सतत प्रवाह प्रसंस्करण का उपयोग किया प्रतिक्रियाओं की वास्तविक समय की निगरानी: एक उदाहरण के रूप में 3-Acetylcoumarin की तैयारी
Summary
वास्तविक समय की निगरानी निरंतर प्रवाह प्रसंस्करण का उपयोग किया प्रतिक्रियाओं का तेजी से अनुकूलन के लिए अनुमति देता है। यहाँ 3-acetylcoumarin की तैयारी के लिए एक उदाहरण के रूप में प्रयोग किया जाता है। प्रतिक्रिया अनुकूलन करने के लिए आवश्यक कदम उठाए हैं के रूप में सीटू रमन निगरानी के प्रदर्शन के लिए उपकरण, वर्णित है।
Abstract
इनलाइन निगरानी का उपयोग करके, यह एक सरल और तेजी से रास्ते में निरंतर प्रवाह प्रसंस्करण का उपयोग किया प्रतिक्रियाओं का अनुकूलन करने के लिए संभव है। यह इस तकनीक का उपयोग करते हुए समय के अनुरूप उत्पाद की गुणवत्ता सुनिश्चित करने के लिए भी संभव है। हम यहाँ स्पेक्ट्रोमीटर रमन के साथ एक व्यावसायिक रूप से उपलब्ध प्रवाह इकाई इंटरफेस करने के लिए कैसे दिखा। रमन प्रवाह सेल यह वायुमंडलीय दबाव में संचालित किया जा सकता है, जिसका अर्थ वापस दबाव नियामक के बाद रखा गया है। इसके अलावा, उत्पाद धारा प्रवाह सेल प्रवेश करने से पहले ट्यूबिंग की लंबाई से होकर गुजरता है तथ्य यह है कि सामग्री आरटी पर है कि इसका मतलब है। यह रमन संकेत तीव्रता तापमान निर्भर है, क्योंकि स्पेक्ट्रा इज़ोटेर्माल की शर्तों के तहत अर्जित कर रहे हैं कि महत्वपूर्ण है। उपकरण इकट्ठा करने के बाद, हम तो एक रासायनिक प्रतिक्रिया पर नजर रखने के लिए कैसे दिखा, salicylaldehyde और एथिल acetoacetate से 3-acetylcoumarin की piperidine उत्प्रेरित संश्लेषण एक उदाहरण के रूप में इस्तेमाल किया जा रहा है। प्रवाह एक दरों की प्रतिक्रिया एक सीमा से अधिक किया जा सकता हैघ तापमान में सीटू निगरानी उपकरण बस और आसानी शर्तों का अनुकूलन करने के लिए इस्तेमाल किया जा रहा है।
Introduction
सतत प्रवाह प्रसंस्करण का उपयोग करके, दवा की दुकानों वे सुरक्षित, प्रभावी ढंग से और आसानी 1,2 के साथ रासायनिक प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला प्रदर्शन कर सकते हैं पा रहे हैं। नतीजतन, प्रवाह रसायन विज्ञान उपकरण शैक्षणिक संस्थानों में औद्योगिक सेटिंग में दोनों प्रतिक्रियाओं के साथ ही अनुसंधान प्रयोगशालाओं को चलाने के लिए एक अभिन्न उपकरण होता जा रहा है। सिंथेटिक रसायन शास्त्र परिवर्तनों की एक विस्तृत विविधता के प्रवाह रिएक्टरों 3,4 में बाहर किया गया है। चुनिंदा मामलों में, बैच में काम नहीं करते कि प्रतिक्रियाओं निरंतर प्रवाह की स्थिति 5 के तहत सुचारू रूप से आगे बढ़ने के लिए दिखाया गया है। प्रतिक्रिया अनुकूलन और गुणवत्ता नियंत्रण, दोनों के लिए लाइन में प्रतिक्रिया प्रवाह प्रसंस्करण के साथ निगरानी के समावेश महत्वपूर्ण लाभ प्रदान करता है। इन-लाइन निगरानी वास्तविक नमूना की स्थिति के लिए वास्तविक समय प्रतिक्रिया के साथ निरंतर विश्लेषण प्रदान करता है। यह तेजी से होता है और तुलनीय बंद लाइन तकनीक की तुलना में कुछ मामलों में, और अधिक विश्वसनीय। इन-लाइन विश्लेषणात्मक तकनीकों का एक नंबर एफ के साथ interfaced कर दिया गया हैकम रिएक्टरों 7। उदाहरण अवरक्त शामिल 8,9, यूवी दृश्य एनएमआर 12,13, रमन स्पेक्ट्रोस्कोपी 14,15, और मास स्पेक्ट्रोमेट्री 16,17, 10,11।
हमारे शोध समूह के एक वैज्ञानिक माइक्रोवेव इकाई 18 के साथ स्पेक्ट्रोमीटर रमन interfaced गया है। इस का प्रयोग, प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला दोनों एक गुणात्मक 19 और मात्रात्मक 20 दृष्टिकोण से नजर रखी गई है। इस सफलता पर बिल्डिंग, हम हाल ही में हमारे सतत प्रवाह इकाइयों में से एक के साथ हमारे रमन स्पेक्ट्रोमीटर interfaced और चाबी औषधीय प्रासंगिक जैविक परिवर्तनों की एक नंबर की लाइन में प्रतिक्रिया की निगरानी के लिए यह कार्यरत है। 21 यह निगरानी करना संभव था प्रत्येक मामले में प्रतिक्रियाओं और यह भी एक उदाहरण के रूप में, एक अंशांकन वक्र के माध्यम से, हम रमन वर्णक्रमीय डेटा से उत्पाद रूपांतरण निर्धारित सकता है। यहाँ हम तंत्र की स्थापना की और प्रतिक्रियाओं पर नजर रखने के लिए इसका इस्तेमाल करने के लिए कैसे का वर्णन है। हम 3-एसी के piperidine उत्प्रेरित संश्लेषण का उपयोगetylcoumarin (1) मॉडल प्रतिक्रिया के रूप में एथिल acetoacetate (चित्रा 1) के साथ salicylaldehyde से।
चित्रा 1. बेस (1)। 3-acetylcoumarin उपज के लिए salicylaldehyde और एथिल acetoacetate के बीच संक्षेपण प्रतिक्रिया उत्प्रेरित यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।
Protocol
Representative Results
Discussion
रमन स्पेक्ट्रोमीटर प्रवाह यूनिट के साथ interfaced किया जा सकता है, जिसमें आसानी प्रतिक्रिया की निगरानी के लिए बहुमूल्य इस इनलाइन तकनीक बनाता है। प्रतिक्रिया चर के एक नंबर उपयोगकर्ता तेजी से ऑफ़लाइन तरीकों …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support provided by National Science Foundation (CAREER award CHE-0847262. We thank Vapourtec Ltd and Enwave Optronics for equipment support, and Daniel Daleb of the University of Connecticut for his assistance in construction of the flow cell apparatus.
Materials
| Salicylaldehyde | Sigma-Aldrich | S356 | Reagent Grade, 98% |
| Ethyl acetoacetate | Acros Organics | 117970010 | 99% |
| Piperidine | Sigma-Aldrich | 104094 | Reagent Plus, 99% |
| Hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 320331 | ACS Reagent, 37% |
| Ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 34858 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.7% |
| Acetone | Sigma-Aldrich | 650501 | CHROMASOLV, for HPLC, >99.9% |
| Flow cell | Starna Cells | 583.65.65-Q-5/Z20 | |
| Flow unit | Vapourtec | E-series system | |
| Raman spectrometer | Enwave Optronics Inc | Model EZRaman-L |
References
- Wiles, C., Watts, P. . Micro Reaction Technology in Organic Synthesis. , (2011).
- van den Broek, S. A. M. W., et al. Continuous Flow Production of Thermally Unstable Intermediates in a Microreactor with Inline IR-Analysis: Controlled Vilsmeier–Haack Formylation of Electron-Rich Arenes. Org. Process Res. Dev. 16 (5), 934-938 (2012).
- Baxendale, I. R. The integration of flow reactors into synthetic organic chemistry. J. Chem. Technol. Biotechnol. 88 (4), 519-552 (2013).
- Malet-Sanz, L., Susanne, F. Continuous Flow Synthesis. A Pharma Perspective J. Med. Chem. 55 (9), 4062-4098 (2012).
- Hartwig, J., Metternich, J. B., Nikzad, N., Kirschning, A., Ley, S. V. Continuous flow chemistry: a discovery tool for new chemical reactivity patterns. Org. Biomol. Chem. 12 (22), 3611-3615 (2014).
- De Beer, T., et al. Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes. Int. J. Pharm. 417, 32-47 (2001).
- McMullen, J. P., Jensen, K. F. Integrated microreactors for reaction automation: New approaches to reaction development. Annu. Rev. Anal. Chem. 3, 19-42 (2010).
- Moore, J. S., Jensen, K. F. Automated multitrajectory method for reaction optimization in a microfluidic system using online IR analysis. Org. Process Res. Dev. 16 (8), 1409-1415 (2012).
- Carter, C. F., et al. ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing. Org. Process Res. Dev. 14 (2), 393-404 (2010).
- Ferstl, W., et al. Inline Analysis in Microreaction Technology: A Suitable Tool for Process Screening and Optimization. Chem. Eng. Technol. 30 (3), 370-378 (2007).
- Benito-Lopez, F., et al. Optical fiber-based on-line UV/Vis spectroscopic monitoring of chemical reaction kinetics under high pressure in a capillary microreactor. Chem. Commun. (22), 2857-2859 (2005).
- Gökay, O., Albert, K. From single to multiple microcoil flow probe NMR and related capillary techniques: a review. Anal. Bioanal. Chem. 402 (2), 647-669 (2012).
- Jones, C. J., Larive, C. K. Could smaller really be better? Current and future trends in high-resolution microcoil NMR spectroscopy. Anal. Bioanal. Chem. 402 (1), 61-68 (2012).
- Mozharov, S., et al. Improved Method for Kinetic Studies in Microreactors Using Flow Manipulation and Noninvasive Raman Spectrometry. J. Am. Chem. Soc. 133 (10), 3601-3608 (2011).
- Chaplain, G., Haswell, S. J., Fletcher, P. D. I., Kelly, S. M., Mansfield, A. Development and evaluation of a Raman flow cell for monitoring continuous flow reactions. Aust. J. Chem. 66 (2), 208-212 (2013).
- Browne, D. L., et al. Continuous flow reaction monitoring using an on-line miniature mass spectrometer. Rapid Comm. Mass. Spectrosc. 26 (17), (1999).
- Koster, S., Verpoorte, E. A decade of microfluidic analysis coupled with electrospray mass spectrometry: An overview. Lab Chip. 7 (11), 1394-1412 (2007).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R., Hamlin, T. A., de la Hoz, A., Loupy, A. Tools for Monitoring Reactions Performed Using Microwave Heating. Microwaves in Organic Synthesis. 1, 327-376 (2012).
- Leadbeater, N. E., Schmink, J. R. Use of Raman spectroscopy as a tool for in situ. monitoring of microwave-promoted reactions. Nature Protoc. 3 (1), 1-7 (2008).
- Schmink, J. R., Holcomb, J. L., Leadbeater, N. E. Use of Raman spectroscopy as an In Situ. Tool to Obtain Kinetic Data for Organic Transformations. Chem. Eur. J. 14 (32), 9943-9950 (2008).
- Hamlin, T. A., Leadbeater, N. E. Raman spectroscopy as a tool for monitoring mesoscale continuous-flow organic synthesis: Equipment interface and assessment in four medicinally-relevant reactions. Beilstein J. Org. Chem. 9, 1843-1852 (2013).
- Kelly, C. B., Lee, C., Leadbeater, N. E. An approach for continuous-flow processing of reactions that involve the in situ. formation of organic products. Tetrahedron Lett. 52 (2), 263-265 (2011).
- Wren, S. N., Donaldson, D. J. Glancing-angle Raman spectroscopic probe for reaction kinetics at water surfaces. Phys. Chem. Chem. Phys. 12, 2648-2654 (2010).
- Leadbeater, N. E., Smith, R. J. Real-Time Monitoring of Microwave-Promoted Suzuki Coupling Reactions Using in Situ. Raman Spectroscopy. Org. Lett. 8 (20), 4589-4591 (2006).
