В режиме реального времени мониторинг реакций осуществляется с помощью обработки прямоточного: Получение 3-Acetylcoumarin как пример
Summary
Мониторинг в режиме реального времени позволяет быстро оптимизации реакций, выполненных с использованием обработки непрерывного потока. Здесь Получение 3-acetylcoumarin используется в качестве примера. Устройство для выполнения на месте мониторинг комбинационного описано, как и шаги, необходимые для оптимизации реакции.
Abstract
При использовании встроенного мониторинга, можно оптимизировать реакцию проводили с использованием обработки проточной простым и быстрым способом. Можно также для обеспечения высокого качества продукта с течением времени с помощью этой техники. Мы здесь, показывают, как взаимодействовать коммерчески доступный блок потока с помощью спектрометра комбинационного рассеяния. Проточную кювету комбинационного помещается после регулятора обратного давления, что означает, что он может работать при атмосферном давлении. Кроме того, тот факт, что поток продукта проходит через систему трубок перед входом в проточную кювету означает, что материал при комнатной температуре. Важно, что спектры приобретаются под изотермических условиях, так как интенсивность сигнала комбинационного зависит от температуры. Собрав аппарат, мы затем показать, как контролировать химическую реакцию, пиперидин-катализированного синтеза 3-acetylcoumarin из салицилового альдегида и этилацетоацетатом используется в качестве примера. Реакция может быть выполнена в диапазоне от дебитаD температуры, средство мониторинга на месте используется для оптимизации условий просто и легко.
Introduction
С помощью обработки непрерывного потока, химики обнаружили, что они могут выполнять ряд химических реакций безопасно, эффективно и с легкостью 1,2. В результате, химия потока оборудование становится неотъемлемым инструментом для работы как в реакции промышленных установок, а также научно-исследовательские лаборатории в академических учреждениях. Широкое разнообразие синтетических превращений химических были проведены в реакторах потока 3,4. В некоторых случаях, реакции, которые не работают в периодическом было показано, что гладко в условиях прямоточного 5. Для обоих оптимизации реакции и контроля качества, внедрение мониторинга реакции в линию с обработкой потока обеспечивает значительные преимущества. В он-лайн мониторинга обеспечивает непрерывный анализ в режиме реального времени ответ на реальных условиях выборок. Это быстрее и, в некоторых случаях, более надежны, чем аналогичные офф-лайн методов. Ряд в линию аналитических методов были сопряжены с Fнизкие реакторы 7. Примеры включают в себя инфракрасные 8,9, УФ-видимой 10,11, 12,13 ЯМР, спектроскопии комбинационного рассеяния света 14,15 и 16,17 масс-спектрометрии.
Наша исследовательская группа сопряжена спектрометр комбинационного а с научной микроволновой блока 18. Используя это, диапазон реакций контролировались как с качественной и количественной 19 20 точки зрения. Основываясь на этом успехе, мы недавно сопряжена наш комбинационного спектрометра с одним из наших подразделений непрерывного потока и использовали ее для поточного мониторинга реакции ряда ключевых медицински значимых органических преобразований. 21 В каждом случае можно было следить за Реакции, а также в одном примере, с помощью калибровочной кривой, мы смогли определить преобразование продукта из спектральных данных комбинационного рассеяния. В Здесь мы опишем, как настроить аппарат и использовать его для контроля реакции. Мы используем пиперидин-катализированного синтеза 3-ACetylcoumarin (1) салицилальдегида с этилацетоацетатом (рис 1) в качестве модельной реакции здесь.
Рисунок 1. Базовая катализируемой реакции конденсации между салицилальдегида и этилацетоацетатом с получением 3-acetylcoumarin (1). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Protocol
Representative Results
Discussion
Легкость, в которой спектрометр комбинационного может сопрягаться с блоком потока делает этот встроенный метод ценную для мониторинга реакции. Множество переменных реакции можно зондировать в ускоренном порядке, что позволяет пользователю достичь оптимальных условиях реакции быст?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support provided by National Science Foundation (CAREER award CHE-0847262. We thank Vapourtec Ltd and Enwave Optronics for equipment support, and Daniel Daleb of the University of Connecticut for his assistance in construction of the flow cell apparatus.
Materials
| Salicylaldehyde | Sigma-Aldrich | S356 | Reagent Grade, 98% |
| Ethyl acetoacetate | Acros Organics | 117970010 | 99% |
| Piperidine | Sigma-Aldrich | 104094 | Reagent Plus, 99% |
| Hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 320331 | ACS Reagent, 37% |
| Ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 34858 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.7% |
| Acetone | Sigma-Aldrich | 650501 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.9% |
| Flow cell | Starna Cells | 583.65.65-Q-5/Z20 | |
| Flow unit | Vapourtec | E-series system | |
| Raman spectrometer | Enwave Optronics Inc | Model EZRaman-L |
References
- Wiles, C., Watts, P. . Micro Reaction Technology in Organic Synthesis. , (2011).
- van den Broek, S. A. M. W., et al. Continuous Flow Production of Thermally Unstable Intermediates in a Microreactor with Inline IR-Analysis: Controlled Vilsmeier–Haack Formylation of Electron-Rich Arenes. Org. Process Res. Dev. 16 (5), 934-938 (2012).
- Baxendale, I. R. The integration of flow reactors into synthetic organic chemistry. J. Chem. Technol. Biotechnol. 88 (4), 519-552 (2013).
- Malet-Sanz, L., Susanne, F. Continuous Flow Synthesis. A Pharma Perspective J. Med. Chem. 55 (9), 4062-4098 (2012).
- Hartwig, J., Metternich, J. B., Nikzad, N., Kirschning, A., Ley, S. V. Continuous flow chemistry: a discovery tool for new chemical reactivity patterns. Org. Biomol. Chem. 12 (22), 3611-3615 (2014).
- De Beer, T., et al. Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes. Int. J. Pharm. 417, 32-47 (2001).
- McMullen, J. P., Jensen, K. F. Integrated microreactors for reaction automation: New approaches to reaction development. Annu. Rev. Anal. Chem. 3, 19-42 (2010).
- Moore, J. S., Jensen, K. F. Automated multitrajectory method for reaction optimization in a microfluidic system using online IR analysis. Org. Process Res. Dev. 16 (8), 1409-1415 (2012).
- Carter, C. F., et al. ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing. Org. Process Res. Dev. 14 (2), 393-404 (2010).
- Ferstl, W., et al. Inline Analysis in Microreaction Technology: A Suitable Tool for Process Screening and Optimization. Chem. Eng. Technol. 30 (3), 370-378 (2007).
- Benito-Lopez, F., et al. Optical fiber-based on-line UV/Vis spectroscopic monitoring of chemical reaction kinetics under high pressure in a capillary microreactor. Chem. Commun. (22), 2857-2859 (2005).
- Gökay, O., Albert, K. From single to multiple microcoil flow probe NMR and related capillary techniques: a review. Anal. Bioanal. Chem. 402 (2), 647-669 (2012).
- Jones, C. J., Larive, C. K. Could smaller really be better? Current and future trends in high-resolution microcoil NMR spectroscopy. Anal. Bioanal. Chem. 402 (1), 61-68 (2012).
- Mozharov, S., et al. Improved Method for Kinetic Studies in Microreactors Using Flow Manipulation and Noninvasive Raman Spectrometry. J. Am. Chem. Soc. 133 (10), 3601-3608 (2011).
- Chaplain, G., Haswell, S. J., Fletcher, P. D. I., Kelly, S. M., Mansfield, A. Development and evaluation of a Raman flow cell for monitoring continuous flow reactions. Aust. J. Chem. 66 (2), 208-212 (2013).
- Browne, D. L., et al. Continuous flow reaction monitoring using an on-line miniature mass spectrometer. Rapid Comm. Mass. Spectrosc. 26 (17), (1999).
- Koster, S., Verpoorte, E. A decade of microfluidic analysis coupled with electrospray mass spectrometry: An overview. Lab Chip. 7 (11), 1394-1412 (2007).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R., Hamlin, T. A., de la Hoz, A., Loupy, A. Tools for Monitoring Reactions Performed Using Microwave Heating. Microwaves in Organic Synthesis. 1, 327-376 (2012).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R. Use of Raman spectroscopy as a tool for in situ. monitoring of microwave-promoted reactions. Nature Protoc. 3 (1), 1-7 (2008).
- Schmink, J. R., Holcomb, J. L., Leadbeater, N. E. Use of Raman spectroscopy as an In Situ. Tool to Obtain Kinetic Data for Organic Transformations. Chem. Eur. J. 14 (32), 9943-9950 (2008).
- Hamlin, T. A., Leadbeater, N. E. Raman spectroscopy as a tool for monitoring mesoscale continuous-flow organic synthesis: Equipment interface and assessment in four medicinally-relevant reactions. Beilstein J. Org. Chem. 9, 1843-1852 (2013).
- Kelly, C. B., Lee, C., Leadbeater, N. E. An approach for continuous-flow processing of reactions that involve the in situ. formation of organic products. Tetrahedron Lett. 52 (2), 263-265 (2011).
- Wren, S. N., Donaldson, D. J. Glancing-angle Raman spectroscopic probe for reaction kinetics at water surfaces. Phys. Chem. Chem. Phys. 12, 2648-2654 (2010).
- Leadbeater, N. E., Smith, R. J. Real-Time Monitoring of Microwave-Promoted Suzuki Coupling Reactions Using in Situ. Raman Spectroscopy. Org. Lett. 8 (20), 4589-4591 (2006).
