Sanntidsovervåking av reaksjoner utføres ved hjelp av kontinuerlig flyt Foredling: Fremstilling av 3-Acetylcoumarin som eksempel

Summary

Sanntidsovervåkning muliggjør hurtig optimalisering av reaksjonene utføres med kontinuerlig strømning prosessering. Her fremstillingen av 3-acetylcoumarin brukes som et eksempel. Apparatet for å utføre in-situ Raman overvåkning er beskrevet, så er de trinn som kreves for å optimalisere reaksjonen.

Abstract

Ved hjelp av inline overvåking, er det mulig å optimalisere reaksjonene utføres med kontinuerlig strømning behandling på en enkel og hurtig måte. Det er også mulig for å sikre konsistent kvalitet over tid ved hjelp av denne teknikken. Vi her viser hvordan grensesnittet en kommersielt tilgjengelig flyt enhet med en Raman spektrometer. Raman-flowcelle plasseres etter tilbaketrykkregulator, slik at det kan drives ved atmosfæretrykk. I tillegg er det faktum at produktstrømmen passerer gjennom en rørlengde før inn i strømningscellen betyr at materialet er ved RT. Det er viktig at spektrene er ervervet under isoterme forhold siden Raman signal intensitet er temperaturavhengig. Etter å ha montert apparat, vi viser så hvordan å overvåke en kjemisk reaksjon, en piperidin-katalysert syntese av 3-acetylcoumarin fra salicylaldehyd og etylacetoacetat blir brukt som et eksempel. Reaksjonen kan utføres over et område av strømningshastigheter end temperaturer, in-situ-overvåkingsverktøy som brukes til å optimalisere betingelsene enkelt og greit.

Introduction

Ved å bruke kontinuerlig flyt behandling, er kjemikere finner at de kan utføre en rekke kjemiske reaksjoner trygt, effektivt, og med letthet ^1,2. Som et resultat, er flyten kjemi utstyr bli en integrert verktøy for å kjøre reaksjoner både i industrielle innstillinger samt forskningslaboratorier i akademiske institusjoner. Et bredt utvalg av syntetisk kjemi transformasjoner er blitt utført i strømningsreaktorer ^3,4. I enkelte tilfeller har reaksjoner som ikke fungerer i batch vist seg å fortsette jevnt under kontinuerlig-strømningsforhold ^5. For både reaksjon optimalisering og kvalitetskontroll, inkorporering av in-line reaksjon overvåking med flyt behandlingen gir betydelige fordeler. In-line overvåking gir kontinuerlig analyse med sanntids respons til selve prøveforhold. Dette er raskere og, i noen tilfeller, mer pålitelig enn sammenlign off-line teknikker. En rekke in-line analytiske teknikker har blitt integrert med flavreaktive ^7. Eksempler er infrarød ^8,9, UV-synlig ^10,11, NMR ^12,13, Raman-spektroskopi ^14,15, og massespektrometri ^16,17.

Vår forskningsgruppe har tilkobles en Raman spektrometer med en vitenskapelig mikrobølgeovn enhet ^18. Ved hjelp av dette, har en rekke reaksjoner blitt overvåket fra både en kvalitativ ¹⁹ og kvantitativ ²⁰ ståsted. Bygge på denne suksessen, har vi nylig tilkobles vår Raman spektrometer med en av våre kontinuerlig flyt enheter og ansatt det for in-line reaksjon overvåking av en rekke sentrale medikamentøs-relevant organiske transformasjoner. ²¹ I hvert fall var det mulig å overvåke reaksjoner, og også i en eksempelvis ved hjelp av en kalibreringskurve, kan vi bestemme produkt konvertering fra Raman-spektral-data. I Her beskriver vi hvordan du setter opp apparatet og bruke den til å overvåke reaksjoner. Vi bruker piperidin-katalysert syntese av 3-acetylcoumarin (1) fra salicylaldehyd med etylacetoacetat (figur 1) som modell reaksjonen her.

Figur 1. Base katalysert kondensasjonsreaksjonen mellom salisylaldehyd og etylacetoacetat å gi 3-acetylcoumarin (1). Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Protocol

1. Finn Egnede Signaler for Reaction Monitoring Skaff Raman-spektrene for alle utgangsmaterialer og produktet. Overlegg spektra og identifisere en intens band som er unikt for produktet. Bruk denne Raman bandet å overvåke fremdriften av reaksjonen. Et bånd ved 1,608 cm-1 ble valgt i dette tilfellet. 2. Sett opp Flow Cell Skaffe en egnet flyt celle. Her brukes en med følgende dimensjoner: bredde på 6.5 mm, høyde på 20 mm, og en…

Representative Results

Kontinuerlig strømning fremstilling av 3-acetylcoumarin ble valgt som en representant for reaksjon in-line overvåking. I batch, forløper reaksjonen godt ved bruk av etylacetat som oppløsningsmiddel. Imidlertid er produktet (1) ikke er fullstendig oppløselig ved RT. For å hindre potensiell tilstopping av mottrykkregulator, samt redusere risikoen for å ha faste partikler i flyten celle som ville forstyrre signalet oppkjøpet, vi brukte en teknikk vi utviklet tidligere for denne og andre reaksjoner …

Discussion

Den enkle som Raman spektrometer kan tilkobles med flyten enheten gjør dette inline teknikk verdifull for reaksjon overvåking. Et antall reaksjons variabler kan bli analysert på en rask måte, slik at brukeren kan komme frem til optimaliserte reaksjonsbetingelser hurtigere enn ved bruk offline metoder. Anvendelse av de teknikker som er beskrevet her, også gir mulighet for overvåking av dannelse av biprodukter, forutsatt at et egnet bånd kan bli funnet. Forhold kan screenes og valgt, noe som tillater både for den …

Materials

Salicylaldehyde	Sigma-Aldrich	S356	Reagent Grade, 98%
Ethyl acetoacetate	Acros Organics	117970010	99%
Piperidine	Sigma-Aldrich	104094	Reagent Plus, 99%
Hydrochloric acid	Sigma-Aldrich	320331	ACS Reagent, 37%
Ethyl acetate	Sigma-Aldrich	34858	CHROMASOLV, for HPLC, >99.7%
Acetone	Sigma-Aldrich	650501	CHROMASOLV, for HPLC, >99.9%
Flow cell	Starna Cells		583.65.65-Q-5/Z20
Flow unit	Vapourtec		E-series system
Raman spectrometer	Enwave Optronics Inc		Model EZRaman-L