Effiziente Synthese von polyfunktionalisierten Benzolen im Wasser durch Persulfat geförderte Benzannulation von ungesättigten Verbindungen und Alkyne

Chemistry

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Summary

Es wird eine persulfatgeförderte metallfreie Benzannulation von ungesättigten Verbindungen und Alkyne in Wasser zur Synthese von noch nie dagewesenen polyfunktionalisierten Benzolen berichtet.

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de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Efficient Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Persulfate-promoted Benzannulation of α,β-Unsaturated Compounds and Alkynes. J. Vis. Exp. (154), e60767, doi:10.3791/60767 (2019).

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Abstract

Benzannulationsreaktionen stellen ein wirksames Protokoll zur Umwandlung azyklischer Bausteine in strukturabwechslungsreiche Benzolskelette dar. Trotz klassischer und neuerer Ansätze in Richtung funktionalisierter Benzole bleibt in Wasser metallfreie Methoden eine Herausforderung und stellt eine Chance dar, den Werkzeugsatz zur Synthese von polysubstituierten Benzolverbindungen noch weiter zu erweitern. Dieses Protokoll beschreibt einen operativ einfachen Versuchsaufbau, um die Benzannulation von ungesättigten Verbindungen und Alkynen zu untersuchen, um sich beispiellose funktionalisierte Benzolringe in hohen Erträgen zu leisten. Ammoniumpersulfat ist das Reagenz der Wahl und bringt bemerkenswerte Vorteile wie Stabilität und einfache Handhabung. Darüber hinaus vermitteln die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel und das Fehlen von Metallen der Methode mehr Nachhaltigkeit. Ein modifiziertes Aufarbeitungsverfahren, das den Einsatz von Trocknungsmitteln vermeidet, erhöht auch den Komfort des Protokolls. Die Reinigung der Produkte erfolgt nur mit einem Stöpsel aus Kieselsäure. Der Substratbereich ist derzeit auf terminale Alkyne und ungesättigte aliphatische Verbindungen beschränkt.

Introduction

Funktionalisierte Benzole sind wohl die am häufigsten verwendeten Vorläufer stoffe in der synthetischen organischen Chemie1,2. Sie sind im Mainstream von Pharmazeutika, Naturprodukten und funktionellen organischen Materialien. Es wurden leistungsfähige Ansätze für den Bau von polysubstituierten Benzolderivaten berichtet, und unter ihnen sind etablierte Methoden wie aromatische nucleophile oder elektrophile Substitution3, Kreuzkopplungsreaktionen4 und gerichtete Metallierung5 weit verbreitete Ansätze. Dennoch kann die weit verbreitete Anwendung dieser Strategien durch begrenzten Substratumfang, Überreaktion und Regioselektivität behindert werden.

Tandem-Zyklusreaktionen stellen eine sehr attraktive Alternative zu klassischen Methoden zum schnellen Bau funktionalisierter Benzole in atomökonomischer Weise6,7,8dar. In diesem Rahmen stellen Benzanulationsreaktionen ein geeignetes Protokoll dar, um azyklische Bausteine effektiv in wertvolle Benzolskelette umzuwandeln. Diese Reaktionsklasse ist eine vielseitige Methodik mit einer Vielzahl von chemischen Rohstoffen, Mechanismen und experimentellen Bedingungen9,10,11.

Ziel unserer Studie ist es, ein einfaches und praktisches Protokoll für eine Benzanulationsreaktion zu entwickeln, um noch nie dagewesene funktionalisierte Benzolringe zu erzeugen. Zu diesem Zweck haben wir uns auf den Weg gemacht, um eine metallfreie, persulfatvermittelte Benzannulation in Wasser zu erforschen, die billige chemische Rohstoffe verwendet .

Es lassen sich mehrere Vorteile gegenüber den in der Literatur berichteten Methoden aufarbeiten. Metallfreie Transformationen haben alle notwendigen Eigenschaften, um die Anforderungen an eine nachhaltige Entwicklung zu erfüllen. Um nur wenige zu nennen: Es besteht keine Notwendigkeit für eine kostspielige und herausfordernde Entfernung von Metallspuren aus den gewünschten Produkten; die Reaktionen sind weniger empfindlich auf Sauerstoff und Feuchtigkeit, was seine Manipulation erleichtert und der gesamte Prozess ist normalerweise weniger teuer12. Persulfatsalze sind stabil, leicht zu handhaben und erzeugen nur Sulfat als Nebenprodukt, wodurch die Initiative für grüne Chemie zur Minimierung der Abfallverschmutzung13mit Schwung gefördert wird. Wasser gilt als geeignetes grünes Lösungsmittel für organische Reaktionen: Es ist ungiftig, nicht brennbar, hat einen sehr niedrigen Geruch und ist kostengünstig erhältlich. Auch wasserunlösliche organische Verbindungen können mit "auf Wasser"14 wässrige Suspensionen eingesetzt werden und diese einfachen synthetischen Protokolle haben im Laufe der Jahre immer mehr Aufmerksamkeit gewonnen.

Unsere optimierten Reaktionsbedingungen und das einfache Arbeits-/Reinigungsverfahren bieten Zugang zu mehreren funktionalisierten Benzolringen, die eine Fülle von Möglichkeiten zur weiteren Funktionalisierung bieten.

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Protocol

VORSICHT: Konsultieren Sie material safety data Sheets (MSDS) vor der Verwendung der Chemikalien in diesem Verfahren. Verwenden Sie geeignete persönliche Schutzausrüstung (PSA), einschließlich Schutzbrillen, Laborlack und Nitrilhandschuhe, da mehrere Reagenzien und Lösungsmittel giftig, ätzend oder entzündlich sind. Führen Sie alle Reaktionen in einer Dunstabzugshaube aus. Flüssigkeiten, die in diesem Protokoll verwendet werden, werden Micropipette übertragen.

1. Benzanulationsreaktion unter Verwendung von Alkynen und ungesättigten Verbindungen

  1. 2,0 ml destilliertes Wasser in ein 15 ml-Teströhrchen (1 cm Durchmesser) mit Rührstab geben. Sequenziell Phenylacetylen (220 l, 2,00 mmol, 2,0 Äquiv.), 2-Cyclohexen-1-eins (96,8 ,L, 1,00 mmol, 1,0 Äquiv.) und Ammoniumpersulfat (1,5 ml einer frisch zubereiteten wässrigen Lösung 1,3 M, 2,00 mmol, 2 Äquiv.) hinzufügen.
  2. Kappen Sie das Rohr mit einem Gummiseptum und setzen Sie eine Nadel hinein, um eventuelle Druckbildung während der Erwärmung zu vermeiden.
  3. Das Rohr in einen Aluminium-Heizblock auf eine Kochplatte legen und bei 85 °C unter kräftigem Rühren (1150 U/min) 8 h erhitzen.
  4. Um den Verlauf der Reaktion zu verfolgen, nehmen Sie ein 50-L-Aliquot des Reaktionsmediums und übertragen Sie es in eine 1,5 ml-konische Durchstechflasche. Fügen Sie der Durchstechflasche 50 l Ethylacetat hinzu und schütteln Sie sie. Sammeln Sie die organische Deckschicht mit einem Kapillarrohr und analysieren Sie sie per TLC.
    ANMERKUNG: Der Reaktionsfortschritt wird durch TLC überprüft, das das Verschwinden des ungesättigten Zusammengesetzten Flecks mit dem Aussehen des Produkts unter dem UV-Licht (254 nm) vergleicht. Die TLC-Analyse wird mit kieselsäurebeschichteten Glasplatten durchgeführt und mit 92:8 Hexanen/Ethylacetat entwickelt. Rf Werte: Phenylacetylen = 0,68; 2-Cyclohexen-1-ein = 0,23; Produkt 3e = 0,26.
    VORSICHT: Phenylacetylen und 2-Cyclohexen-1-eins sind entzündliche, akut toxische und leichte Reizstoffe. Ammoniumpersulfat ist ätzend und kann die Schleimhäute reizen.

2. Extraktionsarbeiten und Reinigung

  1. Das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und Dem Reagenzglas Ethylacetat (1 ml) hinzufügen. Die Suspension ca. 1 min rühren und dann bei Raumtemperatur 1 min bei 2.336 g zentrifugieren. Entfernen Sie die organische Deckschicht mit einer Pasteur-Pipette und geben Sie sie in einen runden Bodenkolben. Wiederholen Sie diesen Schritt zweimal.
    HINWEIS: Der Zentrifugationsschritt vermeidet den Einsatz von Trocknungsmitteln und bricht problemlos jede eventuelle Emulsion.
  2. Konzentrieren Sie die Lösung unter reduziertem Druck mit einem Rotationsverdampfer, um ein Rohöl zu erhalten.
  3. 55 ml einer Mischung aus Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 92:8 in einen Becker geben, der 7,5 g SiO2 enthält (Porengröße 60 , 35-70 m Partikelgröße, für Dieblitzchromatographie). Rühren Sie den Kolben, um eine homogene Gülle zu erhalten. Die Gülle in eine Säule (40 mm Innendurchmesser) geben und die Säule verpacken, die das Lösungsmittel eluiert. Falls erforderlich, noch einmal alle Blasen aus der stationären Phase zu entfernen.
  4. Lösen Sie das Rohöl in einer minimalen Menge an Ethylacetat auf und übertragen Sie diese Lösung dann auf die Säule. Mit dem gleichen 55 ml eines Gemischs 92:8 Hexane/Ethylacetat, elute das Material, sammeln die Säulenabwässer in Reagenzgläsern und folgen durch TLC, um das gewünschte reine Produkt zu erhalten.
  5. Konzentrieren Sie die Lösung unter reduziertem Druck auf einen Rotationsverdampfer und entfernen Sie die letzten Flüchtigen unter Hochvakuum für mindestens 1 h. Analysieren Sie eine Probe des gereinigten Produkts mit CDCl3.
    VORSICHT: Ethylacetat und Hexane sind entzündlich. SiO2 Pulver ist ein Atemreiz.

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Representative Results

Polysubstituiertes Benzol (3b, Abbildung 1) wurde mit unserem Protokoll als farbloses Öl (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% Ausbeute) isoliert. Die Struktur und Reinheit kann in den 1H und 13C NMR-Spektren in Abbildung 2 und Abbildung 3bewertet werden. Als diagnostische Signale für die Bildung des Produktes wurden Peaks für die aromatischen Protonen am zentralen Benzolring (8,37 und 7,72 ppm) verwendet.

6,8-Diphenyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-ein (3b). Rf = 0,26 (92:8 Hexane/Ethylacetat); 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d): 8,37 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,28, 1,51 Hz, 2H), 7,49-7,37 (m, 8H), 2,89 (t, J = 6,02 Hz, 2H), 2,72 (ap t, J = 6,02 Hz, 2H), 2,09 (Quint, J = 6,02 Hz, 2H). 13C NMR (125MHz, Chloroform-d): 23,19 €, 28,01 , 39.02, 124.86, 127.00, 127.46, 127.64, 128.35, 128.85, 129.19, 133.17, 133.41, 139.13, 139.78, 140.81, 142.51, 198.60. HRMS m/z (ESI): berechnet. für C22H19O [M+H]+ 299.1436, gefunden 299.1420.

Mehrere polysubstituierte Benzolringe wurden in hoher Ausbeute mit unserem Protokoll hergestellt (Abbildung 1). 15 Alle Produkte wurden mit 1H und 13C NMR sowie hochauflösender Massenspektrometrie (HRMS) analysiert, um sie vollständig zu charakterisieren.

DIE GC-Analyse kann als alternative Methode zur Detektion der Produkte verwendet werden; obwohl die TLC-Analyse auch effizient funktioniert. Alle Produkte sind UV-aktiv und Flecken in Gegenwart von grundlegenden KMnO4 wässrige Lösung. Ein Stöpsel aus Kieselsäure ist für die Reinigung von Produkten ausreichend.

Optimale Erträge wurden bei verwendung eines Verhältnisses von 2:1 für Alkyne bzw. , , ungesättigte Verbindungen) erzielt; 2 Äquiv. Ammoniumpersulfat und 85 °C als Reaktionstemperatur. Im Optimierungsprozess wurde die Reaktion zwischen Phenylacetylen 1a und Fumaronitril 2a als Modellreaktion gewählt (Tabelle 1). Die Erhöhung der Menge der ungesättigten Verbindung führte zu einem schlechteren Ergebnis(Tabelle 1, Eintrag 3). Es wurden Schwankungen der Menge von (NH4)2S2O8 getestet, und in jedem Szenario wurde ein Rückgang der Produktion von 3a beobachtet(Tabelle 1, Einträge 4 und 5). Die Änderung der Reaktionstemperatur auf 25 °C führte zu einer vollständigen Abschaltung der Reaktivität(Tabelle 1, Eintrag 6). Die Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 95 °C hat die Ausbeute nicht erhöht(Tabelle 1, Eintrag 7).

Figure 1
Abbildung 1: Allgemeines Schema und Umfang der Transformation. Allgemeine Bedingungen: 2 ml Wasser, 1 (2,0 mmol), 2 (1,0 mmol), (NH4)S2O8 (2,0 mmol, wässrige Lösung 1,3 M), 85 °C, 8 h. Erträge der isolierten Produkte. a Mit 4,0 mmol (NH4)S2O8, 24 h Reaktionszeit. Diese Zahl wurde von de Souza et al.15geändert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 2
Abbildung 2: 1H NMR von 3b. Spektrum, das in CDCl3 bei 400 MHz erhalten wird. Diese Zahl wurde von de Souza et al.15geändert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 3
Abbildung 3: 13C NMR von 3b. Spektrum, das in CDCl3 bei 400 MHz erhalten wird. Diese Zahl wurde von de Souza et al.15geändert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 4
Abbildung 4: Vorgeschlagener Reaktionsmechanismus. Diese Zahl wurde von de Souza et al.15geändert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Eintraga Verhältnis 1a:2a NH4S2O8 Temperatur Ertrag (%)b
(Equiv) (T, °C)
1 1:1 2.0 85 69
2 2:1 2.0 85 90
3 1:2 2.0 85 65
4 2:1 1.0 85 56
5 2:1 3.0 85 72
6 2:1 2.0 25 0
7 2:1 2.0 95 88
a Allgemeine Bedingungen für die Optimierung: In der Reihenfolge 1,0 ml Wasser, 1a (0,5 oder 1,0 mmol), 2a (0,5 oder 1,0 mmol), (NH4)2S2O8, 8 h. bAusbeute des isolierten Produkts.

Tabelle 1. Optimierung der Reaktionsbedingungen. Diese Tabelle wurde geändert von de Souza et al.15

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Discussion

Die hier beschriebene Methode wurde als sehr einfaches und mildes Versuchswerk für die Synthese von polyfunktionalisierten Benzolen in Wasser15konzipiert. Unter unseren Bedingungen konnten wir durch den Einsatz von Ammoniumpersulfat hervorragende Erträge für die Produkte beobachten. Es sollte eine frisch zubereitete persulfatöse Lösung verwendet werden; Feste ammoniumpersulfat können jedoch auch ohne Ertragseinbußen eingesetzt werden. Die Aufmerksamkeit auf die Temperatur des Reaktionsmediums ist obligatorisch. Eine Erhöhung um 10 °C über die optimierte Temperatur (85 °C) hinaus wirkt sich schädlich auf die Ausbeute aus (Tabelle 1, Eintrag 7)15. Die Reaktionszeit kann erhöht werden, ohne die Ausbeute deutlich zu beeinflussen. Während der Reaktion muss eine Nadel in das Septum eingesetzt werden, um eventuellen Druck in das Rohr zu entlasten.

Wir bemerkten, dass die Reaktion mit dem elektronenreichen Alkyn 1-Ethynyl-4-Methoxybenzol träge war, daher entschieden wir uns, 4 Äquiv. Ammoniumpersulfat während 24 h Reaktionszeit zu verwenden, um eine ausreichende Ausbeute zu erreichen (3d, Abbildung 1).

Die Aufarbeitung in diesem Protokoll beinhaltet einen Zentrifugationsschritt und einen Extraktionsschritt mit Ethylacetat. Der Zentrifugationsschritt erleichtert den gesamten Isolationsprozess erheblich, da jede eventuelle Emulsion, die gebildet wird, sofort gebrochen werden kann. Es vermeidet auch den Einsatz von Trocknungsmitteln, da die Trennung der wässrigen und organischen Phasen effizienter erfolgt. Wir haben Ethylacetat aus nachhaltigen Gründen gewählt16; dennoch können auch andere gängige Lösungsmittel zur Extraktion verwendet werden.

Wir beobachteten keine herausfordernden Reinigungen für die Produkte; So wurde ein Silica-Stecker eingesetzt, der den gesamten Prozess operativ und wirtschaftlich attraktiver machte. Die meisten Produkte wurden mit 92:8 (Hexane/Ethylacetat) gereinigt. (3d, Abbildung 1) wurde mit 80:20 (Hexane/Ethylacetat) gereinigt und (3e, Abbildung 1) mit 90:10 (Hexane/Ethylacetat) gereinigt.

Dieses einfache Protokoll liefert eine Reihe von funktionalisierten Benzolringen in hohen Erträgen; Allerdings ist die Methode derzeit auf terminale Alkyne und ungesättigte aliphatische Verbindungen beschränkt. 15 Interne Alkynen lieferten die Zielprodukte nicht. In der Reaktion mit 4-Phenylbut-3-yn-2-ol trat während der Transformation eine formale Reduktion der Dreifachbindung auf, während Dimethylbut-2-Ynedioat ein Cyclotrimerisierungsprodukt lieferte. Das aromatische, ungesättigte Keton 4-Phenylbut-3-en-2-one gab dem Produkt zwar, aber es war nicht trennbar, indem es nur einen Stecker aus Kieselsäure verwendet. Da wir versuchten, möglichst wenig Kieselsäure und Lösungsmittel zu verwenden und damit den E-Faktor17zu reduzieren, stuften wir dieses Substrat als erfolglos ein, um die Nachhaltigkeit der Transformation zu erhalten. Derzeit untersuchen wir Änderungen im Verfahren, um auch diese Substrate zu erreichen.

Wir schlugen dann einen möglichen Reaktionsmechanismus für die Umwandlung vor (Abbildung 4, mit Phenylacetylen und Methylvinylketon als repräsentative Substrate). Eine wässrige Lösung von (NH4)2S2O8 unter Erhitzen erzeugt Sulfatradikal(Abbildung 4,Schritt I). Solche radikale ist anfällig für Phenylacetylen mit radikalem B und Styrol aus dem Radikal B (Schritt II). Methylvinylketon, Radikal B und Styrol nehmen an einer 3-Komponenten-Reaktion teil, um Radikal C zu geben (Schritt III). Cyclisierung von C liefert radikal D (Schritt IV). Die Eliminierung von radikalem R ergibt Olefin E (Schritt V) und eine weitere Aromatisierung ermöglicht die Bildung des Zielprodukts (Schritt VI).

Zusammenfassend ist unser Protokoll eine bequeme Methode, um die metallfreie Benzannulationsreaktion im Wasser zu erforschen, die die Anforderungen einer nachhaltigen Chemie erfüllt und sich für operativ einfache Versuchsaufbauten einsetzt.

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Disclosures

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Acknowledgments

Wir danken Fundaéo de Amparo é Pesquisa do Estado de Sao Paulo (FAPESP, Sao Paulo, Brasilien) für die finanzielle Unterstützung (Grant FAPESP 2017/18400-6). Diese Studie wurde zum Teil durch den Coordenao de Aperfeiéoamento de Pessoal de Nével Superior – Brasil (CAPES) – Finanzkodex 001 finanziert.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Ammonium persulfate Vetec 276
Chloroform-D, (D, 99.8%) Sigma Aldrich 570699-50G
2-cyclohexen-1-one >95% Sigma Aldrich C102814-25ML
Ethyl Acetate, 99.9% Synth 01A1010.01.BJ ACS
Hexanes, 98.5% Synth 01H1007.01.BJ ACS
Phenylacetylene 98% Sigma Aldrich 117706-25ML
Silica Gel (SiO2) Fluka 60738-5KG pore size 60 Å, 35-70 μm particle size
Thin-layer chromatography plates Macherey-Nagel 818333 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254

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