رصد في الوقت الحقيقي من ردود الفعل تنفيذها باستخدام معالجة التدفق المستمر: إعداد 3-Acetylcoumarin كمثال
Summary
رصد في الوقت الحقيقي يسمح لتعظيم الاستفادة السريعة من ردود الفعل تنفيذها باستخدام معالجة الدفق المستمر. هنا يتم استخدام إعداد 3-acetylcoumarin كمثال على ذلك. يوصف جهاز لأداء في الموقع رامان الرصد، وكذلك الخطوات المطلوبة لتحسين التفاعل.
Abstract
باستخدام الرصد مضمنة، فمن الممكن لتحسين ردود الفعل تنفيذها باستخدام معالجة الدفق المستمر في طريقة بسيطة وسريعة. ومن الممكن أيضا لضمان جودة المنتج بما يتفق مع مرور الوقت باستخدام هذه التقنية. نعرض هنا كيفية التفاعل وحدة تدفق المتاحة تجاريا مع مطياف رامان. يتم وضع خلية تدفق رامان بعد منظم الضغط الخلفي، وهذا يعني أنه يمكن تشغيلها في الضغط الجوي. وبالإضافة إلى ذلك، فإن حقيقة أن تيار المنتج يمر من خلال طول الأنبوب قبل دخول الخلية التدفق يعني أن المواد في RT. ومن المهم أن يتم الحصول على أطياف تحت ظروف متساوي منذ رامان كثافة إشارة على درجات الحرارة. وقد اجتمعنا الجهاز، نحن ثم تظهر كيفية مراقبة تفاعل كيميائي، والتوليف المحفز تأكسد من 3 acetylcoumarin من ساليسيلالدهيد وإيثيل acetoacetate تستخدم كمثال على ذلك. لا يمكن أن يؤديها في رد فعل على مجموعة من معدلات التدفق لد درجات الحرارة، وأداة رصد في الموقع تستخدم لتحسين الظروف ببساطة وسهولة.
Introduction
باستخدام معالجة الدفق المستمر والكيميائيين وتجد أنها يمكن أن تؤدي مجموعة من التفاعلات الكيميائية بشكل آمن وفعال، وبكل سهولة 1،2. ونتيجة لذلك، معدات الكيمياء تدفق أصبحت أداة متكاملة لتشغيل ردود الفعل على حد سواء في المواقع الصناعية وكذلك مختبرات الأبحاث في المؤسسات الأكاديمية. وقد أجريت مجموعة واسعة من التحولات الكيميائية الاصطناعية في المفاعلات تدفق 3،4. في حالات محددة، وقد أظهرت ردود الفعل التي لا تعمل في دفعة للمضي قدما بسلاسة في ظل ظروف الدفق المستمر 5. لكل الأمثل رد فعل ومراقبة الجودة، وإدماج تراقب رد فعل في خط مع تجهيز تدفق يوفر مزايا هامة. في خط يوفر الرصد التحليل المستمر مع الاستجابة في الوقت الحقيقي لظروف عينة الفعلية. هذا هو أسرع و، في بعض الحالات، أكثر موثوقية من مقارنة خارج الخط التقنيات. وقد تم ربطه عدد من في خط التقنيات التحليلية مع fمفاعلات منخفضة 7. وتشمل الأمثلة بالأشعة تحت الحمراء 8،9، الأشعة فوق البنفسجية مرئية 10،11، 12،13 NMR، رامان الطيفي 14،15، وقياس الطيف الكتلي 16،17.
وقد ربطه مجموعتنا البحثية مطياف رامان مع وحدة الميكروويف العلمية 18. باستخدام هذا، وقد تم رصد مجموعة من ردود الفعل من كل من النوعية والكمية 20 19 وجهة. بناء على هذا النجاح، قمنا ربطه مؤخرا لدينا مطياف رامان مع واحدة من وحدات الدفق المستمر لدينا وتستخدم من أجل رصد رد فعل من عدد من التحولات العضوية طبي ذات الصلة الأساسية في الخط. 21 وفي كل حالة كان من الممكن لمراقبة ردود الفعل وأيضا في مثال واحد، عن طريق منحنى المعايرة، استطعنا تحديد تحويل المنتج من البيانات الطيفية رامان. في هنا وصفنا كيفية إعداد الجهاز واستخدامه لرصد ردود الفعل. نستخدم التوليف المحفز تأكسد من 3 تيارetylcoumarin (1) من ساليسيلالدهيد مع acetoacetate الإيثيلي (الشكل 1) كرد فعل النموذج هنا.
الشكل 1. قاعدة حفزت رد فعل التكثيف بين ساليسيلالدهيد وإيثيل acetoacetate لانتاج 3-acetylcoumarin (1). الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
Protocol
Representative Results
Discussion
سهولة التي مطياف رامان يمكن ربطه مع وحدة تدفق يجعل هذه التقنية مضمنة قيمة لرصد رد الفعل. يمكن سبر عدد من المتغيرات رد فعل بطريقة عاجلة، مما يتيح للمستخدم للوصول إلى ظروف التفاعل الأمثل أسرع مما كانت عليه عندما تستخدم حاليا الأساليب. تطبيق التقنيات الموصوفة هنا كما يس…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support provided by National Science Foundation (CAREER award CHE-0847262. We thank Vapourtec Ltd and Enwave Optronics for equipment support, and Daniel Daleb of the University of Connecticut for his assistance in construction of the flow cell apparatus.
Materials
| Salicylaldehyde | Sigma-Aldrich | S356 | Reagent Grade, 98% |
| Ethyl acetoacetate | Acros Organics | 117970010 | 99% |
| Piperidine | Sigma-Aldrich | 104094 | Reagent Plus, 99% |
| Hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 320331 | ACS Reagent, 37% |
| Ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 34858 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.7% |
| Acetone | Sigma-Aldrich | 650501 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.9% |
| Flow cell | Starna Cells | 583.65.65-Q-5/Z20 | |
| Flow unit | Vapourtec | E-series system | |
| Raman spectrometer | Enwave Optronics Inc | Model EZRaman-L |
References
- Wiles, C., Watts, P. . Micro Reaction Technology in Organic Synthesis. , (2011).
- van den Broek, S. A. M. W., et al. Continuous Flow Production of Thermally Unstable Intermediates in a Microreactor with Inline IR-Analysis: Controlled Vilsmeier–Haack Formylation of Electron-Rich Arenes. Org. Process Res. Dev. 16 (5), 934-938 (2012).
- Baxendale, I. R. The integration of flow reactors into synthetic organic chemistry. J. Chem. Technol. Biotechnol. 88 (4), 519-552 (2013).
- Malet-Sanz, L., Susanne, F. Continuous Flow Synthesis. A Pharma Perspective J. Med. Chem. 55 (9), 4062-4098 (2012).
- Hartwig, J., Metternich, J. B., Nikzad, N., Kirschning, A., Ley, S. V. Continuous flow chemistry: a discovery tool for new chemical reactivity patterns. Org. Biomol. Chem. 12 (22), 3611-3615 (2014).
- De Beer, T., et al. Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes. Int. J. Pharm. 417, 32-47 (2001).
- McMullen, J. P., Jensen, K. F. Integrated microreactors for reaction automation: New approaches to reaction development. Annu. Rev. Anal. Chem. 3, 19-42 (2010).
- Moore, J. S., Jensen, K. F. Automated multitrajectory method for reaction optimization in a microfluidic system using online IR analysis. Org. Process Res. Dev. 16 (8), 1409-1415 (2012).
- Carter, C. F., et al. ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing. Org. Process Res. Dev. 14 (2), 393-404 (2010).
- Ferstl, W., et al. Inline Analysis in Microreaction Technology: A Suitable Tool for Process Screening and Optimization. Chem. Eng. Technol. 30 (3), 370-378 (2007).
- Benito-Lopez, F., et al. Optical fiber-based on-line UV/Vis spectroscopic monitoring of chemical reaction kinetics under high pressure in a capillary microreactor. Chem. Commun. (22), 2857-2859 (2005).
- Gökay, O., Albert, K. From single to multiple microcoil flow probe NMR and related capillary techniques: a review. Anal. Bioanal. Chem. 402 (2), 647-669 (2012).
- Jones, C. J., Larive, C. K. Could smaller really be better? Current and future trends in high-resolution microcoil NMR spectroscopy. Anal. Bioanal. Chem. 402 (1), 61-68 (2012).
- Mozharov, S., et al. Improved Method for Kinetic Studies in Microreactors Using Flow Manipulation and Noninvasive Raman Spectrometry. J. Am. Chem. Soc. 133 (10), 3601-3608 (2011).
- Chaplain, G., Haswell, S. J., Fletcher, P. D. I., Kelly, S. M., Mansfield, A. Development and evaluation of a Raman flow cell for monitoring continuous flow reactions. Aust. J. Chem. 66 (2), 208-212 (2013).
- Browne, D. L., et al. Continuous flow reaction monitoring using an on-line miniature mass spectrometer. Rapid Comm. Mass. Spectrosc. 26 (17), (1999).
- Koster, S., Verpoorte, E. A decade of microfluidic analysis coupled with electrospray mass spectrometry: An overview. Lab Chip. 7 (11), 1394-1412 (2007).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R., Hamlin, T. A., de la Hoz, A., Loupy, A. Tools for Monitoring Reactions Performed Using Microwave Heating. Microwaves in Organic Synthesis. 1, 327-376 (2012).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R. Use of Raman spectroscopy as a tool for in situ. monitoring of microwave-promoted reactions. Nature Protoc. 3 (1), 1-7 (2008).
- Schmink, J. R., Holcomb, J. L., Leadbeater, N. E. Use of Raman spectroscopy as an In Situ. Tool to Obtain Kinetic Data for Organic Transformations. Chem. Eur. J. 14 (32), 9943-9950 (2008).
- Hamlin, T. A., Leadbeater, N. E. Raman spectroscopy as a tool for monitoring mesoscale continuous-flow organic synthesis: Equipment interface and assessment in four medicinally-relevant reactions. Beilstein J. Org. Chem. 9, 1843-1852 (2013).
- Kelly, C. B., Lee, C., Leadbeater, N. E. An approach for continuous-flow processing of reactions that involve the in situ. formation of organic products. Tetrahedron Lett. 52 (2), 263-265 (2011).
- Wren, S. N., Donaldson, D. J. Glancing-angle Raman spectroscopic probe for reaction kinetics at water surfaces. Phys. Chem. Chem. Phys. 12, 2648-2654 (2010).
- Leadbeater, N. E., Smith, R. J. Real-Time Monitoring of Microwave-Promoted Suzuki Coupling Reactions Using in Situ. Raman Spectroscopy. Org. Lett. 8 (20), 4589-4591 (2006).
