Suivi en temps réel de réactions effectuées en utilisant traitement en flux continu: la préparation du 3-Acetylcoumarin comme un exemple
Summary
Surveillance en temps réel permet une optimisation rapide des réactions effectuées en utilisant un traitement en flux continu. Ici, la préparation de 3-acetylcoumarin est utilisé à titre d'exemple. Appareil pour effectuer une surveillance in-situ Raman est décrite, de même que les étapes nécessaires pour optimiser la réaction.
Abstract
En utilisant la surveillance de la ligne, il est possible d'optimiser les réactions effectuées en utilisant un traitement à écoulement continu, de façon simple et rapide. Il est également possible d'assurer une qualité de produit constante au fil du temps en utilisant cette technique. Nous montrons ici comment interfacer une unité de débit disponible dans le commerce avec un spectromètre Raman. La cellule de flux Raman est placé après le régulateur de contre-pression, ce qui signifie qu'il peut fonctionner à la pression atmosphérique. En outre, le fait que le courant de produit passe à travers une longueur de tube avant de pénétrer dans la cellule d'écoulement signifie que la matière est à la température ambiante. Il est important que les spectres sont acquis dans des conditions isothermes car l'intensité du signal Raman est dépendante de la température. Après avoir assemblé l'appareil, on montre alors comment surveiller une réaction chimique, la synthèse de pipéridine-3-catalysée de acetylcoumarin de salicylaldéhyde et l'acétoacétate d'éthyle utilisé à titre d'exemple. La réaction peut être effectuée sur une plage de débits d'untempératures d, l'outil in-situ surveillance étant utilisés pour optimiser les conditions simplement et facilement.
Introduction
En utilisant le traitement en flux continu, les chimistes se rendent compte qu'ils peuvent effectuer une série de réactions chimiques en toute sécurité, efficacement et en toute simplicité 1,2. En conséquence, l'équipement de la chimie de flux est en train de devenir un outil intégral pour l'exécution de réactions à la fois dans les milieux industriels, ainsi que des laboratoires de recherche dans les établissements universitaires. Une grande variété de transformations de chimie de synthèse ont été réalisées dans des réacteurs à écoulement 3,4. En cas de sélection, des réactions qui ne fonctionnent pas dans le lot a été démontré que de procéder en douceur dans des conditions à flux continu 5. Pour les deux optimisation de la réaction et de contrôle de la qualité, l'incorporation de surveiller la réaction en ligne avec traitement de flux offre des avantages significatifs. Dans surveillance en ligne fournit une analyse en continu avec une réponse en temps réel aux conditions réelles d'échantillons. Ceci est plus rapide et, dans certains cas, plus fiable que les techniques comparables hors ligne. Un certain nombre de techniques analytiques en ligne ont été interfacé avec ffaible réacteurs 7. Les exemples incluent infrarouge 8,9, 10,11, 12,13 RMN, spectroscopie Raman 14,15, et spectrométrie de masse 16,17 UV-visible.
Notre groupe de recherche a un spectromètre Raman interfacé avec une unité de micro-ondes 18 scientifiques. Avec cela, une gamme de réactions ont été surveillés à la fois qualitative et quantitative 20 19 point de vue. Fort de ce succès, nous avons récemment interfacé notre spectromètre Raman avec un de nos unités à flux continu et employé pour le suivi d'un certain nombre de clés transformations organiques médicalement pertinentes réaction en ligne. 21 Dans chaque cas, il était possible de surveiller la et aussi les réactions dans un exemple, au moyen d'une courbe d'étalonnage, on peut déterminer la conversion du produit à partir de données spectrales de Raman. Dans Nous décrivons ici comment configurer l'appareil et l'utiliser pour surveiller les réactions. On utilise la synthèse catalysée par la pipéridine de 3-acetylcoumarin (1) à partir du salicylaldéhyde avec l'acétoacétate d'éthyle (figure 1) comme la réaction de modèle ici.
Figure 1. Base de la réaction catalysée de condensation entre l'aldéhyde salicylique et acétoacétate d'éthyle pour donner le 3-acetylcoumarin (1). S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Protocol
Representative Results
Discussion
La facilité avec laquelle le spectromètre Raman peut être interfacé avec l'unité d'écoulement rend cette technique en ligne pour la surveillance de valeur de réaction. Un certain nombre de variables de la réaction peut être sondée de manière accélérée, permettant à l'utilisateur de parvenir à des conditions de réaction optimisés plus rapide que lors de l'utilisation des méthodes hors ligne. L'application des techniques décrites ici également permet la surveillance de la formation…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support provided by National Science Foundation (CAREER award CHE-0847262. We thank Vapourtec Ltd and Enwave Optronics for equipment support, and Daniel Daleb of the University of Connecticut for his assistance in construction of the flow cell apparatus.
Materials
| Salicylaldehyde | Sigma-Aldrich | S356 | Reagent Grade, 98% |
| Ethyl acetoacetate | Acros Organics | 117970010 | 99% |
| Piperidine | Sigma-Aldrich | 104094 | Reagent Plus, 99% |
| Hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 320331 | ACS Reagent, 37% |
| Ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 34858 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.7% |
| Acetone | Sigma-Aldrich | 650501 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.9% |
| Flow cell | Starna Cells | 583.65.65-Q-5/Z20 | |
| Flow unit | Vapourtec | E-series system | |
| Raman spectrometer | Enwave Optronics Inc | Model EZRaman-L |
References
- Wiles, C., Watts, P. . Micro Reaction Technology in Organic Synthesis. , (2011).
- van den Broek, S. A. M. W., et al. Continuous Flow Production of Thermally Unstable Intermediates in a Microreactor with Inline IR-Analysis: Controlled Vilsmeier–Haack Formylation of Electron-Rich Arenes. Org. Process Res. Dev. 16 (5), 934-938 (2012).
- Baxendale, I. R. The integration of flow reactors into synthetic organic chemistry. J. Chem. Technol. Biotechnol. 88 (4), 519-552 (2013).
- Malet-Sanz, L., Susanne, F. Continuous Flow Synthesis. A Pharma Perspective J. Med. Chem. 55 (9), 4062-4098 (2012).
- Hartwig, J., Metternich, J. B., Nikzad, N., Kirschning, A., Ley, S. V. Continuous flow chemistry: a discovery tool for new chemical reactivity patterns. Org. Biomol. Chem. 12 (22), 3611-3615 (2014).
- De Beer, T., et al. Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes. Int. J. Pharm. 417, 32-47 (2001).
- McMullen, J. P., Jensen, K. F. Integrated microreactors for reaction automation: New approaches to reaction development. Annu. Rev. Anal. Chem. 3, 19-42 (2010).
- Moore, J. S., Jensen, K. F. Automated multitrajectory method for reaction optimization in a microfluidic system using online IR analysis. Org. Process Res. Dev. 16 (8), 1409-1415 (2012).
- Carter, C. F., et al. ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing. Org. Process Res. Dev. 14 (2), 393-404 (2010).
- Ferstl, W., et al. Inline Analysis in Microreaction Technology: A Suitable Tool for Process Screening and Optimization. Chem. Eng. Technol. 30 (3), 370-378 (2007).
- Benito-Lopez, F., et al. Optical fiber-based on-line UV/Vis spectroscopic monitoring of chemical reaction kinetics under high pressure in a capillary microreactor. Chem. Commun. (22), 2857-2859 (2005).
- Gökay, O., Albert, K. From single to multiple microcoil flow probe NMR and related capillary techniques: a review. Anal. Bioanal. Chem. 402 (2), 647-669 (2012).
- Jones, C. J., Larive, C. K. Could smaller really be better? Current and future trends in high-resolution microcoil NMR spectroscopy. Anal. Bioanal. Chem. 402 (1), 61-68 (2012).
- Mozharov, S., et al. Improved Method for Kinetic Studies in Microreactors Using Flow Manipulation and Noninvasive Raman Spectrometry. J. Am. Chem. Soc. 133 (10), 3601-3608 (2011).
- Chaplain, G., Haswell, S. J., Fletcher, P. D. I., Kelly, S. M., Mansfield, A. Development and evaluation of a Raman flow cell for monitoring continuous flow reactions. Aust. J. Chem. 66 (2), 208-212 (2013).
- Browne, D. L., et al. Continuous flow reaction monitoring using an on-line miniature mass spectrometer. Rapid Comm. Mass. Spectrosc. 26 (17), (1999).
- Koster, S., Verpoorte, E. A decade of microfluidic analysis coupled with electrospray mass spectrometry: An overview. Lab Chip. 7 (11), 1394-1412 (2007).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R., Hamlin, T. A., de la Hoz, A., Loupy, A. Tools for Monitoring Reactions Performed Using Microwave Heating. Microwaves in Organic Synthesis. 1, 327-376 (2012).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R. Use of Raman spectroscopy as a tool for in situ. monitoring of microwave-promoted reactions. Nature Protoc. 3 (1), 1-7 (2008).
- Schmink, J. R., Holcomb, J. L., Leadbeater, N. E. Use of Raman spectroscopy as an In Situ. Tool to Obtain Kinetic Data for Organic Transformations. Chem. Eur. J. 14 (32), 9943-9950 (2008).
- Hamlin, T. A., Leadbeater, N. E. Raman spectroscopy as a tool for monitoring mesoscale continuous-flow organic synthesis: Equipment interface and assessment in four medicinally-relevant reactions. Beilstein J. Org. Chem. 9, 1843-1852 (2013).
- Kelly, C. B., Lee, C., Leadbeater, N. E. An approach for continuous-flow processing of reactions that involve the in situ. formation of organic products. Tetrahedron Lett. 52 (2), 263-265 (2011).
- Wren, S. N., Donaldson, D. J. Glancing-angle Raman spectroscopic probe for reaction kinetics at water surfaces. Phys. Chem. Chem. Phys. 12, 2648-2654 (2010).
- Leadbeater, N. E., Smith, R. J. Real-Time Monitoring of Microwave-Promoted Suzuki Coupling Reactions Using in Situ. Raman Spectroscopy. Org. Lett. 8 (20), 4589-4591 (2006).
