Summary
Surveillance en temps réel permet une optimisation rapide des réactions effectuées en utilisant un traitement en flux continu. Ici, la préparation de 3-acetylcoumarin est utilisé à titre d'exemple. Appareil pour effectuer une surveillance in-situ Raman est décrite, de même que les étapes nécessaires pour optimiser la réaction.
Abstract
En utilisant la surveillance de la ligne, il est possible d'optimiser les réactions effectuées en utilisant un traitement à écoulement continu, de façon simple et rapide. Il est également possible d'assurer une qualité de produit constante au fil du temps en utilisant cette technique. Nous montrons ici comment interfacer une unité de débit disponible dans le commerce avec un spectromètre Raman. La cellule de flux Raman est placé après le régulateur de contre-pression, ce qui signifie qu'il peut fonctionner à la pression atmosphérique. En outre, le fait que le courant de produit passe à travers une longueur de tube avant de pénétrer dans la cellule d'écoulement signifie que la matière est à la température ambiante. Il est important que les spectres sont acquis dans des conditions isothermes car l'intensité du signal Raman est dépendante de la température. Après avoir assemblé l'appareil, on montre alors comment surveiller une réaction chimique, la synthèse de pipéridine-3-catalysée de acetylcoumarin de salicylaldéhyde et l'acétoacétate d'éthyle utilisé à titre d'exemple. La réaction peut être effectuée sur une plage de débits d'untempératures d, l'outil in-situ surveillance étant utilisés pour optimiser les conditions simplement et facilement.
Introduction
En utilisant le traitement en flux continu, les chimistes se rendent compte qu'ils peuvent effectuer une série de réactions chimiques en toute sécurité, efficacement et en toute simplicité 1,2. En conséquence, l'équipement de la chimie de flux est en train de devenir un outil intégral pour l'exécution de réactions à la fois dans les milieux industriels, ainsi que des laboratoires de recherche dans les établissements universitaires. Une grande variété de transformations de chimie de synthèse ont été réalisées dans des réacteurs à écoulement 3,4. En cas de sélection, des réactions qui ne fonctionnent pas dans le lot a été démontré que de procéder en douceur dans des conditions à flux continu 5. Pour les deux optimisation de la réaction et de contrôle de la qualité, l'incorporation de surveiller la réaction en ligne avec traitement de flux offre des avantages significatifs. Dans surveillance en ligne fournit une analyse en continu avec une réponse en temps réel aux conditions réelles d'échantillons. Ceci est plus rapide et, dans certains cas, plus fiable que les techniques comparables hors ligne. Un certain nombre de techniques analytiques en ligne ont été interfacé avec ffaible réacteurs 7. Les exemples incluent infrarouge 8,9, 10,11, 12,13 RMN, spectroscopie Raman 14,15, et spectrométrie de masse 16,17 UV-visible.
Notre groupe de recherche a un spectromètre Raman interfacé avec une unité de micro-ondes 18 scientifiques. Avec cela, une gamme de réactions ont été surveillés à la fois qualitative et quantitative 20 19 point de vue. Fort de ce succès, nous avons récemment interfacé notre spectromètre Raman avec un de nos unités à flux continu et employé pour le suivi d'un certain nombre de clés transformations organiques médicalement pertinentes réaction en ligne. 21 Dans chaque cas, il était possible de surveiller la et aussi les réactions dans un exemple, au moyen d'une courbe d'étalonnage, on peut déterminer la conversion du produit à partir de données spectrales de Raman. Dans Nous décrivons ici comment configurer l'appareil et l'utiliser pour surveiller les réactions. On utilise la synthèse catalysée par la pipéridine de 3-acetylcoumarin (1) à partir du salicylaldéhyde avec l'acétoacétate d'éthyle (figure 1) comme la réaction de modèle ici.
Figure 1. Base de la réaction catalysée de condensation entre l'aldéhyde salicylique et acétoacétate d'éthyle pour donner le 3-acetylcoumarin (1). S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
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Protocol
1. Trouver des signaux appropriés pour la réaction de surveillance
- Obtenir des spectres Raman pour tous les matériaux de départ et du produit.
- Superposez spectres et d'identifier une bande intense qui est unique au produit.
- Utilisez cette bande de Raman pour surveiller la progression de la réaction. Une bande à 1,608 cm -1 a été choisi dans ce cas.
2. Mettre en place la Cellule de débit
- Obtenir une cellule d'écoulement approprié. Voici utiliser un avec les dimensions suivantes: largeur de 6,5 mm, hauteur de 20 mm et une longueur de trajet de 5 mm (figure 2A).
- Placer la cellule d'écoulement dans un récipient qui fournit un environnement exempt de lumière ambiante.
- Connectez tube à l'entrée et à la sortie de la cellule d'écoulement (dans ce cas 1 mm tube ID PFA).
3. Interface du spectromètre Raman avec la cellule de débit
- Obtenir un spectromètre Raman approprié avec un ensemble optique flexible qui peut être placé dans cperdre proximité de la cellule d'écoulement.
- Placer l'ensemble optique à travers une ouverture de taille appropriée dans la boîte contenant l'ensemble de cellule d'écoulement (figure 2B).
- Faites glisser l'ensemble optique jusqu'à ce qu'il touche la cellule d'écoulement puis le tirer en arrière en laissant un espace de ~ 2 mm.
- Remplir la cellule d'écoulement avec 100% d'acétone.
- Allumez le spectromètre Raman et d'acquérir des spectres en mode continu-scan.
- Concentrer le laser en déplaçant doucement le conduit de lumière une fraction à la fois. Continuez à déplacer le conduit de lumière jusqu'à ce que le signal est à son maximum d'intensité et les pics sont nettes et bien définies.
Figure 2. (A) Débit cellulaire et l'interface (B) Raman utilisé. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une plus grande version de ce chiffre.
4. Préparer réactif et solvant Solutions
- Ajouter salicylaldéhyde (6,106 g, 50 mmol, 1 équivalent) et de l'acétoacétate d'éthyle (6,507 g, 50 mmol, 1 équivalent) dans une fiole jaugée de 50 ml.
- Ajouter de l'acétate d'éthyle jusqu'à un volume total de 50 ml, puis mélanger soigneusement le contenu.
- Transférer un aliquote de 10 ml de la solution d'achat d'actions à un flacon de verre de 20 ml contenant une barre d'agitation magnétique. Nommez ce "réactif". Flacon
- Dans un flacon de 100 ml lieu 90 ml d'acétate d'éthyle. Étiqueter cette bouteille "solvant". Dans un flacon de 100 ml lieu de 90 ml d'acétone. Étiqueter cette bouteille »d'interception solvant".
5. Préparer le dispositif de débit
- Veiller à ce que l'unité de débit a au moins deux pompes et de les étiqueter "P1" et "P2". Identifier les conduites d'entrée de solvant et de réactif pour chaque pompe. Placez les lignes de sortie des lignes et des «déchets» «recueillir» en deux iINDIVIDUELLE bouteilles de 100 ml étiquetés «produit» et «déchets», respectivement.
- Comme un réacteur, utiliser une capacité de 10 ml bobine PFA capable d'être chauffé.
- Connecter le tube sortant de P1 à l'entrée de la bobine du réacteur PFA.
- Installez un à trois ports de polyétheréthercétone (PEEK) tee-mélangeur après la bobine du réacteur.
- Connecter le tube sortant P2 pour le tee-mélangeur, 180 ° de la sortie de tube de production du réacteur. Connectez un morceau de tuyau à la troisième port du Tee-mélangeur. À l'autre extrémité de ce tube placer un régulateur de contre-pression.
- Raccorder une ligne allant de la sortie du régulateur de contre-pression à l'entrée de la cellule d'écoulement. Branchez une ligne de la sortie de la cellule d'écoulement à la «/ collecte des déchets" interrupteur.
- Les lignes premier solvant à la fois pour P1 et P2 ainsi que la ligne de réactif pour P1 avec un solvant. Déplacez la ligne de réactif pour P1 de la bouteille de solvant à la bouteille de réactif.
- Utilisation P1, passer l'acétate d'éthyle à travers le réacteurbobine à 2 ml / min jusqu'à ce qu'il soit rempli. Faire passer à travers P2 acétone à un débit de 2 ml / min pendant 2 min.
- Ajuster les débits de solvant à la fois pour P1 et P2 à 1 ml / min. Réglez le régulateur de pression à une pression de 7 bars. Régler la température de la bobine de réacteur à la température désirée.
- Vérifiez l'équipement est configuré comme indiqué dans le schéma de la figure 3.
- Une fois que le système atteint la température et pression constante, vérifier les fuites, puis exécutez la réaction.
Figure 3. Schéma de la configuration de l'équipement utilisé pour des expériences de suivi de la réaction. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
6. Surveiller la réaction
- Takea balayage d'arrière-plan de la / acétone système solvant d'acétate d'éthyle lors de son passage à travers la cellule d'écoulement. Ce sera automatiquement soustraite de toutes les analyses ultérieures.
- Configurer le spectromètre de prendre scans toutes les 15 secondes (dans ce cas, le spectromètre Raman a été réglé sur un temps d'intégration de 10 sec, wagon = 3, et la moyenne = 1).
- Injecter pipéridine (0,05 ml, 0,05 mmol, 0,1 équivalent) tout à la fois dans le flacon de verre étiqueté "réactif".
- Après mélangeant soigneusement, commutateur P1 de «solvant» à «réactif». Définir le flux de sortie de «recueillir».
- Lorsque tout le matériel est complètement chargé, le commutateur P1 de "réactif" retour à "solvant.« Continuer coule solvant à travers la bobine du réacteur pendant 30 minutes. Une fois ce temps écoulé, éteindre le chauffage.
- Les pompes P1 et P2 Turn off lorsque la température de la bobine du réacteur est refroidie au-dessous de 50 ° C.
7. Analyser les données
Remarque: l'intensité supérieur Raman est en corrélation avec la conversion du produit supérieur.
8. Exécutez la réaction en utilisant des conditions optimisées
- Ayant blindés diverses conditions (des débits variables / températures du réacteur), exécuter la réaction en utilisant les conditions optimisées pour permettre la conversion le plus élevé du produit.
9. isoler le produit
- Prendre le contenu de la fiole de produit et le verser dans un bêcher contenant 100 ml de glace et 20 ml d'HCl 2 M.
- Rincer la fiole de produit avec une quantité minimale d'acétate d'éthyle (2 ml) et transfert dans le bécher.
- Incorporer le mélange de glacejusqu'à ce que toute la glace soit complètement fondu.
- Mettre en place un système de filtration avec un entonnoir Hirsch, bras latéral ballon, bague de caoutchouc et une longueur de tube à vide en caoutchouc.
- Filtrer le précipité résultant sous vide, rincer avec de l'éther diéthylique froid (10 ml) et laisser sécher sous une lampe chauffante (2-3 h) ou O sec / N sous vide.
- Confirmer l'identité du produit par 1 H spectroscopie par résonance magnétique (RMN) nucléaire en utilisant CDCI3 comme solvant. Pour un spectromètre RMN 500 MHz, les 1 données H RMN 3-acetylcoumarin est la suivante: δ = 2,73 (s, 3 H) 7,31 - 7,40 (m, 2 H) 7,65 (ddd, J = 7,53, 4,37, 2,60 Hz , 2 H) 8,51 (s, 1 H) ppm, 13 données C RMN: δ = 30,84 (CH3) 117,00 (CH) 118,56 (C) 124,86 (CH) 125,27 (CH) 130,51 (CH) 134,68 (C) 147,74 (CH) 155,64 (C) 159,52 (C) 195,77 (C) ppm.
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Representative Results
La préparation en flux continu de la 3-acetylcoumarin a été choisi comme une réaction représentant pour la surveillance en ligne. En discontinu, la réaction se déroule bien pour l'utilisation de l'acétate d'éthyle comme solvant. Cependant, le produit (1) ne soit pas complètement soluble à la température ambiante. Pour éviter le colmatage potentiel du régulateur de pression, ainsi que d'atténuer le risque d'avoir des particules solides dans la cellule d'écoulement qui perturberait l'acquisition du signal, nous avons utilisé une technique que nous avons développé précédemment pour cette et d'autres réactions 22. Nous avons intercepté le courant de produit après la bobine de réaction avec de l'acétone pour solubiliser le produit et lui permettre de passer à travers la cellule d'écoulement et de back-régulateur de pression sans entrave.
Pour identifier un signal de Raman adapté pour surveiller nous avons prédit les spectres Raman de 1 et de deux produits de départ (salicylaldéhyde et de l'acétoacétate d'éthyle) en utilisant le programme informatique gaussien 09 (figure 4A B et C) 23. Il convient de noter que les spectres Raman expérimentalement des matières de départ et le produit peut également être utilisé si l'on n'a pas accès à gaussien 09. Une superposition de trois spectres (figure 4D) a indiqué que, tandis que 1 présente une forte Raman-étirement actif modes à 1.608 cm -1 et 1563 cm -1, les matériaux de départ présentent une activité Raman minimal dans ce domaine. Par conséquent, nous avons choisi de contrôler le signal à 1,608 cm -1.
En tant que point de départ, la réaction a été conduite à 25 ° C et une vitesse d'écoulement de réactifs de 1 ml / min et l'intensité de Raman à 1608 cm -1 a été enregistré (figure 5). Avec l'objectif d'obtenir la conversion le plus élevé possible, nous avons ensuite effectué la réaction à des températures plus élevées. Fonctionnant à un débit de 1 ml / min débit, ce qui augmente la température de réaction d'abord à 65 ° C puis 130 ° C entraîné une augmentation concomitante de la conversion du produit, comme en témoigne l'augmentation constante de l'intensité Raman à 1,608 cm -1. A une température de bobine de réacteur de 130 ° C, ce qui diminue le débit d'écoulement de 1,0 à 0,5 ml / min n'a pas augmenté de manière significative l'intensité de Raman à 1608 cm -1. Avec des conditions optimisées à la main, nous avons effectué la réaction une fois de plus, isoler le produit en un rendement de 72%.
Figure 4. spectres Raman de (A) 3-acetylcoumarin, (B) salicylaldéhyde, (Cc) acétoacétate d'éthyle, et (D) une superposition de trois spectres. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
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Figure 5. Suivi de la conversion en 3-acetylcoumarin toute une gamme de conditions de réaction. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
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Discussion
La facilité avec laquelle le spectromètre Raman peut être interfacé avec l'unité d'écoulement rend cette technique en ligne pour la surveillance de valeur de réaction. Un certain nombre de variables de la réaction peut être sondée de manière accélérée, permettant à l'utilisateur de parvenir à des conditions de réaction optimisés plus rapide que lors de l'utilisation des méthodes hors ligne. L'application des techniques décrites ici également permet la surveillance de la formation de produits secondaires, en supposant une bande convenable peut être trouvé. Les conditions peuvent être criblés et sélectionnés, ce qui permet à la fois pour la conversion la plus élevée de produit, et également la plus faible quantité d'impureté. Le contrôle quantitatif de la réaction est également possible. Étant donné que l'intensité du signal Raman est proportionnelle à la concentration, une courbe d'étalonnage peut être obtenue en enregistrant les spectres Raman d'échantillons de concentration connue du produit. Avec cela, il est possible de convertir les unités d'intensité Raman en unités de concentration en matière standard.
St critiqueeps sein du protocole comprennent le montage correct du tube de réacteur et la mise en interface de la cellule Raman. Il est conseillé que la configuration être testés pour des fuites en utilisant de l'eau ou de l'acétone avant d'effectuer la réaction. En outre, en se concentrant le laser Raman en positionnant correctement le conduit de lumière de quartz est essentielle à la réussite du protocole. Pauvre force du signal est un signe que soit le laser ne se concentre pas correctement ou il ya un peu de matière particulaire dans le mélange réactionnel.
L'appareil décrit ici a été utilisé avec succès pour contrôler trois autres réactions impliquant la formation de tous les produits portant des groupements a, ß-insatures carbonyle, nommément Knovenagel et de Claisen-Schmidt condensations, et une réaction de biginelli 20. Le spectromètre Raman sert comme un outil complémentaire à d'autres sondes in situ surveillance. Par exemple, il peut être utilisé dans les cas où la spectroscopie IR ne prouve pas satisfaisant tel que lorsquela réaction est effectuée en milieu aqueux ou en plaçant la sonde de spectromètre en contact physique avec le milieu réactionnel on ne souhaite pas 24,25. Limitations à l'application de la spectroscopie Raman comprennent le fait que le mélange réactionnel doit être parfaitement homogène afin d'éviter la diffusion du signal. En outre, étant donné que la probabilité d'un événement Raman est relativement faible, les échantillons doivent être relativement concentrée afin d'obtenir des rapports signal sur bruit satisfaisant. Dans notre expérience, cela nécessite de travailler à des concentrations égales ou supérieures à 0,25 M.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Salicylaldehyde | Sigma-Aldrich | S356 | Reagent Grade, 98% |
| Ethyl acetoacetate | Acros Organics | 117970010 | 99% |
| Piperidine | Sigma-Aldrich | 104094 | Reagent Plus, 99% |
| Hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 320331 | ACS Reagent, 37% |
| Ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 34858 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.7% |
| Acetone | Sigma-Aldrich | 650501 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.9% |
| Flow cell | Starna Cells | 583.65.65-Q-5/Z20 | |
| Flow unit | Vapourtec | E-series system | |
| Raman spectrometer | Enwave Optronics Inc | Model EZRaman-L |
References
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