ניטור בזמן אמת של תגובות בוצעו באמצעות רציפה זרימת עיבוד: הכנת 3-Acetylcoumarin כדוגמא
Summary
ניטור בזמן אמת מאפשר לאופטימיזציה מהירה של תגובות בוצעו באמצעות זרימה רציפה עיבוד. הנה הכנת 3-acetylcoumarin משמשת כדוגמא. המנגנון לביצוע באתר ניטור ראמאן מתואר, כמו גם את הצעדים הנדרשים כדי לייעל את התגובה.
Abstract
באמצעות ניטור מוטבע, ניתן לייעל את התגובות בוצעו באמצעות זרימה רציפה עיבוד בצורה פשוטה ומהירה. זה גם אפשרי כדי להבטיח את איכות מוצר עקבית לאורך זמן שימוש בטכניקה זו. אנחנו כאן מראים כיצד ממשק זרימת יחידה זמינה מסחרי עם ספקטרומטר ראמאן. תא זרימת ראמאן ממוקם אחרי הרגולטור חזרה בלחץ, מה שאומר שזה יכול להיות מופעל בלחץ אטמוספרי. בנוסף, העובדה שזרם המוצר עובר דרך באורך של צינורות לפני הכניסה לתא הזרימה אומרת שהחומר הוא על RT. חשוב שהספקטרום נרכש בתנאי בידוד תרמיים מאז עוצמת אות ראמאן תלוי בטמפרטורה. לאחר שכנס את המנגנון, אז אנחנו מראים כיצד לפקח תגובה כימית, הסינתזה-זרז piperidine של 3-acetylcoumarin מacetoacetate salicylaldehyde ואתיל משמשת כדוגמא. התגובה יכולה להתבצע על פני טווח של ספיקותטמפרטורות ד, כלי הניטור באתר בשימוש כדי לייעל את התנאים בפשטות ובקלות.
Introduction
על ידי שימוש בזרימה רציפה עיבוד, כימאים מוצאים כי הם יכולים לבצע מגוון של תגובות כימיות בבטחה, ביעילות, בקלות ו1,2. כתוצאה מכך, ציוד זרימת כימיה הופך כלי נפרד להפעלת תגובות הן בהגדרות תעשייתיות כמו גם מעבדות מחקר במוסדות אקדמיים. מגוון רחב של שינויים בכימיה סינטטיים בוצע בזרימת כורים 3,4. במקרים נבחרים, תגובות שלא עובדות ביצוו הוכחו כדי להמשיך בצורה חלקה תחת זרימה רציפה תנאי 5. עבור שתי אופטימיזציה התגובה ובקרת איכות, שילוב של תגובה ב- קו ניטור עם זרימת עיבוד מציע יתרונות משמעותיים. ב- קו ניטור מספק ניתוח רציף עם תגובה בזמן אמת לתנאי מדגם בפועל. זה מהר יותר, ובמקרים מסוימים, יותר אמין יותר מאשר להשוות טכניקות off-line. מספר טכניקות אנליטיות באונליין כבר ממשק עם Fכורים נמוכים 7. דוגמאות כוללות אינפרא אדום 8,9, UV לעין 10,11, 12,13 NMR, ספקטרוסקופיית ראמאן 14,15, וספקטרומטר מסת 16,17.
קבוצת המחקר שלנו ממשק ספקטרומטר ראמאן עם מיקרוגל יחידה מדעית 18. שימוש זה, מגוון של תגובות היה במעקב מבחינה 19 וכמותיים 20 איכותית. בונה על הצלחה זו, יש לנו לאחרונה ממשק ספקטרומטר ראמאן עם אחד מהזרימה רציפה היחידות שלנו והעסקנו אותו לניטור תגובה ב- קו של מספר השינויים אורגניים רפואה-רלוונטי מפתח. 21 בכל מקרה ניתן היה לפקח על תגובות וגם בדוגמא אחת, בדרך של עקומת כיול, אנחנו יכולים לקבוע המרת מוצר מנתוני הרפאים ראמאן. בכאן אנו מתארים כיצד להגדיר את המנגנון ולהשתמש בו כדי לעקוב אחר תגובות. אנו משתמשים בסינתזה-זרז piperidine של 3-ACetylcoumarin (1) מsalicylaldehyde עם acetoacetate אתיל (איור 1) כתגובת מודל כאן.
איור 1. בסיס זרז תגובת עיבוי בין salicylaldehyde וacetoacetate אתיל להניב 3-acetylcoumarin (1). אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
Protocol
Representative Results
Discussion
הקלות שבה ניתן ממשק ספקטרומטר ראמאן עם זרם היחידה עושה את הטכניקה חשובה לניטור תגובה זו מוטבעת. מספר משתני תגובה יכול להיות נחקר באופן מזורז, המאפשר למשתמש להגיע בתנאי תגובה מותאמים מהר יותר מאשר בעת שימוש בשיטות לא מקוונות. יישום של הטכניקות מתוארות במסמך זה גם מאפש…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support provided by National Science Foundation (CAREER award CHE-0847262. We thank Vapourtec Ltd and Enwave Optronics for equipment support, and Daniel Daleb of the University of Connecticut for his assistance in construction of the flow cell apparatus.
Materials
| Salicylaldehyde | Sigma-Aldrich | S356 | Reagent Grade, 98% |
| Ethyl acetoacetate | Acros Organics | 117970010 | 99% |
| Piperidine | Sigma-Aldrich | 104094 | Reagent Plus, 99% |
| Hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 320331 | ACS Reagent, 37% |
| Ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 34858 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.7% |
| Acetone | Sigma-Aldrich | 650501 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.9% |
| Flow cell | Starna Cells | 583.65.65-Q-5/Z20 | |
| Flow unit | Vapourtec | E-series system | |
| Raman spectrometer | Enwave Optronics Inc | Model EZRaman-L |
References
- Wiles, C., Watts, P. . Micro Reaction Technology in Organic Synthesis. , (2011).
- van den Broek, S. A. M. W., et al. Continuous Flow Production of Thermally Unstable Intermediates in a Microreactor with Inline IR-Analysis: Controlled Vilsmeier–Haack Formylation of Electron-Rich Arenes. Org. Process Res. Dev. 16 (5), 934-938 (2012).
- Baxendale, I. R. The integration of flow reactors into synthetic organic chemistry. J. Chem. Technol. Biotechnol. 88 (4), 519-552 (2013).
- Malet-Sanz, L., Susanne, F. Continuous Flow Synthesis. A Pharma Perspective J. Med. Chem. 55 (9), 4062-4098 (2012).
- Hartwig, J., Metternich, J. B., Nikzad, N., Kirschning, A., Ley, S. V. Continuous flow chemistry: a discovery tool for new chemical reactivity patterns. Org. Biomol. Chem. 12 (22), 3611-3615 (2014).
- De Beer, T., et al. Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes. Int. J. Pharm. 417, 32-47 (2001).
- McMullen, J. P., Jensen, K. F. Integrated microreactors for reaction automation: New approaches to reaction development. Annu. Rev. Anal. Chem. 3, 19-42 (2010).
- Moore, J. S., Jensen, K. F. Automated multitrajectory method for reaction optimization in a microfluidic system using online IR analysis. Org. Process Res. Dev. 16 (8), 1409-1415 (2012).
- Carter, C. F., et al. ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing. Org. Process Res. Dev. 14 (2), 393-404 (2010).
- Ferstl, W., et al. Inline Analysis in Microreaction Technology: A Suitable Tool for Process Screening and Optimization. Chem. Eng. Technol. 30 (3), 370-378 (2007).
- Benito-Lopez, F., et al. Optical fiber-based on-line UV/Vis spectroscopic monitoring of chemical reaction kinetics under high pressure in a capillary microreactor. Chem. Commun. (22), 2857-2859 (2005).
- Gökay, O., Albert, K. From single to multiple microcoil flow probe NMR and related capillary techniques: a review. Anal. Bioanal. Chem. 402 (2), 647-669 (2012).
- Jones, C. J., Larive, C. K. Could smaller really be better? Current and future trends in high-resolution microcoil NMR spectroscopy. Anal. Bioanal. Chem. 402 (1), 61-68 (2012).
- Mozharov, S., et al. Improved Method for Kinetic Studies in Microreactors Using Flow Manipulation and Noninvasive Raman Spectrometry. J. Am. Chem. Soc. 133 (10), 3601-3608 (2011).
- Chaplain, G., Haswell, S. J., Fletcher, P. D. I., Kelly, S. M., Mansfield, A. Development and evaluation of a Raman flow cell for monitoring continuous flow reactions. Aust. J. Chem. 66 (2), 208-212 (2013).
- Browne, D. L., et al. Continuous flow reaction monitoring using an on-line miniature mass spectrometer. Rapid Comm. Mass. Spectrosc. 26 (17), (1999).
- Koster, S., Verpoorte, E. A decade of microfluidic analysis coupled with electrospray mass spectrometry: An overview. Lab Chip. 7 (11), 1394-1412 (2007).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R., Hamlin, T. A., de la Hoz, A., Loupy, A. Tools for Monitoring Reactions Performed Using Microwave Heating. Microwaves in Organic Synthesis. 1, 327-376 (2012).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R. Use of Raman spectroscopy as a tool for in situ. monitoring of microwave-promoted reactions. Nature Protoc. 3 (1), 1-7 (2008).
- Schmink, J. R., Holcomb, J. L., Leadbeater, N. E. Use of Raman spectroscopy as an In Situ. Tool to Obtain Kinetic Data for Organic Transformations. Chem. Eur. J. 14 (32), 9943-9950 (2008).
- Hamlin, T. A., Leadbeater, N. E. Raman spectroscopy as a tool for monitoring mesoscale continuous-flow organic synthesis: Equipment interface and assessment in four medicinally-relevant reactions. Beilstein J. Org. Chem. 9, 1843-1852 (2013).
- Kelly, C. B., Lee, C., Leadbeater, N. E. An approach for continuous-flow processing of reactions that involve the in situ. formation of organic products. Tetrahedron Lett. 52 (2), 263-265 (2011).
- Wren, S. N., Donaldson, D. J. Glancing-angle Raman spectroscopic probe for reaction kinetics at water surfaces. Phys. Chem. Chem. Phys. 12, 2648-2654 (2010).
- Leadbeater, N. E., Smith, R. J. Real-Time Monitoring of Microwave-Promoted Suzuki Coupling Reactions Using in Situ. Raman Spectroscopy. Org. Lett. 8 (20), 4589-4591 (2006).
