Real-time monitoring van de reacties uitgevoerd met behulp van continue flow Verwerking: De Bereiding van 3-acetylcumarine als een voorbeeld
Summary
Real-time monitoring zorgt voor een snelle optimalisatie van de reacties uitgevoerd met behulp van een continue flow verwerking. Hier is de bereiding van 3-acetylcumarine wordt als voorbeeld gebruikt. De inrichting voor het uitvoeren van in situ-Raman bewaking wordt beschreven, evenals de stappen die nodig zijn om de reactie te optimaliseren.
Abstract
Via inline controle, is het mogelijk om reacties uitgevoerd met behulp doorstroom verwerking in een eenvoudige en snelle wijze te optimaliseren. Het is ook mogelijk om consistente productkwaliteit in de tijd te waarborgen met deze techniek. We hier laten zien hoe je een commercieel beschikbare stroom unit communiceren met een Raman spectrometer. De Raman stroomcel wordt geplaatst nadat de tegendrukregelaar, wat betekent dat zij bij atmosferische druk kan worden bediend. Bovendien, het feit dat de productstroom gaat door een stuk buis alvorens de stroomcel betekent dat het materiaal bij kamertemperatuur. Belangrijk is dat de spectra worden verkregen onder isotherme omstandigheden sinds Raman intensiteit temperatuurafhankelijk is. Nadat de inrichting gemonteerd, dan laten we zien hoe een chemische reactie te volgen, de piperidine-gekatalyseerde synthese van 3-acetylcumarine van salicylaldehyde en ethylacetoacetaat gebruikt als voorbeeld. De reactie kan over een bereik worden uitgevoerd van debieten eend temperaturen, de monitoring tool in situ worden gebruikt om de voorwaarden snel en eenvoudig optimaliseren.
Introduction
Door het gebruik van continue stroom verwerken, zijn chemici vinden dat ze een reeks van chemische reacties kunnen uitvoeren veilig, effectief en met gemak 1,2. Als gevolg hiervan, wordt flow chemie apparatuur een integraal instrument voor het uitvoeren van reacties, zowel in industriële omgevingen en onderzoek laboratoria in academische instellingen. Een grote verscheidenheid van synthetische chemische transformaties werden uitgevoerd in reactoren 3,4 uitgevoerd. In select gevallen zijn de reacties die niet werken in batch aangetoond soepel verlopen onder continue stroom omstandigheden 5. Voor zowel reactie optimalisatie en kwaliteitscontrole, integratie van in-line reactie monitoring met stroom verwerking biedt aanzienlijke voordelen. In-line monitoring zorgt voor een continue analyse met real-time respons op werkelijke steekproef omstandigheden. Dit is sneller en, in sommige gevallen, betrouwbaarder dan vergelijkbare off-line technieken. Een aantal van de in-line analytische technieken zijn gekoppeld aan flage reactoren 7. Voorbeelden hiervan zijn 8,9 infrarood, UV-zichtbare 10,11, NMR 12,13, 14,15 Raman spectroscopie en massaspectrometrie 16,17.
Onze onderzoeksgroep heeft een Raman spectrometer gekoppeld met een wetenschappelijke magnetron eenheid 18. Met deze, hebben een reeks reacties werden bewaakt zowel kwalitatief als kwantitatief 20 19 oogpunt. Voortbouwend op dit succes, hebben we onlangs gekoppeld onze Raman spectrometer met één van onze continue-flow units en gebruikt het voor in-line reactie bewaking van een aantal belangrijke medicinaal relevante organische transformaties. 21 In elk geval is het mogelijk om het toezicht was reacties en ook in een bijvoorbeeld met behulp van een kalibratiecurve, kunnen we product conversie van Raman spectrale data te bepalen. In Hier beschrijven we hoe u het apparaat en het gebruiken om reacties te controleren. We gebruiken de piperidine-gekatalyseerde synthese van 3-acetylcoumarin (1) uit salicylaldehyde met ethylacetoacetaat (figuur 1) als modelreactie in.
Figuur 1. Base-gekatalyseerde condensatiereactie tussen salicylaldehyde en ethylacetoacetaat tot 3-acetylcumarine leveren (1). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Protocol
Representative Results
Discussion
Het gemak waarmee het Raman spectrometer kan worden gekoppeld met de stroom unit maakt deze inline techniek waardevol voor reactie monitoring. Een aantal variabelen reactie kan worden gesondeerd op een versnelde wijze, zodat de gebruiker om tot optimale reactieomstandigheden sneller dan wanneer offline methoden. Toepassing van de hierin beschreven technieken ook maakt controle van de vorming van nevenproducten, uitgaande van een geschikte band te vinden. Voorwaarden kunnen worden gescreend en geselecteerd, die zowel de …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support provided by National Science Foundation (CAREER award CHE-0847262. We thank Vapourtec Ltd and Enwave Optronics for equipment support, and Daniel Daleb of the University of Connecticut for his assistance in construction of the flow cell apparatus.
Materials
| Salicylaldehyde | Sigma-Aldrich | S356 | Reagent Grade, 98% |
| Ethyl acetoacetate | Acros Organics | 117970010 | 99% |
| Piperidine | Sigma-Aldrich | 104094 | Reagent Plus, 99% |
| Hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 320331 | ACS Reagent, 37% |
| Ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 34858 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.7% |
| Acetone | Sigma-Aldrich | 650501 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.9% |
| Flow cell | Starna Cells | 583.65.65-Q-5/Z20 | |
| Flow unit | Vapourtec | E-series system | |
| Raman spectrometer | Enwave Optronics Inc | Model EZRaman-L |
References
- Wiles, C., Watts, P. . Micro Reaction Technology in Organic Synthesis. , (2011).
- van den Broek, S. A. M. W., et al. Continuous Flow Production of Thermally Unstable Intermediates in a Microreactor with Inline IR-Analysis: Controlled Vilsmeier–Haack Formylation of Electron-Rich Arenes. Org. Process Res. Dev. 16 (5), 934-938 (2012).
- Baxendale, I. R. The integration of flow reactors into synthetic organic chemistry. J. Chem. Technol. Biotechnol. 88 (4), 519-552 (2013).
- Malet-Sanz, L., Susanne, F. Continuous Flow Synthesis. A Pharma Perspective J. Med. Chem. 55 (9), 4062-4098 (2012).
- Hartwig, J., Metternich, J. B., Nikzad, N., Kirschning, A., Ley, S. V. Continuous flow chemistry: a discovery tool for new chemical reactivity patterns. Org. Biomol. Chem. 12 (22), 3611-3615 (2014).
- De Beer, T., et al. Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes. Int. J. Pharm. 417, 32-47 (2001).
- McMullen, J. P., Jensen, K. F. Integrated microreactors for reaction automation: New approaches to reaction development. Annu. Rev. Anal. Chem. 3, 19-42 (2010).
- Moore, J. S., Jensen, K. F. Automated multitrajectory method for reaction optimization in a microfluidic system using online IR analysis. Org. Process Res. Dev. 16 (8), 1409-1415 (2012).
- Carter, C. F., et al. ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing. Org. Process Res. Dev. 14 (2), 393-404 (2010).
- Ferstl, W., et al. Inline Analysis in Microreaction Technology: A Suitable Tool for Process Screening and Optimization. Chem. Eng. Technol. 30 (3), 370-378 (2007).
- Benito-Lopez, F., et al. Optical fiber-based on-line UV/Vis spectroscopic monitoring of chemical reaction kinetics under high pressure in a capillary microreactor. Chem. Commun. (22), 2857-2859 (2005).
- Gökay, O., Albert, K. From single to multiple microcoil flow probe NMR and related capillary techniques: a review. Anal. Bioanal. Chem. 402 (2), 647-669 (2012).
- Jones, C. J., Larive, C. K. Could smaller really be better? Current and future trends in high-resolution microcoil NMR spectroscopy. Anal. Bioanal. Chem. 402 (1), 61-68 (2012).
- Mozharov, S., et al. Improved Method for Kinetic Studies in Microreactors Using Flow Manipulation and Noninvasive Raman Spectrometry. J. Am. Chem. Soc. 133 (10), 3601-3608 (2011).
- Chaplain, G., Haswell, S. J., Fletcher, P. D. I., Kelly, S. M., Mansfield, A. Development and evaluation of a Raman flow cell for monitoring continuous flow reactions. Aust. J. Chem. 66 (2), 208-212 (2013).
- Browne, D. L., et al. Continuous flow reaction monitoring using an on-line miniature mass spectrometer. Rapid Comm. Mass. Spectrosc. 26 (17), (1999).
- Koster, S., Verpoorte, E. A decade of microfluidic analysis coupled with electrospray mass spectrometry: An overview. Lab Chip. 7 (11), 1394-1412 (2007).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R., Hamlin, T. A., de la Hoz, A., Loupy, A. Tools for Monitoring Reactions Performed Using Microwave Heating. Microwaves in Organic Synthesis. 1, 327-376 (2012).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R. Use of Raman spectroscopy as a tool for in situ. monitoring of microwave-promoted reactions. Nature Protoc. 3 (1), 1-7 (2008).
- Schmink, J. R., Holcomb, J. L., Leadbeater, N. E. Use of Raman spectroscopy as an In Situ. Tool to Obtain Kinetic Data for Organic Transformations. Chem. Eur. J. 14 (32), 9943-9950 (2008).
- Hamlin, T. A., Leadbeater, N. E. Raman spectroscopy as a tool for monitoring mesoscale continuous-flow organic synthesis: Equipment interface and assessment in four medicinally-relevant reactions. Beilstein J. Org. Chem. 9, 1843-1852 (2013).
- Kelly, C. B., Lee, C., Leadbeater, N. E. An approach for continuous-flow processing of reactions that involve the in situ. formation of organic products. Tetrahedron Lett. 52 (2), 263-265 (2011).
- Wren, S. N., Donaldson, D. J. Glancing-angle Raman spectroscopic probe for reaction kinetics at water surfaces. Phys. Chem. Chem. Phys. 12, 2648-2654 (2010).
- Leadbeater, N. E., Smith, R. J. Real-Time Monitoring of Microwave-Promoted Suzuki Coupling Reactions Using in Situ. Raman Spectroscopy. Org. Lett. 8 (20), 4589-4591 (2006).
