil y requerirá agitación o agitación manual.
    4. Recoge sobrenadante como Ti3C2 MXene. Realice una selección y optimización de tamaño adicional de la solución para aislar escamas de una sola a pocas capas recogiendo el sobrenadante siguiendo un paso de centrifugación a 2.550 x g durante 1 h.
  6. Almacenamiento de soluciones: Embalaje de la tinta MXene para almacenamiento a largo plazo(Figura 1D)
    1. Burbuja de argón las soluciones durante 30 minutos antes del envasado en un vial de espacio para la cabeza sellado con argón (transferencia a través de una jeringa). Almacene las soluciones a altas concentraciones (>5 mg/ml), lejos de la luz solar, y a bajas temperaturas (5 oC) para garantizar la longevidad.

2. Fabricación de ti3C2 Matrizs de Microelectrodos MXene

NOTA: El procedimiento descrito en esta sección está diseñado para su uso dentro de una instalación estándar de salas limpias universitarias, como el Centro Singh de Nanotecnología de la Universidad de Pensilvania. Esta instalación, así como instalaciones similares, son accesibles para usuarios externos como parte de la Red Nacional de Infraestructura Nanotecnológica (NNIN) apoyada por la National Science Foundation (NSF). En estas instalaciones, muchas de las herramientas, equipos y materiales descritos en esta sección se proporcionan junto con el acceso a las instalaciones de la sala limpia y no requerirían una compra separada.

ADVERTENCIA: Muchos de los productos químicos utilizados en la fabricación de electrodos de MXene son peligrosos, incluyendo fotorresistencias, desarrollador de RD6, removedor PG, solución de grabado de aluminio y etchant de óxido amortiguado. Consulte a MSDS para estos productos químicos antes de su uso e implemente y siga las medidas de seguridad adecuadas en todo momento. Todos los productos químicos deben manipularse en una campana de humos.

  1. Deposite una capa inferior de parileno-C de 4 m de espesor sobre una oblea Si limpia (consulte la figura 2A).
  2. Utilice la primera fotomáscara (máscara-1) para definir las interconexiones metálicas de los dispositivos, así como un anillo metálico alrededor del borde de la oblea para ayudar en los pasos de despegue posteriores(Figura 2B).
    1. Capa de giro NR71-3000p sobre la oblea a 3.000 rpm durante 40 s. Hornee suavemente la oblea en una placa caliente durante 14,5 min a 95 oC.
    2. Cargue la oblea y la máscara-1 en un alineador de máscara. Coloque la oblea de modo que el anillo de la fotomáscara se superponga con todos los bordes de la oblea.
    3. Exponer con i-line (365 nm de longitud de onda) a una dosis de 90 mJ/cm2. Caliente hornear la oblea en un plato caliente durante 1 min a 115 oC.
    4. Sumerja la oblea en el desarrollador de RD6 durante 2 minutos, agitando continuamente la solución. Enjuagar bien con DI H2O y secar con una pistola N2.
    5. Utilice un evaporador de haz de electrones para depositar 10 nm Ti, seguido de 100 nm Au en la oblea.
      NOTA: Los parámetros de deposición típicos son una presión base de 5 x 10-7 Torr y una velocidad de 2 o/s.
    6. Sumerja la oblea en el removedor PG durante 10 minutos hasta que el fotorresistente se haya disuelto y el exceso de metal se haya desmontado por completo, dejando Ti/Au solo en las trazas de interconexión deseadas y el anillo alrededor del borde de la oblea. Una vez que el despegue parece completo, sonicar durante 30 s para eliminar cualquier rastro restante de metal no deseado. Enjuague primero la oblea en la solución PG limpia del removedor, luego enjuague bien en DI H2O y seque la oblea con una pistola N2.
  3. Deposite la capa de parileno-C sacrificial(Figura 2C).
    1. Exponga la oblea al plasma de O2 durante 30 s para hacer que la capa subyacente de parileno-C sea hidrófila. Retorce el 2% de la solución de limpieza (p. ej., Micro-90) en DI H2O sobre la oblea a 1.000 rpm durante 30 s. Deje que la oblea se seque al aire durante al menos 5 minutos.
      NOTA: La solución de jabón diluido actúa como un antiadhesivo, permitiendo que la capa de parileno-C sacrificial se pele más adelante en el proceso.
    2. Deposite 3 m de paripleno-C en la oblea.
  4. Utilice la segunda fotomáscara (máscara-2) para definir los patrones de MXene y un anillo alrededor del borde de la oblea(Figura 2D).
    1. Repita los pasos 2.2.1-2.2.4, esta vez utilizando mask-2 y alineando cuidadosamente las marcas de alineación entre la oblea y la fotomáscara antes de la exposición.
    2. Utilice el grabado de iones reactivos plasmáticos O2 (RIE) para grabar a través de la capa de parileno-C sacrificial en las áreas no cubiertas por el fotorresistente para definir los electrodos y trazas de MXene, que deben superponerse parcialmente con las interconexiones Ti/Au, así como el anillo alrededor de los bordes de la oblea. Confirme el grabado completo de la capa de parileno-C sacrificial utilizando un profilómetro para medir el perfil entre las interconexiones Ti/Au expuestas y la capa inferior de parileno-C.
      NOTA: Cuando se complete el grabado, el perfil a través de la superficie metálica expuesta será liso, mientras que la capa inferior de parileno-C será rugosa y parcialmente grabada. Este paso etch debe completarse en un sistema de etch RIE plano, no en un barril asher, y los tiempos y parámetros de etch dependerán en gran medida del sistema RIE.
  5. Espírese la solución de MXene en la oblea(Figura 2E).
    1. Solución de pipeta MXene en cada uno de los patrones de MXene deseados, luego gire la oblea a 1.000 rpm durante 40 s. Seque la oblea en una placa caliente de 120 oC durante 10 minutos para eliminar cualquier agua residual de la película de MXene.
  6. Utilice un evaporador de haz de electrones para depositar 50 nm de SiO2 en la oblea, para actuar como una capa protectora sobre los patrones de MXene para los pasos de procesamiento posteriores.
    NOTA: Los parámetros de deposición típicos son una presión base de 5 x 10-7 Torr y una velocidad de 2 o/s.
  7. Quite la capa de parileno-C sacrificial para crear el patrón de las capas MXene y SiO2 (Figura 2F).
    1. Aplicar una pequeña gota de DI H2O en el borde de la oblea y utilizar pinzas para pelar la capa de parileno-C sacrificial, comenzando donde sus bordes se definen en el anillo alrededor del exterior de la oblea.
      NOTA: El agua se combinará con el residuo de jabón debajo de la capa de parileno-C sacrificial para permitir este despegue.
    2. Enjuague bien la oblea en DI H2O para eliminar cualquier residuo restante de la solución de limpieza. Seque la oblea con una pistola N2 y, a continuación, colóquela en una placa caliente de 120oC durante 1 h para eliminar cualquier agua residual de las películas de MXene estampadas.
  8. Deposite la capa superior de 4 m de espesor de paryleno-C(Figura 2G).
  9. Utilice la tercera fotomáscara (máscara-3) para definir el contorno del dispositivo y las aberturas sobre los electrodos y las almohadillas de unión Au (VIA)(Figura 2H).
    1. Repita los pasos 2.2.1-2.2.4, esta vez utilizando mask-3 y alineando cuidadosamente las marcas de alineación entre la oblea y la fotomáscara antes de la exposición.
    2. Utilice un evaporador de haz de electrones para depositar 100 nm Al en la oblea.
      NOTA: Los parámetros de deposición típicos son una presión base de 5 x 10-7 Torr y una velocidad de 2 o/s.
    3. Sumerja la oblea en el removedor PG durante 10 minutos hasta que el metal se haya desmontado por completo, dejando al cubriendo los dispositivos con aberturas para los electrodos y las almohadillas de unión. Cuando se complete el despegue, sonicar durante 30 s para eliminar cualquier rastro restante de metal no deseado. Enjuague primero la oblea en la solución PG limpia del removedor, luego enjuague bien en DI H2O y seque la oblea con una pistola N2.
  10. Etch el paryleno-C para patrón el contorno del dispositivo y aberturas sobre electrodos y almohadillas de unión Au (VIA)(Figura 2I). Utilice O2 plasma RIE para grabar a través de las capas de paripleno-C que rodean los dispositivos, y a través de la capa superior de parileno-C que cubre tanto los contactos del electrodo de mxena como las almohadillas de unión Au.
    NOTA: El grabado se completa cuando no queda ningún residuo de parileno-C en la oblea entre dispositivos. La capa SiO2 que cubre el MXene actuará como una capa de parada de grabado, evitando que el plasma O2 se sume o dañe los contactos del electrodo de MXene.
  11. Etch la capa Al que cubre los dispositivos utilizando un grabado químico húmedo en Al etchant tipo A a 50 oC ya sea durante 10 min, o durante 1 minuto pasado cuando todos los rastros visuales de Al han desaparecido, lo que ocurra primero. Etch el SiO2 que cubre los electrodos de MXene utilizando un grabado químico húmedo en 6:1 óxido almacenado en búfer etchant (BOE) durante 30 s(Figura 2J).
    NOTA: Las matrices de microelectrodos MXene ya están completas.
  12. Liberar los dispositivos de la oblea de sustrato Si colocando una pequeña gota de DI H2O en el borde de un dispositivo, y pelando suavemente el dispositivo como agua es perversa debajo de él por acción capilar(Figura2K y Figura 3).

3. Construcción del adaptador e interfaz

NOTA: En este punto, las matrices de microelectrodos de película delgada deben estar interfizadas con un adaptador para conectarse al sistema de grabación de electrofisiología. El controlador de estimulación/grabación de 128 canales con el cabezal de stim/record de 16 canales RHS2000 de 16 canales(Tabla de materiales)utilizado en este protocolo requiere entrada a través de un conector compatible con el conector de 18 pines A79039-001. Esta sección utiliza una placa de circuito impreso (PCB, Figura 4A) con un conector de fuerza de inserción cero (ZIF) para interactuar con las almohadillas de unión Au en la matriz de microelectrodos y el conector A79040-001 para interactuar con la etapa principal del sistema de grabación. Dependiendo del sistema de adquisición de datos, se pueden utilizar diferentes conectores en la placa CI para permitir la interconexión con el escenario de electrofisiología.

  1. Soldar los conectores Omnetics y ZIF a la PCB aplicando una película delgada de pasta de soldadura a cada una de las almohadillas de contacto en la pcb, colocando las piezas en sus ubicaciones apropiadas, y calentando en una placa caliente hasta que la soldadura vuelva a fluir para formar conexiones (Figura 4B).
    NOTA: La soldadura por reflujo se puede hacer muy fácilmente en una placa caliente o en un horno tostador y no requiere el uso de un costoso horno de reflujo.
  2. Aplique dos capas de cinta de poliimida(Tabla de materiales)en la parte posterior de la región de la almohadilla de unión Au de la matriz de microelectrodos MXene para proporcionar al dispositivo un grosor suficiente para asegurarlo en el conector ZIF. Después de aplicar la cinta, recorte cualquier exceso más allá de los bordes del dispositivo de parileno-C utilizando una cuchilla de afeitar o tijeras de precisión(Figura 4C).
  3. Ya sea bajo un alcance de inspección o utilizando lupas, alinee la matriz de microelectrodos MXene en el conector ZIF para que las almohadillas de unión Au se alineen con los pines dentro del conector ZIF y, a continuación, cierre el ZIF para formar una conexión segura(Figura 4D,E).
    NOTA: El conector ZIF utilizado aquí es un conector de 18 canales, mientras que el dispositivo utilizado aquí tiene 16 canales. Los canales extra sin contacto se identifican fácilmente como un circuito abierto mediante pruebas de impedancia durante las sesiones de grabación.
  4. Pruebe la impedancia electroquímica de los electrodos De mxene utilizando un potenciostato para garantizar una fabricación y conexión exitosas al adaptador de PCB.
    NOTA: En la sección de discusión se proporcionan valores de impedancia razonables para ayudar en la solución de problemas.

4. Implantación Aguda y Grabación Neural

NOTA: Las cirugías en ratas macho adultas Sprague Dawley se realizan utilizando instrumentos estériles y con técnica aséptica. La frecuencia respiratoria, el reflejo palpebraal y el reflejo de pellizcar del pedal se comprueban cada 10 minutos para controlar la profundidad de la anestesia. La temperatura corporal se mantiene con una almohadilla de calentamiento.

  1. Administrar analgesia preventiva (inyección subcutánea de liberación sostenida de buprenorfina [SR], 1,2 mg/kg).
  2. Administrar anestesia (inyección intraperitoneal de una mezcla de 60 mg/kg de ketamina y 0,25 mg/kg de dexmedetomidina).
  3. Confirme el nivel adecuado de anestesia cada 10 minutos a lo largo del experimento comprobando la ausencia de reflejos de pellizcar palpebral y pedal.
  4. Asegurar la rata en el marco estereotaxico, aplicar lubricante ocular a los ojos, y limpiar el cuero cabelludo afeitado con 10% povidona-yodo.
  5. Exponer la calvaria con una sola incisión del cuero cabelludo de línea media y disección contundente del tejido subyacente.
  6. Coloque un tornillo 00-90 en el cráneo para servir como tierra para las grabaciones.
  7. Usando un taladro dental con una pequeña rebaba, haga una craneotomía en el sitio de grabación cortical deseado.
  8. Asegure el conector de la matriz a un manipulador estereotaxico y coloque el dispositivo sobre la craneotomía. Baje suavemente hasta que toda la matriz esté en contacto con la corteza expuesta.
  9. Envuelva el cable de tierra alrededor del tornillo del cráneo.
  10. Conecte el escenario del sistema de grabación a la matriz y comience a grabar actividad espontánea.

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Representative Results

Los datos de micro-ECoG de muestra registrados en una matriz de microelectrodos MXene se muestran en la Figura 5. Después de la aplicación de la matriz de electrodos en la corteza, las señales fisiológicas claras fueron inmediatamente evidentes en los electrodos de grabación, con aproximadamente 1 mV de amplitud de señales ECoG que aparecen en todos los electrodos de MXene. Los espectros de potencia de estas señales confirmaron la presencia de dos ritmos cerebrales comúnmente observados en ratas bajo anestesia de ketamina-dexmedetomidina: oscilaciones lentas de 1 x 2 Hz y oscilaciones a 40 a 70 Hz. Además, se observó una atenuación de la potencia de banda ancha de la firma durante el estado "abajo" de la oscilación lenta, y una amplificación de potencia selectiva de banda (15-30 Hz) y de banda (40-120 Hz) durante el estado de "arriba" de la oscilación lenta. Los resultados pueden variar en función de las especies animales utilizadas en el estudio, la región cerebral objetivo, el tipo de anestesia y el tiempo transcurrido desde la administración de anestesia.

Figure 1
Figura 1: Esquema que representa el procedimiento de síntesis de MXene. (A) Ti3AlC2 MAX se añade a una solución selectiva de etchant (HF, HCl y DI H2O), lo que resulta en la eliminación de aluminio (Al). ( B ) Despuésdelavar la solución de grabado a pH neutro utilizando DI H2O, se obtiene Ti3C2 multicapa. Ti3C2 multicapa se intercala con Li+ de una solución acuosa de cloruro de litio (LiCl). (C) Después de lavar la reacción de intercalación, se observa hinchazón del sedimento que representa el intercambio de Li+ con H2O. Agitación del sedimento hinchado da como resultado escamas exfoliadas (o delamiladas) de una sola capa de Ti3C2 MXene en H2O. Selección de tamaño y separación de Ti3C2 MXene delaminado de ti3C2 y Ti3AlC2 Fase MAX ocurre en esta etapa. (D) La tinta Ti3C2 MXene se transfiere mediante jeringa a un vial de espacio para la cabeza sellado con argón para su almacenamiento a largo plazo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 2
Figura 2: Esquemas del procedimiento de fabricación para matrices de microelectrodos MXene. (A) La capa inferior de parileno-C se deposita en una oblea Si limpia. (B) Las trazas conductoras Ti/Au (10 nm/100 nm) se modelan mediante fotolitografía, deposición de haz electrónico y despegue. (C) Se aplica una capa antiadhesiva de 1% de solución de limpieza en DI H2O, seguida de la deposición de una capa de parileno-C sacrificial. (D) La capa de parileno-C sacrificial se modela a través de la fotolitografía y el grabado O2 RIE. (E) Ti3C2 MXene está recubierto de espín sobre la oblea, seguido de la deposición de haz electrónico de 50 nm de SiO2. (F) La capa de parileno-C sacrificial se quita, se enjuagan los residuos de la solución de limpieza y se cuece la oblea en seco. (G) Se deposita la capa superior de parileno-C. (H) Una capa de máscara Al etch se modela a través de fotolitografía, deposición de haz electrónico y despegue para definir los VIA y el contorno del dispositivo. (I) Parylene-C sobre los contactos de electrodos y los dispositivos circundantes se graba a través de O2 RIE. (J) La máscara Al etch y la capa protectora SiO2 sobre MXene se graban a través de procesos de grabado húmedo. (K) El dispositivo terminado se levanta de la oblea. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 3
Figura 3: Fotografías e imágenes de microscopía óptica de matrices de microelectrodos MXene. (A) Fotografía de una oblea Si de 3 pulgadas que contiene 14 matrices de microelectrodos MXene completadas. Observe el anillo de oro alrededor del borde exterior de la oblea, que es útil para realizar el paso 2.7 de manera efectiva. (B) Imagen del microscopio óptico que muestra la descamación de un dispositivo completado de la oblea utilizando una pequeña cantidad de IMAGEN dih2O. (C) Microscopio óptico que muestra la matriz de microelectrodos de MXene. (D) Imagen del microscopio óptico de un electrodo MXene individual. Barras de escala de 1 cm, 3 mm, 500 m, 20 m (de izquierda a derecha). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 4
Figura 4: Interconexión de la matriz de microelectrodos MXene con la placa adaptadora. (A) PCB con almohadillas para soldar Omnetics y conectores ZIF. (B) PCB después de la soldadura de los conectores Omnetics y ZIF. (C) Adición de capas de poliimida a la parte posterior de las almohadillas de unión Au del dispositivo, para dar suficiente espesor para el conector ZIF. Se añaden dos capas de poliimida (arriba) y luego se recortan alrededor de los bordes (abajo). (D) Matriz de microelectrodos de mxene insertada en el conector ZIF con alineación adecuada. (E) Vista superior de la matriz de microelectrodos MXene conectado a la placa adaptadora y listo para un experimento de grabación. Barras de escala de 2 mm. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 5
Figura 5: Resultados representativos de la grabación neuronal. (A) Ilustración de la colocación de la matriz micro-ECoG en la superficie cortical de una rata anestesia. (B) Segmento de actividad cortical registrada mostrada para 9 electrodos. Los estados de "abajo" cordicales putativos basados en la vaguada de la oscilación lenta (1-2 Hz) están indicados por círculos rojos. (C) Potenciar las densidades espectrales para cada canal de grabación. (D) "Abajo" escalograma activado por estado para el canal micro-ECoG representativo. Tenga en cuenta la atenuación de la potencia de banda ancha durante el estado "abajo" y la amplificación de la potencia de banda selectiva (15 a 30 Hz) y de banda (40-120 Hz) durante el estado "arriba". El rastro negro superpuesto muestra una oscilación lenta media. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Discussion

El procedimiento de síntesis y delaminación de MXene descrito en este protocolo (HF/HCl/LiCl) se construyó a partir del enfoque de grabado MILD que empleó un lif/HCl (hf in situ) etchant medio26. El enfoque MILD permite que grandes escamas de Ti3C2 (varias de tamaño lateral) se delalen espontáneamente durante el lavado una vez que se haya alcanzado el pH 5o6. En comparación con el grabado con HF solo, esto resulta en material con mayor calidad y propiedades de material mejoradas, como la conductividad electrónica y la estabilidad química. El método HF/HCl/LiCl aprovecha las mejoras de síntesis MILD, al tiempo que separa cada paso (grabado, intercalación y delaminación) permitiendo un mayor control del usuario.

Durante el paso 1.1, la relación entre las materias primas (TiC, Al, Ti), la temperatura, la velocidad de rampa de temperatura y el tiempo son fundamentales para lograr la fase MAX correcta. El tamizado de la fase MAX antes del grabado asegurará un grabado más homogéneo. La adición de la fase MAX al medio etchant (paso 1.2) debe llevarse a cabo lentamente para evitar el sobrecalentamiento y se sugiere una regla general de 5 min por 1 g de MAX. Si el sobrecalentamiento se convierte en un desafío, se debe emplear un baño de hielo durante la adición de la fase Ti3AlC2 MAX. Al lavar la reacción de grabado al pH neutro (paso 1.3), cada sobrenadante ácido después de la centrifugación debe ser transparente. Si el sobrenadante después de la centrifugación es verde oscuro o diluido, aumente el tiempo de centrifugación y/o la velocidad del material sedimentario. Debido a que la adición de LiCl a H2O es exotérmica, se producirá algo de calentamiento (paso 1.4). En este procedimiento, el tiempo de intercalación (paso 1.4) es de 12 h, aunque se puede modificar o acortar a tan solo 15 minutos. La calidad de la delaminación (paso 1.5) es específica de la cantidad de agua utilizada durante el lavado y el grado de agitación. Los sobrenatantes decantados durante este paso pueden diluirse en lugar de transparentes. Si la sedimentación del material se convierte en un desafío, se debe utilizar el aumento de la velocidad/rcf de centrífuga. Es fundamental realizar la separación y la selección de tamaño por centrifugación (paso 1.5) para evitar muestras de polidispersos. Si no se realiza este paso, se producirá una tinta que tenga tanto la contaminación de fase Ti3AlC2 MAX como grandes partículas Multi3C2 multicapa. Durante el paso 1.6, es importante que se minimice el volumen del espacio de la cabeza del vial.

Durante la fabricación de las matrices de microelectrodos MXene, hay varios pasos críticos que son esenciales para producir electrodos de alta calidad y funcionamiento. Es importante diseñar la primera fotomáscara de tal manera que haya un anillo de metal estampado alrededor del borde exterior de la oblea (paso 2.2) y la segunda fotomáscara de tal manera que haya un anillo correspondiente de diámetro ligeramente más grande que se grabará a través de la capa de parileno-C sacrificial (paso 2.4) para ayudar a eliminar la capa de sacrificio. Sin este anillo, puede ser difícil establecer un borde para comenzar a pelar la capa de parileno-C sacrificial en el paso 2.7. Durante el paso 2.3, es fundamental exponer la oblea al plasma O2 para permitir que la solución de limpieza diluya se humedezca correctamente y se adhiera a la oblea. Si no se realiza este paso, las áreas de la oblea no acumulan una capa antiadhesiva, lo que hace imposible la eliminación de la capa de parileno-C sacrificial en el paso 2.7. Durante la eliminación de la capa de parileno-C sacrificial en el paso 2.7, es importante tener cuidado de evitar rayar o dañar la capa inferior de parileno-C, ya que esto puede conducir a la formación de burbujas entre el parileno-C inferior y la oblea Si, y la posterior delaminación. Si la capa de parileno-C sacrificial no se despega fácilmente, se puede utilizar una solución de limpieza ligeramente más concentrada (4% en DI) en el paso 2.3.1, o la exposición plasmática O2 en el paso 2.3.1 puede prolongarse para mejorar la hidrofilicidad de la capa subyacente de parileno-C.

Una vez finalizada la fabricación, es esencial interactuar correctamente con el dispositivo MXene con la placa del conector. La adición de dos capas de cinta de poliimida en el paso 3.2 es esencial para garantizar un espesor adecuado para la inserción en el conector ZIF, sin embargo se debe tener cuidado de evitar el plegado accidental o el arrugado del dispositivo delgado parileno-C mientras se añade la cinta, ya que no es posible quitar la cinta sin dañar el dispositivo. Posteriormente, la alineación adecuada de las almohadillas de unión Au en el dispositivo MXene con pines dentro del conector ZIF(Figura 4D)es esencial para formar una conexión robusta (paso 3.3). En esta etapa, medir la impedancia de los electrodos de MXene es útil para la solución de problemas. Un electrodo MXene cuadrado de 50 m x 50 m debe tener una magnitud de impedancia cercana a 50 k a una frecuencia de 1 kHz en 1x PBS, y un electrodo mXeno circular de 25 m de diámetro debe tener una magnitud de impedancia cercana a 200 k bajo los mismos parámetros36. Una impedancia significativamente mayor que esto puede indicar que el electrodo no está conectado correctamente en el conector ZIF, o que el electrodo MXene no está expuesto, como puede suceder si la capa superior de parileno-C no estaba completamente grabada en el paso 2.10 o la capa protectora de SiO2 no estaba completamente grabada en el paso 2.11.

Una limitación de este método es la variabilidad en el espesor de la película de MXene que a veces se observa después de la fundición de espín mxene en la oblea. Esta variabilidad puede ser más pronunciada si los electrodos se escalan a áreas más grandes. Esta limitación se puede superar fácilmente mediante la utilización de recubrimiento por pulverización en lugar de recubrimiento de espín para aplicar MXene a la oblea, que representa otro método de procesamiento de soluciones simple y de bajo costo con el que MXene, y este protocolo, son compatibles39.

El protocolo descrito aquí presenta nuevas y emocionantes oportunidades en neurociencia y en el campo más amplio de la bioelectrónica. Si bien ha habido un interés en aprovechar los nanomateriales basados en carbono para los microelectrodos neuronales, la incorporación de Ti3C2 MXene en estos electrodos ha permitido una fabricación significativamente más simple y de mayor rendimiento de lo que ha sido posible con otros nanomateriales basados en carbono. Además, las propiedades sobresalientes de Ti3C2 MXene dotan a los electrodos de una impedancia notablemente baja para su tamaño, mejorando así la sensibilidad y la calidad de la señal. Un creciente cuerpo de literatura también describe una serie de métodos para micropatrones DeMXene, que pueden ser adaptados para la fabricación de microelectrodos MXene en el futuro, incluyendo la impresión de microcontacto40,la impresión por inyección de tinta41,42,y el grabado automatizado de bisturí43. Existe un gran potencial para ampliar este protocolo para fabricar electrodos Ti3C2 MXene de tamaño y geometría arbitrarios para una gama de aplicaciones de bioempleo.

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Disclosures

Los autores no tienen nada que revelar.

Acknowledgments

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (concesión no. R21-NS106434), el Citizens United for Research in Epilepsy Taking Flight Award, la Mirowski Family Foundation y Neil and Barbara Smit (F.V.); el Programa de Becas de Investigación de Posgrado de la Fundación Nacional de Ciencias (conceder no. DGE-1845298 a N.D. y B.M.); la Oficina de Investigación del Ejército (Acuerdo Cooperativo Número W911NF-18-2-0026 a K.M.); y por el Ejército de los Estados Unidos a través del Programa de Iniciativa de Ciencia Sólapto en el Centro Biológico Químico Edgewood (PE 0601102A Proyecto VR9 a Y.G. y K.M.). Este trabajo se llevó a cabo en parte en el Centro Singh de Nanotecnología, que cuenta con el apoyo del Programa Nacional de Infraestructura Coordinada en Nanotecnología de la Fundación Nacional de Ciencias (NNCI-1542153).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
00-90 screw McMaster-Carr 90910A630 Skull screw around which ground wire is wrapped
128ch stimulation/recording controller Intan Technologies A component of the neural recording system.
175 mL polypropylene (PP) conical centrifuge tubes Falcon REF: 352076 Used for washing
18 position 0.5 mm pitch ZIF connector Molex 505110-1892 Used to interface the flexible Parylene microelectrode array with the PCB adapter board.
18 position dual row male nano-miniature (.025"/.64mm) connector Omnetics Connector Corporation A79008-001 Used to interface the PCB adapter board to the recording headstage.
3ML Disposable Plastic Set Transfer Graduated Pipettes Rienar Rienar-3ML-20PCS Used for transferring etchant or MXene solutions
50 mL polyproylene (PP) concial centrifuge tube Falcon REF: 352070 Used for washing and size selection
Al etchant Type A Transene 060-0026000-QT For removing Al etch mask layer after final Parylene-C etch.
Aluminum Powder, -325 Mesh, 99.5% (metals basis), particle size < 44 µm Alfa Aesar CAS: 7429-90-5 Used for MAX synthesis
AutoCAD software Autodesk Inc. Design software for drawing photomasks. Free alternatives include DraftSight and LayoutEditor.
Buffered Oxide Etchant 6:1 JT Baker 1178-03 For removing SiO2 layer to expose MXene electrode contacts at the end of the fabrication procedure.
Buprenorphine SR Wildlife Pharmaceuticals Analgesia for rat surgery
Centrifuge Hermle Benchmark Z 446 Used for washing and size selection
Dexdomitor Midwest Veterinary Supply 193.13250.3 Anesthesia for rat surgery
Drill burr Fine Science Tools 19007-07 Burrs for drill
Electric drill Foredom K.1070 Micromotor drill for craniotomies
Electron beam evaporator Kurt J. Lesker Company Used to evaporate Ti, Au, and SiO2 during fabrication. Most university clean rooms have this or a similar tool.
Ground wire A-M Systems 781500 Bare silver wire
Headspace Vial, glass Supelco REF: 27298 Used for storing MXene solutions
Hydrochloric acid (12.1N) Fisher Scientific CAS: 7647-01-0 Corrosive; etchant material
Hydrofluoric Acid, (48-51% solution in H2O) Acros CAS: 7664-39-3 Etchant material
Jupiter II RIE system March Plasma Systems Inc. Planar RIE etching system used to etch the Parylene-C using O2 plasma. Most university clean rooms have a comparable planar RIE etching system.
Kapton standard polyimide tape, 1/4" DuPont Used to add thickness to the Au bonding pad region of the flexible Parylene microelectrode array for insertion into the ZIF connector.
Ketamine Hospital of the Univ. of Penn. Anesthesia for rat surgery
KLA P-7 Stylus Profilometer KLA Corporation Used the measure 2D profiles to confirm complete etching through the sacrificial parylene-C layer in step 2.4.2. Most university clean rooms have this or a comparable stylus profilometer tool.
Lithium chloride, 99% for analysis, anhydrous Acros CAS: 7447-41-8 Hygroscopic; delamination material
MA6 mask aligner Karl Suss Microtec AG Used to align each photomask to the pattern on the wafer and expose the wafer to UV light. Most university clean rooms have this or a similar tool.
Micro-90 cleaning solution International Products Corporation M-9050-12 Used as the anti-adhesive layer to enable removal of the sacrificial Parylene-C layer to pattern the MXene
NR71-3000p photoresist Futurrex Inc. NR71-3000p Negative photoresist used to define Ti/Au traces and MXene patterns in the devices.
Ophthalmic ointment Midwest Veterinary Supply 193.63200.3 To prevent corneal drying during surgery
Parylene deposition system Specialty Coating Systems Used to evaporate thin conformal films of Parylene-C
Parylene-C dimer Specialty Coating Systems 980130-c-01lbe Flexible polymer used as bottom and top passivating layers for the flexible MXene devices
Photomasks (chrome on soda lime glass) University of Pennsylvania Our photomasks were produced in the University clean room using a Heidelberg DWL66+ laser writer system, however several vendors manufacture photomasks from provided design files.
Povidone-iodine solution Medline MDS093901 To help prevent infection around scalp incision
Printed Circuit Board (PCB) Advanced Circuits Used to interface between the MXene electrode array and the measurement electronics such as the potentiostat and the Intan recording system. Advanced Circuits and other vendors manufacture and assemble PCBs based on the provided design files.
RD6 Developer Futurrex Inc. RD6 Developer Used to develop NR71-3000p negative photoresist following UV exposure
Reference 600 potentiostat Gamry Instruments Used to measure the electrodes' impedance to assess quality of the devices
Remover PG MicroChem Corp. G050200 Used to remove NR71-3000p following metal deposition to perform lift-off patterning
RHS2000 Stim SPI interface cable Intan Technologies A component of the neural recording system.
RHS2116 amplifier board Intan Technologies A component of the neural recording system.
Si wafers Wafer World 2885 Substrate for fabrication
Spin Coater Cost Effective Equipment For coating wafers with resists and applying the Micro-90 and MXene layers. Most university clean rooms have spin coaters.
Stereotaxic frame Kopf Instruments Model 902 For positioning the rat for neurosurgery
Teflon-coated magnetic stir bar Corning REF: 1233W95 Used to stir during etching and intercalation
Titanium carbide, 99.5% (metals basis), particle size ~2 µm Alfa Aesar CAS: 12070-08-5 Used for MAX synthesis
Titanium powder, -325 mesh, 99% (metals basis), particle size < 44µm Alfa Aesar CAS: 7440-32-6 Used for MAX synthesis
Ultrasonic bath sonicator Reynolds Tech For removing metal and photoresist particles during lift-off processes to pattern metals.
UV vis spectrophotometer ThermoScientific Evolution 201 Used to determine concentration and observe absorption peak
Zetasizer, Particle Size Analysis Malvern Panalytical Nano ZS Used to determine particle lateral size distibution

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