Monitoraggio in tempo reale delle reazioni eseguita utilizzando la lavorazione a flusso continuo: La preparazione di 3-Acetylcoumarin come un esempio
Summary
Monitoraggio in tempo reale consente la rapida ottimizzazione delle reazioni eseguite utilizzando l'elaborazione a flusso continuo. Qui la preparazione di 3-acetylcoumarin viene utilizzato come esempio. L'apparecchiatura per l'esecuzione in-situ monitoraggio Raman è descritto, come lo sono i passaggi necessari per ottimizzare la reazione.
Abstract
Utilizzando il monitoraggio in linea, è possibile ottimizzare le reazioni eseguite utilizzando l'elaborazione a flusso continuo in modo semplice e rapido. E 'anche possibile per garantire la qualità del prodotto costante nel tempo utilizzando questa tecnica. Siamo qui mostriamo come interfacciare una unità di flusso disponibile in commercio con uno spettrometro Raman. La cella di flusso Raman posto dopo il regolatore di contropressione, che significa che può essere azionato a pressione atmosferica. Inoltre, il fatto che il flusso di prodotto passa attraverso un tratto di tubo prima di entrare nella cella di flusso significa che il materiale è a RT. È importante che gli spettri sono acquisiti in condizioni isoterme poiché intensità di segnale Raman dipende dalla temperatura. Dopo aver assemblato l'apparato, abbiamo poi mostrato come monitorare una reazione chimica, la sintesi piperidina-catalizzata di 3 acetylcoumarin da salicilaldeide e acetoacetato di etile viene utilizzato come un esempio. La reazione può essere eseguita su una gamma di PORTATE untemperature d, lo strumento di monitoraggio in situ utilizzati per ottimizzare le condizioni in modo semplice e veloce.
Introduction
Utilizzando lavorazione a flusso continuo, chimici stanno scoprendo che possono eseguire una serie di reazioni chimiche in modo sicuro, efficace, e con facilità 1,2. Come risultato, attrezzature chimica flusso sta diventando uno strumento per l'esecuzione di reazioni integrante sia in ambienti industriali e laboratori di ricerca in istituti accademici. Un'ampia varietà di trasformazioni chimica sintetica sono state eseguite in reattori a flusso 3,4. In casi selezionati, reazioni che non funzionano in modalità batch hanno dimostrato di procedere senza intoppi in condizioni di flusso continuo 5. Sia per l'ottimizzazione di reazione e controllo di qualità, l'incorporazione di monitoraggio reazione in linea con l'elaborazione di flusso offre vantaggi significativi. In linea di monitoraggio fornisce un'analisi continuo con risposta in tempo reale alle condizioni reali del campione. Questo è più veloce e, in alcuni casi, più affidabile rispetto ai tradizionali tecniche off-line. Un certo numero di tecniche analitiche in linea è stato interfacciato con freattori bassi 7. Esempi includono infrarossi 8,9, UV-visibile 10,11, 12,13 NMR, spettroscopia Raman 14,15, 16,17 e spettrometria di massa.
Il nostro gruppo di ricerca ha interfacciato uno spettrometro Raman con un gruppo a microonde scientifica 18. Usando questo, una serie di reazioni sono state monitorate da sia qualitativa e quantitativa 20 19 punto di vista. Questo successo, abbiamo recentemente interfacciato nostro spettrometro Raman con una delle nostre unità a flusso continuo e impiegato per il monitoraggio reazione di un certo numero di importanti trasformazioni organiche medicamentoso rilevanti in linea. 21 In ogni caso è stato possibile monitorare la reazioni e anche in un esempio, per mezzo di una curva di taratura, si potrebbe determinare la conversione del prodotto da dati spettrali Raman. Nel Qui si descrive come impostare il dispositivo e utilizzarlo per monitorare le reazioni. Usiamo la sintesi piperidina-catalizzata di 3-acetylcoumarin (1) da salicylaldehyde con acetoacetato di etile (Figura 1) come la reazione del modello qui.
Figura 1. Base catalizzata reazione di condensazione tra salicilaldeide e acetoacetato di etile per dare 3 acetylcoumarin (1). Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Protocol
Representative Results
Discussion
La facilità con cui lo spettrometro Raman può essere interfacciato con l'unità di flusso rende questa tecnica in linea prezioso per il monitoraggio di reazione. Un certo numero di variabili di reazione può essere sondato in modo accelerato, permettendo all'utente di arrivare a condizioni di reazione più veloce rispetto ottimizzate quando si utilizzano metodi fuori linea. Applicazione delle tecniche descritte qui anche consente il monitoraggio della formazione di prodotti collaterali, assumendo una banda ada…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support provided by National Science Foundation (CAREER award CHE-0847262. We thank Vapourtec Ltd and Enwave Optronics for equipment support, and Daniel Daleb of the University of Connecticut for his assistance in construction of the flow cell apparatus.
Materials
| Salicylaldehyde | Sigma-Aldrich | S356 | Reagent Grade, 98% |
| Ethyl acetoacetate | Acros Organics | 117970010 | 99% |
| Piperidine | Sigma-Aldrich | 104094 | Reagent Plus, 99% |
| Hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 320331 | ACS Reagent, 37% |
| Ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 34858 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.7% |
| Acetone | Sigma-Aldrich | 650501 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.9% |
| Flow cell | Starna Cells | 583.65.65-Q-5/Z20 | |
| Flow unit | Vapourtec | E-series system | |
| Raman spectrometer | Enwave Optronics Inc | Model EZRaman-L |
References
- Wiles, C., Watts, P. . Micro Reaction Technology in Organic Synthesis. , (2011).
- van den Broek, S. A. M. W., et al. Continuous Flow Production of Thermally Unstable Intermediates in a Microreactor with Inline IR-Analysis: Controlled Vilsmeier–Haack Formylation of Electron-Rich Arenes. Org. Process Res. Dev. 16 (5), 934-938 (2012).
- Baxendale, I. R. The integration of flow reactors into synthetic organic chemistry. J. Chem. Technol. Biotechnol. 88 (4), 519-552 (2013).
- Malet-Sanz, L., Susanne, F. Continuous Flow Synthesis. A Pharma Perspective J. Med. Chem. 55 (9), 4062-4098 (2012).
- Hartwig, J., Metternich, J. B., Nikzad, N., Kirschning, A., Ley, S. V. Continuous flow chemistry: a discovery tool for new chemical reactivity patterns. Org. Biomol. Chem. 12 (22), 3611-3615 (2014).
- De Beer, T., et al. Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes. Int. J. Pharm. 417, 32-47 (2001).
- McMullen, J. P., Jensen, K. F. Integrated microreactors for reaction automation: New approaches to reaction development. Annu. Rev. Anal. Chem. 3, 19-42 (2010).
- Moore, J. S., Jensen, K. F. Automated multitrajectory method for reaction optimization in a microfluidic system using online IR analysis. Org. Process Res. Dev. 16 (8), 1409-1415 (2012).
- Carter, C. F., et al. ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing. Org. Process Res. Dev. 14 (2), 393-404 (2010).
- Ferstl, W., et al. Inline Analysis in Microreaction Technology: A Suitable Tool for Process Screening and Optimization. Chem. Eng. Technol. 30 (3), 370-378 (2007).
- Benito-Lopez, F., et al. Optical fiber-based on-line UV/Vis spectroscopic monitoring of chemical reaction kinetics under high pressure in a capillary microreactor. Chem. Commun. (22), 2857-2859 (2005).
- Gökay, O., Albert, K. From single to multiple microcoil flow probe NMR and related capillary techniques: a review. Anal. Bioanal. Chem. 402 (2), 647-669 (2012).
- Jones, C. J., Larive, C. K. Could smaller really be better? Current and future trends in high-resolution microcoil NMR spectroscopy. Anal. Bioanal. Chem. 402 (1), 61-68 (2012).
- Mozharov, S., et al. Improved Method for Kinetic Studies in Microreactors Using Flow Manipulation and Noninvasive Raman Spectrometry. J. Am. Chem. Soc. 133 (10), 3601-3608 (2011).
- Chaplain, G., Haswell, S. J., Fletcher, P. D. I., Kelly, S. M., Mansfield, A. Development and evaluation of a Raman flow cell for monitoring continuous flow reactions. Aust. J. Chem. 66 (2), 208-212 (2013).
- Browne, D. L., et al. Continuous flow reaction monitoring using an on-line miniature mass spectrometer. Rapid Comm. Mass. Spectrosc. 26 (17), (1999).
- Koster, S., Verpoorte, E. A decade of microfluidic analysis coupled with electrospray mass spectrometry: An overview. Lab Chip. 7 (11), 1394-1412 (2007).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R., Hamlin, T. A., de la Hoz, A., Loupy, A. Tools for Monitoring Reactions Performed Using Microwave Heating. Microwaves in Organic Synthesis. 1, 327-376 (2012).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R. Use of Raman spectroscopy as a tool for in situ. monitoring of microwave-promoted reactions. Nature Protoc. 3 (1), 1-7 (2008).
- Schmink, J. R., Holcomb, J. L., Leadbeater, N. E. Use of Raman spectroscopy as an In Situ. Tool to Obtain Kinetic Data for Organic Transformations. Chem. Eur. J. 14 (32), 9943-9950 (2008).
- Hamlin, T. A., Leadbeater, N. E. Raman spectroscopy as a tool for monitoring mesoscale continuous-flow organic synthesis: Equipment interface and assessment in four medicinally-relevant reactions. Beilstein J. Org. Chem. 9, 1843-1852 (2013).
- Kelly, C. B., Lee, C., Leadbeater, N. E. An approach for continuous-flow processing of reactions that involve the in situ. formation of organic products. Tetrahedron Lett. 52 (2), 263-265 (2011).
- Wren, S. N., Donaldson, D. J. Glancing-angle Raman spectroscopic probe for reaction kinetics at water surfaces. Phys. Chem. Chem. Phys. 12, 2648-2654 (2010).
- Leadbeater, N. E., Smith, R. J. Real-Time Monitoring of Microwave-Promoted Suzuki Coupling Reactions Using in Situ. Raman Spectroscopy. Org. Lett. 8 (20), 4589-4591 (2006).
