Summary
Vagus sinir stimülasyonu (VNS) davranışları bir dizi değiştirmek için ön beyinde hedeflenen sinaptik plastisite ikna etmek için bir araç olarak ortaya çıkmıştır. Bu protokol korku söndürme bellek konsolidasyonu kolaylaştırmak için VNS uygulamak açıklamaktadır.
Introduction
Klasik korku klima anksiyete bozuklukları biyolojik temelini incelemek için yaygın olarak kullanılan bir hayvan modeli sağlar. Korku klima sırasında, caydırıcı bir uyaran (koşulsuz uyaran, ABD, örneğin, bir footshock) böyle bir sesi ve / veya bir bağlam (; CS klimalı uyaran) gibi nötr uyarıcı ile birlikte sunulmaktadır. Korku klima sırasında, CS ve ABD arasındaki dernekler oluşur. Sonunda CS sunumu yalnız korku tepkisi (CR klimalı yanıt) ortaya çıkarır. Korku yok ise, CS kademeli 1. azaltmak için CR neden ABD'nin yokluğunda defalarca sunulmuştur. Böylece, koşullandırılmış korku nesli artık caydırıcı sonuçlarını tahmin yaparken nötr uyaranlara korkulu davranışsal tepkiler zayıflatılmış olan aktif bir süreçtir. Koşullanmış yanıtların Extinction öğrenilen dernekleri ile rekabet yeni anılar konsolidasyon gerektirir. Anksiyete bozukluğu bir işaretidir impa olduğunuIRED sönme 2-4. Böylece, hayvan modellerinde şartlı korku söndürme inhibitör öğrenme ve insan anksiyete bozuklukları 5,6 için davranış terapisi modeli olarak hem önemli bir paradigma olarak hizmet vermektedir.
Korku ve kaygı insan arasındaki yakın yazışma olduğundan, bu çalışmalar, post-travmatik stres bozukluğu gibi anksiyete ile ilgili bozuklukların biyolojik doğasına içgörü sağlayabilir ve onları tedavi etmek için stratejiler geliştirmek için yardımcı olacağı düşünülmektedir. Preklinik araştırma önemli bir hedefi söndürme öğrenmeyi yardım etmek ve nesli öğrenme pekiştirmek için söndürme devrelerinde hedeflenen plastisite neden olmaktır. Vagus sinir stimülasyonu (VNS) beyin bölgeleri ve devam eden bir görev yapan sinaps sıkı zamansal ve devre özgü modülasyon sağlamak için kullanılan olabilir minimal invaziv neuroprosthetic yaklaşımdır. Var Dallas, Texas Üniversitesi'nde Michael Kilgard grubundan son çalışmaların bir diziayrık duyusal veya motor uyaranlar o eşleştirme VNS gösterilmiştir (örneğin, bir ses ya da bir kol çekme) tinnitus 7 tedavisi veya inme 8-10 aşağıdaki motor açıkları aşmak için kortikal plastisite teşvik oldukça etkilidir. Buna ek olarak, VNS olmayan şarta benzer kortikal plastisite teşvik ve sıçanlarda ve insanlarda 11-13 bellek konsolidasyonu artırır öğrendikten sonra kısa bir süre penceresi içinde oluşur.
Parasempatik yolunda vagus sinirinin rolü dikkate alındığında, o anıları ve sinaptik plastisite modüle katılamadı olması şaşırtıcı değildir. Son derece duygusal olaylar olmayan duygusal anılar daha güçlü anıları üretme eğilimindedir. Bunun nedeni bellek konsolidasyon üzerindeki stres hormonlarının etkisi muhtemeldir. Stres hormonu adrenalin sonrasına idaresi, insan ve insan olmayan hayvanlarda hafıza birleştirme artırır, adrenalin, 15, kan-beyin-bariyerini 14 geçemez 16 adrenalin sistemik uygulanması vagal sinir ateş artmış ve amigdala 17 norepinefrin düzeylerinin arttığını gördük. Β-adrenerjik reseptörler, vagus siniri uzun soluklu bellekte içine duygusal uyandırmadan şöyle döner yolunda bir rol oynadığını düşündürmektedir amigdala 18 bloke olduğunda adrenalin Sistemik yönetim hafıza birleştirme geliştirmez.
Böylece, eğitim VNS eşleştirme sıçanlarda 19,20 yılında söndürme öğrenme konsolidasyon artırır takviye yokluğunda klimalı ipuçlarına bellek konsolidasyonu ve pozlama destekleyen beyin değişikliklerini geliştirmek potansiyeline sahiptir. Burada VNS a kullanımını tarifsa aracı kortikal plastisite teşvik etmek ve bir şartlı korku tepkisinin tükenme kolaylaştırmak için.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Bu protokol açıklanan tüm işlemler Laboratuvar Hayvanları Bakım ve Kullanımı için NIH Kılavuzu'na uygun olarak yürütülür ve bunlar Dallas, Texas Üniversitesi Kurumsal Hayvan Bakım ve Kullanım Kurulu tarafından kabul edildi.
VNS Manşet 1. İnşaat
- 22 ½ G iğne keskin ucunu testere ile bir sondaj aracı oluşturun.
- Metal dosya üzerinde düzleştirmek için birkaç kez 22 ½ G iğne artık kör ucu çalıştırın. Dosyaya 45º açıyla iğneyi tutun ve dönerken dosya üzerinde birkaç kez çalıştırın. Bu metal içe ince ve furl hale gelmesine neden olur. DİKKAT: İğnenin kesik ucuna neşter ucu yerleştirin ve metal fora bazı aşağı güçle döndürün.
- Bölüm 1 kalan adımlar için büyütücü dürbün kullanın.
- Bir neşter kullanılarak (10 veya 15 bıçak) boru 4 mm segmentleri kesti.
- Bir yere bir 4 mm segmenti yerleştirinküçük matkap ucu ya da diğer benzer şekilli bir araç. Bu manipüle edilirken yerinde tüp tutmaktır.
- Boru (Şekil 1A) içine 4 delik delin. Delikler 2 mm kare bir 2 mm dört puan yapmak gerekir ve hiçbir kaba kenarları ile temiz olmalıdır.
Not: Sondaj aracı (aşama 1.2) 2 ya da 3 delik bilenebilir gerekmektedir. Bu adımla Zorluk nedeniyle yeterince keskin olmayan bir delme aracı neredeyse kesinlikle. - Iki delik kesim (Şekil 1B) her iki tarafındaki sonunda böylece matkap ucu hala tüp ile delikler arasındaki uzunlamasına boru kesmek için bir neşter kullanabilirsiniz.
- Bir dikiş iğnesi ve dikiş ipliği kullanarak, vagus sinirinin çevresine manşet nihai yerleştirme için arma oluşturmak için deliklerden dikiş geçmektedir. Manşet içindeki iğne ile başlayın ve daha sonra dışarıdan (Şekil 1C) bitişik delikten geri dönmek, deliklerden biri geçirin. Threa Kravatd plastik araya ~ 2 cm, böylece boru ve iplik bir üçgen yapmak. Düğüm sonra ipliğin ~ 8 cm izin ver ve trim. Kesme karşı tarafında delikler için işlemi tekrarlayın. boru şimdi kablolu hazırdır.
- Kelepçeler için teller hazırlayın.
- 70 mm kesimleri içine platin iridyum tel kesin.
- Takı meşale için en iyi ucu kullanarak, mümkün olduğunca rafine mavi merkezi ile keskin bir alev oluşturmak ve ~ telden plastik kaplama 1 cm şerit için kullanabilirsiniz. Küçük bir topu oluşturmak için tel elimden sonuna kadar alev mavi merkezi uygulayın. Birlikte yedi ipliklerini kaynaştırmak için elimden kısmın çeşitli noktalarına alev mavi merkezi uygulayın. Bu noktalar tel bükülmesine görünecektir.
- Telin zıt ucunda, küçük bir topu oluşturmak için sonuna kadar alev mavi merkezi uygulayın. Bu amaçla üzerinde plastik sıyırma en aza indirin.
- Manşet (Şekil 1D) tel.
NOT: Stebölüm 1.10 ps büyütücü dürbün altında yapılmalıdır.- Bu kesim, yatay çalışan odaklı böylece konuları kullanarak aşağı manşeti bantlayın. Manşet açık çekti ve ardından Konuları aşağı bant böylece sıkı konuları çekin.
- 5. forseps ile hazırlanan tel elimden tarafının balled ucundan tutun ve sağ alt delikten itin. Manşet ortasında telin ucunu bırakarak deliğinden dışarı forseps çekin.
- (Şimdi manşet ortasında) soyulmuş tel balled ucunu yeniden kavramak ve sağ üst delikten itin. Manşet üst tarafındaki manşet ve gevşek içinden tamamen geçti tel bırakarak deliğinden dışarı forseps çekin.
- (Şimdi üst tarafta manşet dışında) elimden tel balled ucunu yeniden kavramak ve içeriden sağ üst delikten geri itin. Telin ters ucunda asılarak testi: Tel yer güvenli olana kadar yapmaya devam.
NOT:Bu işlem sırasında, tel sıyrılmış / yalıtılmış bölümleri ayırt etmek için çok önemlidir. sonuçta manşet 'çukur' konumlandırılmış tel elimden olmalı, ama (alt ucunda manşet dışında) alt deliklerin altında her şeyi izole edilmelidir. Bu sadece vagus siniri akım verilmesini sağlamaktadır. - Yalıtılmış yan balled ucundan tutun ve etrafında bir kez döngü, manşet içinden sağ alt delikten itin.
- İki tel tüp, sağ tarafta bir ve sol tarafta bir sabit sonuna kadar böylece manşet sol tarafındaki 1.10.5 - 1.10.2 tekrarlayın adımları.
- Delik yukarı bakacak şekilde yardım eli kolu içine altın iğne yerleştirin. Akı ile boşluğu doldurmak.
- Pin içine tel (şimdi manşet ekli) arasında yalıtılmış ucunu lehimleyin.
- Lehim soğumasını bekleyin ve sonra yeniden eritin. Bu tel ucu ve i arasında iyi bir bağlantı sağlarken,Pimin nside. Gerekirse daha fazla lehim uygulayın. İkinci tel için tekrarlayın.
- Uçları sağa çalışırken, kalıcı bir kalem ile manşet üst işaretleyin. Ayrıca üst kurşun bağlı altın pimini işaretleyin.
VNS Giriş Site başlık sistemi 2. İnşaat
- 26 AWG bakır tel 30 mm kesimleri kesin. Her iki ucunda küçük bir bölümünü Strip.
- Gevşek altın işaretçilerine dar ucuna kesti ve altın pin kesik ucuna tel elimden sonuna lehim. İstenen her giriş sitesi için iki telli / pim bileşiklerini oluşturun. Yardım eline bir konektör yerleştirin ve konnektörü (Şekil 2G), iki Flakse dişlerin her bir tel / pim bileşik kablo ucunu lehim.
- Mark Sharpie tellerin biri. Ameliyat sırasında, işaretsiz teline belirgin tel rostral ile implantı yerleştirin.
3. VNS Cerrahisi
- Vagu işlenmesi için özel cam araçları oluşturmaAmeliyat sırasında s sinir.
- Uzun konik ucu vardır böylece mikropipet çekmek için borosilikat camını kullanın. Hiçbir pipet çektirmenin varsa, daha uzun bir kenarı oluşturmak için camı kırmak.
- Konik sonuna kadar takı meşale mavi alev uygularken kalın bir bezle pipet olmayan konik ucunu tutun (Yanıkları önlemek için) ve düzgün bir yangına dayanıklı yüzey içine konik / kırık ucunu basın. Bu yüzeye basıldığında cam viraj olacak. Bir kanca veya J şekil oluşana kadar alevi uygulayın.
- VNS cerrahi işlemler
- Toplayın ve tüm araçları sterilize edin. Hijyenik, ısıtmalı cerrahi alan hazırlayın.
- Ketamin / ksilazin (85 mg / kg, 5 mg / kg, ip) ile hayvan anestezisi. Ayak ve / veya kuyruk kısma yanıt olarak hayvanın vocalizations ve geri çekilme-refleksleri izleyerek anestezi düzlemde derinliğini değerlendirin.
- Hayvanın boyun başın üst ve sol tarafını tıraş. Madenci ile hayvanın gözleri koruyunal yağı veya göz merhemi. Traş alanlara gazlı bez ile alkol daha sonra iyot temizlik gazlı bez ile çözümü ve uygulayın. Bir kez tekrarlayın.
- Marcaine subkutan başın üstünde 0.05 ml enjekte edilir ve stereotaksik alet içine hayvan yerleştirirken bolus dağıtmak için izin verir.
- Lambda ve bregma hem maruz kafatası üzerinde deride bir kesi yapmak için bir neşter kullanın. Boynun sol tarafında kulağın önünde Sol kanattan içeri kesi sitesinden tünel subkutan künt forseps kullanarak manşeti için bir yol hazırlayın.
- Hemostatlarla açık kesi sitesini çekin. Pamuklu çubuklarla kullanarak, kalan dokuyu maruz kafatasına hidrojen peroksit uygulayın.
- Bir neşter kullanılarak, çapa vidaları yerleştirmek için kafatası iki sığ marş delik. Onlar yeterince birbirinden implant için yer sağlamak için yerleştirilen, ancak çevredeki dokuya çok yakın değil edilmelidir. Orta hat üzerinde doğrudan vidaları yerleştirmekten kaçının.
- Kuvvet ileps ve tornavida, iki delik içine kemik vidasını sürücü. Kafatasının yüzeyi üzerinde 3 mm altında ve vidalar etrafında doldurmak için akrilik için oda izin - vidaları 2 kapaklı, delik sıkı olmalıdır.
- Çevreleyen doku kaçınarak, yaklaşık ve akrilik küçük bir miktarı ile vida arasındaki küçük boşluk doldurun. Daha sonra, iki vida arasındaki kafatası ortasında akrilik daha büyük bir miktar.
- Işaretli tel işaretsiz tele rostral odaklı ve hızlı bir şekilde altın iğne, toka alanı veya üstünde giriş siteye akrilik almak için özen, akrilik implant yerleştirmek, böylece implant tut. Kuruduktan sonra kadar ~ 5 dakika ayarlamak için izin konumlandırılmış. Bu aynı zamanda destek için stereotaksik kol kullanılarak yapılabilir. Akrilik, düşük viskoziteli karışımı ile implant ve kafatası arasında herhangi bir çatlak ya da boşlukları doldurun. Kurumasını bekleyin.
- Bölüm 3.2 kalan adımlar için büyütücü dürbün kullanın.
- Th kaldırstereotaksik alet e hayvan. Onun sağ tarafında hayvan koyun ventral konuma doğru hafifçe çevirerek.
- Yaklaşık sol juguler ven üzerinde küçük bir kesi yapmak. çene kemiği ve klavikula kesi kabaca eşit mesafede olmalıdır. Kas tabakası ulaşılana kadar künt diseksiyon kullanarak kesi genişletin. sternomastoid, sternohyoid ve omohyoid kaslar görünür olmalıdır. Açık siteyi tutmak için kas Ekartörleri kullanın.
- Kaslar arasındaki doğal oluklar boyunca künt diseksiyon devam edin. Karotid arter palslama arayın. Darbeli doğru kas içinden Başlık karotid arteri ortaya çıkaracaktır. Kas Retraktörü ile kasları geri çekin. karotid arteri içeren kılıf, aynı zamanda vagus siniri içerir. Dikkatle makasla kılıfı teşrih künt.
- Vagus siniri tanımlayın. Bu karotis kılıfı büyük sinir ve arter hayvanın sol tarafında genellikleancak herhangi bir tarafta bulunabilir. Özel cam araçları geçin ve karotid arterden vagus siniri ayırın. Sinir en az 5 mm başka doku arındırılmış olmalıdır.
- Potansiyel karşısında manşeti tarafında konuları kullanarak kafasına kesi itibaren, forseps veya küçük hemostatlarla önce yapılan deri altı tünelinden manşeti çekin. Boyunda kesi siteye doku içinden itin.
- Yavaşça cam araçlarını kullanarak sinir yukarı kaldırın ve sinir altında potansiyel karşısında manşet tarafında konuları itin. Sinir karşı ovmak özen tüm yol boyunca konuları çekin. Manşon sinire hemen bitişik olması gerekir.
- Manşet üstün işaretlenmiş 'üst' tarafı odaklı olduğundan emin olun. Manşet ortasına sinir bırakın. Sinir hemen ağzı (Şekil 2B) çukur her iki tel arasında olması gerekir. Manşeti kapatmak için bir araya konuları bağlayın.
- Başlık sistemi üzerinde stimülasyon giriş sitesinde altın pimleri içine manşet bağlı işaretçilerine takın. Simülasyon giriş sitesinde en ön dişe bağlı altın pin içine işaretli pimi takın.
- Manşet düzgün vagus siniri uyarır doğrulamak için, (10 sn kadar 0.2 mA, 60 Hz) stimülasyon ile testi nefes başlık sistemi üzerinde stimülasyon giriş sitesine stimülatörü bağlayan ve çalışan bir bırakma gerçekleştirin. Nefes kısaca durmak gerekir ve kalp hızı manşet fonksiyonu doğrulayarak, damla gerekir.
- Akrilik stimülasyon giriş sitesinde işaretçilerine sabitleyin. Teller Kapak ve maruz pimleri ve telleri kısa devrelere yol olmadığını doğrulayın. Herhangi darbelere düzeltmek için akrilik kullanın veya herhangi boşlukları doldurmak için. Kurumasını bekleyin.
- Dikiş hem kesi siteleri kapattı. Boyun kesi yeri yakınında marcaine subkutan 0.05 ml enjekte edilir. Siteleri insizyon antibiyotik merhem sürün. İsteğe bağlı olarak, karşı uyarma giriş sitesinde yer bir erkek konnektör bırakıniyileşme sürecinde hasar veya tıkanıklığı önler.
- Antibiyotik ile tedavi ve uygun analjezi dahil olmak üzere standart post-operatif bakım uygulayın. Onlar hareketlilik yeniden sonra hayvan barınağı tesisine hayvanları dönün. Kurtarma için 5 gün izin verin. Tek tek deneyin geri kalanında maksimal uzun ömür ve başlık sistemi işlevini, ev hayvanları sağlamak.
Not: Sahte VNS fareler aynı ameliyat ancak devre başlık sistemi düzeyi (yani, başlık sistemi yerleştirilir ve vagus siniri karotid arter ayrılır, ancak hiçbir elektrot manşon etrafına yerleştirilir kısa şekilde tasarlanmıştır sinir).
4. İşitsel Fear Klima
NOT: Bu deneylerin amacı nesli geliştirmek için olduğundan bu korku klima protokolü çok daha 21 daha yoğundur. Kolayca söndürülür hafif korku klima ile bir kat etkisi bu artışı belirsiz olabilir.
- 2 gün üst üste her birinde 8 ton-Ayak şokunun (1 sn, 0.5 mA) eşlendirme ile ilk sesi sunumlar izleyin. Ikinci gününde yine sesi-footshock eşleştirmeleri tekrarlayın. Her deneme için 3 dakika ortalama 2 ve 4 dakika arasında inter-uyaran-aralık (ISI) değişir. Şok sesi sırasında meydana geldiği noktayı Rastgele.
- Stimulato gelen erkek konnektörleri takarak stimülatörü içine sıçan takınstimülasyon giriş siteye r. Bölme (Şekil 2A, 2C) içine yerleştirin hayvanlar. 30 Hz 0,4 mA, 500 us darbe genişliği için uyarıcı ayarlayın. 30.15 sn toplam süresi ayarlayın uyarım, sesi başlamasından önce 150 msn'den başlangıç. (Adım 4.6 gibi) hayvanlar 4 sesleri oynayın ve VNS veya Sham VNS her ton sunum çifti.
- Normal olarak hayvan Tak ve Osiloskopa stimülatör çıkışı bölünmüş.
- +20 V -20 V olarak osiloskop aralığı ayarlayın ve stimülasyon çalıştırın. 30 Hz stimülasyon dalga osiloskop görünür olmalıdır. Boyutunda 10 V aşan uyarımlar yüksek empedans ve yanlış işleyen manşeti veya stimülasyon giriş yerinde bağlantıyı gösterir.
Uyarılmış Alan Potansiyelleri Vivo Recordings 5.
Not: Bu adım isteğe bağlıdır. Uyarılmış alan potansiyelleri (EFPS) standart prosedürler izlenerek 23,24 stereotaksik cihaz içine monte izofluran ile anestezi uygulanmış fareler içinde eski haline testleri 24 saat sonra (5. gün) kaydedilir.
- Toplayın ve tüm araçları sterilize edin.
- Bir şeffaf plastik odasında izofluran (% 5,% 100 oksijen, debi 1l / dak) ile anestezi neden olur. Ayak ve / veya kuyruk kısma yanıt olarak hayvanın vocalizations ve geri çekilme-refleksleri izleyerek anestezi düzlemde derinliğini değerlendirin. Gözlerinizi korumak için mineral yağ veya göz merhemi kullanın.
- Marcaine subkutan başın üstünde 0.05 ml enjekte edilir ve bolus dağıtmak için izin verir. Kafatası başlık sistemi kaldırmak için bir neşter ve hemostat kullanın. Bregma örtücü önlemek için mümkün olduğunca az kuvvet kullanın.
- Stereotaksik alet hayvan yerleştirin. Lambda ve bregma hem maruz kesi genişletmek için bir neşter kullanın. Bir roket ucu konisi yoluyla izofluran (% 100 oksijen% 3, debi 1 L / dk) ile anestezi uçağı koruyun.
- Infralimbic prefrontal korteks (IL) ve bazolateral amigdala (BLA) Yukarıdaki kafatası içine delikler açın. Cam Mikroelektronlar (2M KCI; 1-2 MOhms direnç) indirin BLA içine (D / V: 7.2, A / P: 2.7, M / L: bregmadan 4.9) ve bir stimulatmedial prefrontal korteks IL bölgeye iyon elektrodu (D / V: 4.6, A / P: 3.0, M / L: bregmadan 0.7) (Şekil 4A).
- BLA EFPS uyandırmak için IL Canlandıracak. Şekil 4'te gösterilen veriler, aşağıdaki ayarlar ile elde edilmiştir: en büyük alan yanıt uyarılmış minimum akım yoğunluğunun% 40 karşılık gelen bir stimülasyon yoğunluğu kullanılarak, 0.3 msn süreli bir uyarılma dalgasını (daha önce belirlenen bir giriş-çıkış eğrisine dayanılarak temel verilerin toplanması), her 15 saniyede teslim.
- Sinaptik plastisite uyarılması önce 15 dakika - 10 en az temel verileri toplayın.
NOT: Deney şartlarına göre değişecektir sinaptik plastisite uyandırmak için ve dikkatle her deneyci tarafından seçilmelidir kullanılan protokol. Şekil 4C'de veri uyandırmak az akım yoğunluğunda 20 sn arası patlama aralıklarla 50 Hz (2 saniye) 100 pals 3 patlamaları aşağıda EFP değişiklikleri göstermektedirMaksimum alan yanıtını d. - Alan potansiyel olumsuz pike tekabül eden 25 msn stimülasyon dışlayıcı sonra - stimülasyon dışlayıcı önce 5 msn penceresinin ortalaması arasındaki fark ve yaklaşık 20, bir 5 msn penceresinin ortalaması olarak EFP genliğini ölçün. Taban verileri normalize ve% 100 olarak 10 dakika lık temel çizgi ortalamasını belirleyin. EFP genlik uzun vadeli değişimleri değerlendirmek için - (50 dk sonrası indüksiyon örneğin, 40) plastisite indüksiyonu sonrası başka bir 10 dakikalık sürenin ortalama EFP genlikleri kullanın.
- Kayıt bittikten sonra anestezi hayvan başını kesmek ve beyin ayıklayın. Elektrot yerleştirme histolojik doğrulanması için doku hazırlayın.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Bu bölüm, farelerde koşullandırılmış korku tepkinin ekspresyonunu azaltmak için sönüm öğrenme ile kombinasyon halinde VNS kullanılarak elde edilebilir sonuçlarının örneklerini göstermektedir. Gün 1 ve 2 (İşitsel Fear İklimlendirme) için, sıçanlar tane ayak şokunu bir tonu ile eşleştirilmiş edildiği bir işitsel korku klima görevi konusunda eğitilmiştir. Gün 3 (Ön Arıtma Testi) günü, sesleri donma düzeylerini ölçmek ve klimalı korku tepkisi edinimi sonucuna tane ayak şokunu yokluğunda sunuldu. Gün 4 (Tedavi) sıçanlar grup özel söndürme eğitimi ve tedavi: 4 ton sunumları VNS veya sahte-stimülasyon ya, sahte-stimülasyon ile genişletilmiş nesli grubunda, 20 ton sunumlar ya ile eşleştirilmiş. Donma seviyeler yalnız CS (Post Tedavi testi) (Şekil 3A cf zaman çizelgesi) 4 sunum cevaben Gün 5 tekrar test edildi. Co olmayan takviye maruz sınırlı sayıda (4) alınan hayvanlartükenme aşamasında nditioned tonu aşağıdaki iade gününde (Şekil 3B) üzerinde şartlandırılmış korku sadece küçük bir azalma göstermektedir. Bunun aksine, VNS ile tedavi edilen fareler tek bir sönüm eğitim oturumu (Şekil 3B), sonra dondurucu önemli bir azalma göstermektedir. VNS ile tedavi edilen hayvanların şartlı korku yanıt olarak azalma miktarı sönüm eğitim (Şekil 3B'de grubu EE) boyunca non-takviyeli riskleri (20 ton) 5 kat daha fazla alınan plasebo ile tedavi edilen hayvanlarda görülene benzerdir. Yukarıda özetlenen spesifik bir deney düzeneği kullanarak, VNS ayrıca bağlama tükenme kolaylaştırabilir. Şekil 3C gösterildiği gibi, VNS hayvanlar da kendi nesli eğitimi de bağlamına genel düşündüren, klimalı sesi sunumu dışında donma davranışını azaltılmış gösterdi. Biz de söndürme eğitimi ile VNS eşleştirme yolu betwe içinde metaplasticity değiştirir olduğunu göstermektedirinfralimbic korteks (IL) ve bazolateral amigdala anestezi altındaki hayvanlarda (BLA) (Şekil 4) tr. Nesli eğitimi, BLA uyarılmış yerel alan IL kaynaklı LTD kısa patlama stimülasyonu (HFS) (Şekil 4) uğramadı korku klimalı hayvanlarda. Tek bir nesli oturumu sırasında genişletilmiş tükenme eğitim veya VNS verildi olsun, bu sinaptik depresyon durumunu korku önemli nesli sergileyen hayvanlarda tersine döndü; Genişletilmiş nesli grubundaki hayvanlar HFS cevaben herhangi bir değişiklik göstermezken, ancak sönme sırasında VNS yönetimi LTP indüksiyon terfi. Bu sonuç, aynı zamanda, dört tonlu sönüm grupta plasebo-stimüle edilmiş hayvanlarda görülmüştür. Bir nesli bağlamında teslim edildiği zaman da önemlisi, VNS sadece IL ve BLA arasındaki yolda plastisite değiştirdi. Bunun aksine, VNS kendi kafeslerinde eğitimsiz hayvanlara verilen synapti üzerinde herhangi bir etkiIL-bla yolunun (Şekil 4B) c plastisite.
İnşaat Vagus Sinir Manşet Şekil 1.. Istikrar için matkap ucu üzerindeki boru 4 mm parçasının (A) Yerleştirme, tüp delik değiştirilmiş iğne kullanımını gösteren. (B) Delik yapılmıştır boru ve boru manşet deliklerden dikiş ipliğinin orta. (C) Yerleştirme kısmak edilmiştir. İplik manşet dudak üzerine çıkması olduğunu unutmayın. Manşete platin iridyum teller (D) Yerleştirme. En gösterileri kablolama tamamlanmış, alt sürecinde kablo gösterir. (E, F) tellerin ucuna takılmış altın iğneler ile tamamlandı manşet. Ölçek (F) eklemek bakınız. (G) c gösterir3. adımda anlatılan ameliyat sırasında kafatası bağlı gets orresponding Adet CAP parçası bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 2. Vagus sinir stimülasyonu ve deneysel set-up. (A) vagus siniri uyarımı (VNS) için kullanılan set-up şematik. Hayvanlar 2 platin iridum telleri vagus siniri etrafına sarılır ısmarlama manşet-elektrot deri altından yol açan bir başlık sistemi üzerinden stimülasyon izolasyon ünitesine bağlanır. Vagus siniri çevresine kaf-elektrot (B) Yerleştirme. Için kullanılan kurulum cerrahi kesi ve manşet elektrodun önce maruz vagus sinirinin fotomikrografıdır etrafında dikilir. (C) Fotoğrafstimülatörü bağlı hayvan ile işitsel korku klima. (Referans 20 değiştirilmiş Şekil). Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 3. VNS işitsel korku şartlandırma nesli artırır. (A) Deneysel zaman çizelgesi. Gün 1 ve 2: İşitsel Fear Klima, 8 ton (CS) / günde şok eşleşmeleri (ABD). 3. Gün: Korku Testi Ön Klima 4 eşleşmemiş tonu sunumlar sırasında ölçülen dondurma. 4. Gün: Tedavi, 3 grup: VNS ile eşleştirilmiş 4 ton sunumları, 4 ton sunumları sahte-stimülasyon, sahte stimülasyon (EE) ile eşleştirilmiş 20 ton sunumları ile eşleştirilmiş. 5. Gün: 4 eşleşmemiş tonu sunumlar sırasında ölçülen dondurucu, Korku Testi Mesaj Klima (B). (C) zaman yüzdesi 3. Gün (D3, beyaz çubuklarında arası ton aralıklarla (ITI) sırasında donma harcanan B. VNS hayvanlarda gösterilen aynı gruplar için) ve Gün 5 (D5) da şartlandırılmış sesi sunumu dışında donma davranışını azaltılmış gösterdi. (* P <0.05, hata çubukları, ortalamanın standart hatasını temsil eder). (Referans 20 değiştirilmiş Şekil). Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 4. VNS, IL-BLA yolunda metaplasticity değiştirir. (A) Temsilcisi uyarma ve IL ve BLA ve IL BLA aşağıdaki uyarılması kaydedilen alan potansiyellerinin. Bir giriş-çıkış eğrisi temsili izleri kayıt siteleri (B Sıçanların 4 gruba kısa çoğuşma uyarılmasına tepki olarak IL-bla yolunda) Sinaptik plastisite. Üst sağ: korku klimalı sıçanlarda IL kısa patlama stimülasyonu BLA LTD neden olur. Orta sol: sham stimülasyon ile 4 ton söndürme eğitimi almış fareler de LTD göstermektedir. Sol alt: sham stimülasyonu ile genişletilmiş söndürme eğitimi almış sıçanlar hiçbir değişiklik ya da korku şartına sadece grup ve plasebo uyarımı grubunda uyarıldı LTD bir iyileşme göstermektedir. Orta hakkı: VNS ile muamele edilmiş farelerde, tek bir ext sırasındainction oturumu, sinaptik gücü daha da LTP yol güçlenmektedir. Alt sağ: evde kafes teslim VNS plastisite hiçbir değişikliğe neden olur. Kısaltmalar: IL, infralimbic korteks; PL, prelimbic korteks; BLA, amigdala, LA, amigdala lateral nukleus bazolateral çekirdek; CE, amigdala merkezi çekirdeği. (* P <0.05, hata çubukları, ortalamanın standart hatasını temsil eder). (Referans 20 değiştirilmiş Şekil). Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 5. vagus siniri ve ikinci veya daha yüksek mertebeden projeksiyonlarına göre beyin sapı innervasyon şemasını Basitleştirilmiş. Monoamin çekirdeklerinin dolaylı modülasyonu sayesinde beyin sapı, locus coeruleus (LC) ve raphe Nükleofilik dahili (DRN), vagus siniri prefrontal korteks (PFC), amigdala (Amyg) dahil tükenme devresi önemli bileşenleri, modüle, hipokampus (Hipp) ve nükleus akumbens (NAC). görmek için buraya tıklayınız Bu rakamın büyük bir versiyonu.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Biz burada koşullu ipuçlarına 19 maruz kalma tek seansta şartlı korku tükenme kolaylaştırmak ve infralimbic korteks ve nesli 20 öğrenme aracılık edebilir bazolateral amigdala arasındaki yolda plastisite modüle etmek için kullanılan bir protokol mevcut. Bu protokolün başarısı için önemli bir adım söndürme eğitimi sırasında VNS uygun teslimat. Bu nedenle, özel bakım manşet elektrotların inşaat ve vagus siniri çevresine manşet yerleştirme verilmelidir. Manşon elektrot yapım sürecinde bu tellerin maruz kalan kısmı doğru yerde olduğundan emin olmak için önemlidir. Benzer şekilde, ameliyat sırasında, özel çaba uygun pozisyonda manşeti yerleştirmek ve manşet ve stimülatör arasındaki devre deney boyunca bozulmadan kalır ve böylece yerinde yeterince bunu çapa yapılmalıdır. manşet doğru fonksiyonu b gerekir(adım 4.8 belirtildiği gibi) davranışsal test ettikten sonra tekrar (adım 3.2.20 belirtildiği gibi) ve e ameliyat sonrası kontrol etti.
VNS, merkezi sinir sisteminde aktivitesini modüle eden, üzerinden mekanizma tam olarak anlaşılmış değildir. Servikal vagus siniri sırasıyla 25, yaklaşık 4-to-1 oranında afferent duysal ve efferent motorlu liflerinden oluşur. Vagal sonra projeler çekirdeğini, hipotalamus, talamus, amigdala ve hipokampus 26,27 parabrachial için nükleus traktus solitarius (NTS), röle sinyalleri afferentler koldan. Önemlisi, monoamin çekirdekleri beyin sapında, lokus coeruleus (LC) ve rafe çekirdekleri, NTS doğrudan ve / veya dolaylı çıkıntılar (Şekil 5) alırsınız. Böylece VNS birden nöromodülatörlerin sinerjistik etki yoluyla kortikal plastisite ve hafızayı modüle edebilir. Vagal stimülasyon ile ilgili Önerilen efektleri NTS gelen projeksiyonlarına göre norepinefrin (NE) salınımının değişiklik içerirLC, inhibitör GABA yüksek seviyelerde ve retiküler sistem aktivasyonu 28,29,30 tarafından anormal kortikal aktivitenin engellenmesi. Asetilkolin, serotonin ve beyin-türevi nörotrofik faktör için önemli rolleri de 31-35 gösterilmiştir. Genel olarak korku anıları modülasyonu ve nesli için, prefrontal kortekste verici salınımı üzerine VNS etkileri (PFC), amigdala, hipokampüs ve 36,37 özellikle ilgili olması muhtemeldir. Akut VNS medial PFC 33,38 ve 39,30 amigdala hem de norepinefrin ve serotoninin açığa çıkmasını arttırır. Akut VNS ayrıca norepinefrin 38 seviyeleri artar ve hipokampus 40-42 sinaptik iletim artırır. Norepinefrin önce korku ekspresyonunun modülasyonu dahil olmak üzere gösterilmiştir. Önbeyin için LC NE projeksiyonlar lezyonlar orig edinimi veya tutulmasını değiştirmeden aktif kaçınma nesli bozarinal 43,44 öğrenme. Şartlı korku Konsolidasyon BLA 43 içinde β-adrenoseptör aktivasyonu bağlıdır ve birçok rapor hem uyuşturucu ve korku söndürme eğitimi 46-49 bellek konsolidasyonu medial PFC α- ve β-adrenerjik reseptörlerin her ikisi için de bir rol oynadığını düşündürmektedir. VNS, NE veya 5-HT gibi nöromodülatör VNS kaynaklı sürümü ile söndürme eğitimi eşleştirme Böylece, tükenme gelişmiş konsolidasyon lider, tek başına eğitime kaynaklanan sinaptik plastisite kolaylaştırmak için görünür.
VNS önemli bir avantajı, zamansal ve uzamsal özgüllüğünü yatmaktadır. Genellikle yavaş başlangıçlı ve eylem ofset sistemik ya da lokal ilaç uygulamasından farklı olarak, VNS seçici ilgi davranışını düzenleyen bu aktif ağlarda sinaptik plastisite kolaylaştırmak için belirli davranışlar ile eşleştirilmiş olabilir. Biz burada aynı zamanda temizleme için klinik olarak kullanılan parametreler kullanan bir VNS protokol tarifİnsanlarda epilepsi nt (30 Hz 0,4 mA, 500 us darbe genişliği, 30 saniye ve 5 dakika kapalı uyarılması çevrimi). Mikrodiyaliz deneyleri, VNS bu parametreleri kullanarak amigdala 39 NE salım, uzun süreli, yaklaşık 2 katlık bir artışa yol açtığını gösterir. Tükenme eğitimi ile eşleştirilmiş VNS, kendisi tarafından genişletilmiş nesli eğitim aksine, aynı zamanda klimalı uyaran tanıtımı (intertrial aralığı) dışında davranışlarını donma sönme kolaylaştırdı neden KD Bu büyük ve nispeten yavaş bir artış açıklayabilir. Bizim deneylerde hayvanların işitsel korku klima aynı bağlamda söndürme eğitimi yapıldı Çünkü ITI sırasında donma davranışının azalması VNS bağlamına söndürme öğrenme genelleme kolaylaştırdı olduğunu gösterir.
Ancak, NE sürümü üzerinde potansiyel olarak uzun süreli etkilerine rağmen, davranış veya sinaptik plastisite üzerinde VNS etkileri bunlar w eşleştirilmiş zaman sadece görünüşte olanBelirli bir davranış i. Kısa bir süre korku söndürme eğitiminden sonra kendi homecages sıçanlara VNS Uygulama nesli 20 kolaylaştırmak vermedi ve benzer, VNS IL-BLA yolunun (cf Şekil 3C) sinaptik plastisite değiştirmemiştir belirli bir davranış bağlamı dışında başvurdu. Şarta teslim edilir Öte yandan, VNS bile kısa bir uygulamalar (örneğin, 0.8 mA 15 puls, 500 ms için 30 Hz'de 100 mikro-saniye darbe genişliğinin bir tren gibi), duyusal ve motor ağlarında özel ve uzun ömürlü bir değişikliğe yol Devam eden davranışları ile.
Michael Kilgard grubunun 7 A seminal kağıt, tek bir sesi sunumu ile VNS zamansal olarak kesin eşleşme tonu frekansı işitsel korteks haritası plastisite yol açtığını gösterdi. Bu etkiler zaten tinnitus 50 tedavi etmek işitsel kortekste patolojik plastisite ters klinik kullanılmıştır. AynıBir motor davranışları ile VNS tekrarlanan eşleştirme motoru korteks 8 yeniden gösterildi ve bu hedeflenen plastisite inme 9,10 farklı hayvan modellerinde fonksiyonun kurtarma son derece etkili değil.
Ancak, VNS tam zamanlı VNS 51 nispeten daha az iyileşme sonuçlandı rehabilitasyon eğitim oturumları veya VNS birkaç kat daha büyük miktarlarda sonra 2 saat gecikmeli teslim. Böylece, gelecekteki çalışmalar zamanlaması ve tedavi faydalarını maksimize etmek için VNS miktarını hem optimize etmek gerekir. Bizim sonuçlar, tükenme üzerinde pozlama etkisini artırmak için öğrenme özgü plastisite modüle çünkü klinik Çok ilaca dirençli epilepsi ve tedavi dirençli depresyon tedavisi için onaylanmıştır VNS, pozlama tedaviye yardımcı bir tedavi olarak kullanılabileceğini göstermektedir klimalı korku yanıt.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Alcohol | |||
| Atropine | Fisher | A0132-5G | |
| Betadine | Henry Schein | 69066950 | |
| Hydrogen peroxide | CVS | 209478 | |
| Ketamine | Henry Schein | 1129300 | |
| Marcaine | Henry Schein | 6312615 | |
| Mineral Oil | CVS | 152355 | |
| Neosporin | CVS | 629451 | |
| Oxygen | Home Depot | 304179 | |
| Pennicillin | Fisher | PENNA-10MU | |
| Propane | Home Depot | 304182 | |
| Xylazine | Henry Schein | 4019308 | |
| Tools | |||
| Jewelery Torch | Smith Equipment | 23-1001D | |
| Sewing Needle | Walgreens | 441831 | |
| #5 Forceps (2) | Fine Science Tools | 11254-20 | |
| Soldering Iron | Home Depot | 203525863 | |
| AmScope SM-4TX-144A 3.5X-45X Circuit Board Boom Stereo Microscope + 144 LED | AmScope | SM-4TX-144A | |
| Helping Hands | A-M Systems | 726200 | |
| Scalpel Blade Holder | Fine Science Tools | 10003-12 | |
| Metal File | Home Depot | 6601 | |
| Ruler | Home Deopt | 202035324 | |
| Curved Hemostats | Fine Science Tools | 130009-12 | |
| Fine Scissors | Fine Science Tools | 14058-09 | |
| Spatula | Fine Science Tools | ||
| Small Screwdriver | Home Depot | 646507 | |
| Magnetic Fixator Retraction System | Fine Science Tools | 18200-04, 18200-01, 18200-05 | |
| Heating Pad | Walgreens | 30294 | |
| Clippers | Walgreens | 277966 | |
| Sharpie | Staples | 125328 | |
| Ring Forceps | Fine Science Tools | 11103-09 | |
| Custom Micropipette Glass Tools (J shape and Straight) - Borosilicate glass | Sutter Instrument | B150-110-10 | |
| Adson Forceps | Fine Science Tools | 11006-12 | |
| Cuffs | |||
| Tubing | Braintree Scientific Inc | MRE-065 | |
| Platinum Iridium Wire | Medwire | 10IR9/49T | |
| Gold Pins | Mill-Max | 1001-0-15-15-30-27-04-0 | |
| Suture Thread | Henry Schein | 100-5797 | |
| 22 G needles | Fisher | 14-815-525 | |
| Paper Tape | Fisher | 03-411-602 | |
| Solder | Home Depot | 327793 | |
| Flux | Home Depot | 300142 | |
| Scalpel Blade, 10 or 15 | Stoelting | 52173-10 | |
| Silastic Laboratory Tubing .51 mm ID x .94 mm OD | Fisher | 508-002 | |
| Headcaps | |||
| Connector Pieces (male) | Omnetics Connector Corporation | A25001-004 | |
| Headcap pieces (female) | Omnetics Connector Corporation | A24001-004 | |
| Teets Dental Acrylic, Liquid and Powder | A-M Systems | 525000, 526000 | |
| 26 Gauge Solid Copper Wire | Staples | 1016882 | |
| Surgery | |||
| Bone Screws | Stoelting+CB33:C61 | 51457 | |
| Scalpel Blades, 10 or 15 | Stoelting | 52173-10 | |
| 1 ml syringes | Fisher | 14-826-261 | |
| 22 G Needles | Fisher | 14-815-525 | |
| 27 G Needles | Fisher | 14-826-48 | |
| 2" x 2" Gauze | Fisher | 22-362-178 | |
| Swabs | Fisher | 19-120-472 | |
| Puppy Pads | PetCo | 1310747 | |
| Kim Wipes | Fisher | 06-666-A | |
| Chamber and Behavioral Setting | |||
| Husky Metal Front Base Cabinet (30WX19DX34H) | Home Depot | 100607961 | |
| Quiet Barrier HD Soundproofing Material (Sheet) (PSA) | soundproofcow.com | 10203041 | |
| Convoluted Acoustic Foam Panel | soundproofcow.com | 10432400 | |
| Isolated Pulse Stimulator Model 2100 | A-M Systems | 720000 | |
| Digital Camera - Logitech Webcam C210 | Logitech | B003LVZO88 | |
| MatLab | Mathworks.com | ||
| Sinometer 10 MHz Single Channel Oscilloscope | Sinometer | CQ5010C | |
| OxyLED T-01 DIY Stick-on Anywhere 4-LED Touch Tap Light | OXYLED | B00GD8OKY0 | |
| 5k ohm potentiomter | Alpha Electronics | B00CTWDHIO | |
| Extech 407730 40-to-130-Decibel Digital Sound Level Meter | Extech Instruments | B000EWY67W | |
| DSCK-C Dual Output, scrambled shocker | Kinder Scientific Co |
References
- Quirk, G. J., Mueller, D. Neural mechanisms of extinction learning and retrieval. Neuropsychopharmacol. 33 (1), 56-72 (1038).
- Milad, M. R., Orr, S. P., Lasko, N. B., Chang, Y., Rauch, S. L., Pitman, R. K. Presence and acquired origin of reduced recall for fear extinction in PTSD: results of a twin study. J Psychiat Res. 42 (7), 515-520 (2008).
- Jovanovic, T., Norrholm, S. D., Blanding, N. Q., Davis, M., Duncan, E., Bradley, B., Ressler, K. J. Impaired fear inhibition is a biomarker of PTSD but not depression. Depress Anxiety. 27 (3), 244-251 (2010).
- Norrholm, S. D., et al. Fear extinction in traumatized civilians with posttraumatic stress disorder: relation to symptom severity. Biol Psychiat. 69 (6), 556-563 (2011).
- Phelps, E. A., LeDoux, J. E. Contributions of the amygdala to emotion processing: from animal models to human behavior. Neuron. 48 (2), 175-187 (2005).
- Pape, H. C., Paré, D. Plastic synaptic networks of the amygdala for the acquisition, expression, and extinction of conditioned fear. Physiol Rev. 90 (2), 419-463 (2010).
- Engineer, N. D., et al. Reversing pathological neural activity using targeted plasticity. Nature. 470 (7332), 101-104 (2011).
- Porter, B. A., et al. Repeatedly pairing vagus nerve stimulation with a movement reorganizes primary motor cortex. Cereb Cortex. 22 (10), 2365-2374 (2012).
- Hays, S. A., et al. Vagus nerve stimulation during rehabilitative training improves functional recovery after intracerebral hemorrhage. Stroke. 45, 3097-3100 (2014).
- Khodaparast, N., et al. Vagus nerve stimulation delivered during motor rehabilitation improves recovery in a rat model of stroke. Neurorehab Neural Re. 28 (7), 698-706 (2014).
- Clark, K. B., Krahl, S. E., Smith, D. C., Jensen, R. A. Post‐training unilateral vagal stimulation enhances retention performance in the rat. Neurobiol Learn Mem. 63 (3), 213-216 (1995).
- Clark, K. B., Smith, D. C., Hassert, D. L., Browning, R. A., Naritoku, D. K., Jensen, R. A. Posttraining electrical stimulation of vagal afferents with concomitant vagal efferent inactivation enhances memory storage processes in the rat. Neurobiol Learn Mem. 70 (3), 364-373 (1998).
- Clark, K. B., Naritoku, D. K., Smith, D. C., Browning, R. A., Jensen, R. A. Enhanced recognition memory following vagus nerve stimulation in human subjects. Nat. Neurosci. 2, 94-98 (1999).
- McGaugh, J. L. amygdala modulates the consolidation of memories of emotionally arousing experiences. Annu Rev Neurosci. 27, 1-28 (2004).
- McGaugh, J. L., Roozendaal, B. Role of adrenal stress hormones in forming lasting memories in the brain. Curr Opin Neurobiol. 12, 205-210 (2002).
- Miyashita, T., Williams, C. L. Epinephrine administration increases neural impulses propagated along the vagus nerve: Role of peripheral beta-adrenergic receptors. Neurobiol Learn Mem. 85 (2), 116-124 (2006).
- Williams, C. L., Men, D., Clayton, E. C., Gold, P. E. Norephinephrine release in the amygdala after systemic injection of epinephrine or escapable footshock: contribution of the nucleus of the solitary tract. Behavioral Neurosci. 112 (6), 1414-1422 (1998).
- Liang, K. C., Juler, R. G., McGaugh, J. L. Modulating effects of post-training epinephrine on memory: involvement of the amygdala noradrenergic system. Brain Res. 368 (1), 125-133 (1986).
- Peña, D. F., Engineer, N. D., McIntyre, C. K. Rapid remission of conditioned fear expression with extinction training paired with vagus nerve stimulation. Biol Psychiat. 73 (11), 1071-1077 (2013).
- Peña, D. F., Childs, J. E., Willett, S., Vital, A., McIntyre, C. K., Kroener, S. Vagus nerve stimulation enhances extinction of conditioned fear and modulates plasticity in the pathway from the ventromedial prefrontal cortex to the amygdala. Front Behav Neurosci. 8 (327), (2014).
- Maren, S. Overtraining does not mitigate contextual fear conditioning deficits produced by neurotoxic lesions of the basolateral amygdala. J Neurosci. 18 (8), 3088-3097 (1998).
- Blanchard, R. J., Blanchard, D. C. Crouching as an index of fear. J Comp Physiol Psych. 67 (3), 370-375 (1969).
- Maroun, M. Stress reverses plasticity in the pathway projecting from the ventromedial prefrontal cortex to the basolateral amygdala. Eur J Neurosci. 24 (10), 2917-2922 (2006).
- Moussawi, K., et al.
- Paintal, A. S. Vagal sensory receptors and their reflex effects. Physiol. Rev. 53 (1), 159-227 (1973).
- Aalbers, M., Vles, J., Klinkenberg, S., Hoogland, G., Majoie, M., Rijkers, K. Animal models for vagus nerve stimulation in epilepsy. Exp Neurol. 230 (2), 167-175 (2011).
- Ricardo, J. A., Koh, E. T. Anatomical evidence of direct projections from the nucleus of the solitary tract to the hypothalamus, amygdala, and other forebrain structures in the rat. Brain Res. 153, 1-26 (1978).
- Takigawa, M., Mogenson, G. J. A study of inputs to antidromically identified neurons of the locus coeruleus. Brain Res. 135 (2), 217-230 (1977).
- Groves, D. A., Bowman, E. M., Brown, V. J. Recordings from the rat locus coeruleus during acute vagal nerve stimulation in the anaesthetised rat. Neurosci Lett. 379 (3), 174-179 (2005).
- Manta, S., Dong, J., Debonnel, G., Blier, P. Enhancement of the function of rat serotonin and norepinephrine neurons by sustained vagus nerve stimulation. J Psychiatr Neurosci. 34 (4), 272-280 (2009).
- Manta, S., El Mansari, M., Debonnel, G., Blier, P. Electrophysiological and neurochemical effects of long-term vagus nerve stimulation on the rat monoaminergic systems. Int J Neuropsychoph. 16 (2), 459-470 (2013).
- Dorr, A. E., Debonnel, G. Effect of vagus nerve stimulation on serotonergic and noradrenergic transmission. J Pharmacol Exp Ther. 318, 890-898 (2006).
- Follesa, P., et al. Vagus nerve stimulation increases norepinephrine concentration and the gene expression of BDNF and bFGF in the rat brain. Brain Res. 1179 (7), 28-34 (2007).
- Biggio, F., et al. Chronic vagus nerve stimulation induces neuronal plasticity in the rat hippocampus. Int J Neuropsychoph. 12 (9), 1209-1221 (1017).
- Nichols, J. A., Nichols, A. R., Smirnakis, S. M., Engineer, N. D., Kilgard, M. P., Atzori, M. Vagus nerve stimulation modulates cortical synchrony and excitability through the activation of muscarinic receptors. Neuroscience. 189, 207-214 (2011).
- Peters, J., Kalivas, P. W., Quirk, G. J. Extinction circuits for fear and addiction overlap in prefrontal cortex. Learn Memory. 16, 279-288 (2009).
- Ji, J., Maren, S. Hippocampal involvement in contextual modulation of fear extinction. Hippocampus. 17 (9), 749-758 (2007).
- Roosevelt, R. W., Smith, D. C., Clough, R. W., Jensen, R. A., Browning, R. A. Increased extracellular concentrations of norepinephrine in cortex and hippocampus following vagus nerve stimulation in the rat. Brain Res. 1119 (1), 124-132 (2006).
- Hassert, D. L., Miyashita, T., Williams, C. L. The effects of peripheral vagal nerve stimulation at a memory-modulating intensity on norepinephrine output in the basolateral amygdala. Behav Neurosci. 118 (1), 79-88 (2004).
- Ura, H., et al. Vagus nerve stimulation induced long-lasting enhancement of synaptic transmission and decreased granule cell discharge in the hippocampal dentate gyrus of urethane-anesthetized rats. Brain Res. 1492, 63-71 (2013).
- Zuo, Y., Smith, D. C., Jensen, R. A. Vagus nerve stimulation potentiates hippocampal LTP in freely-moving rats. Physiol Behav. 90 (4), 583-589 (2007).
- Shen, H., Fuchino, Y., Miyamoto, D., Nomura, H., Matsuki, N. Vagus nerve stimulation enhances perforant path-CA3 synaptic transmission via the activation of β-adrenergic receptors and the locus coeruleus. Int J Neuropsychophl. 15 (4), 523-530 (2012).
- Fibiger, H. C., Mason, S. T. The effects of dorsal bundle injections of 6-hydroxydopamine on avoidance responding in rats. Bitr J Pharmacol. 64 (4), 601-605 (1978).
- Mason, S. T. Fibiger H.C. 6-OHDA lesion of the dorsal noradrenergic bundle alters extinction of passive avoidance. Brain Res. 152, 209-214 (1978).
- McGaugh, J. L. Memory consolidation and the amygdala: a systems perspective. Trends Neurosci. 25 (9), 456-461 (2002).
- LaLumiere, R. T., Niehoff, K. E., Kalivas, P. W. The infralimbic cortex regulates the consolidation of extinction after cocaine self-administration. Learn Memory. 17, 168-175 (2010).
- Mueller, D., Cahill, S. P. Noradrenergic modulation of extinction learning and exposure therapy. Behav Brain Res. 208 (1), 1-11 (2010).
- Smith, R. J., Aston-Jones, G. α(2) Adrenergic and imidazoline receptor agonists prevent cue-induced cocaine seeking. Biol Psychiat. 70 (8), 712-719 (2011).
- Buffalari, D. M., Baldwin, C. K., See, R. E. Treatment of cocaine withdrawal anxiety with guanfacine: relationships to cocaine intake and reinstatement of cocaine seeking in rats. Psychopharmacol. (Berl). 223 (2), 179-190 (2012).
- De Ridder, D., Vanneste, S., Engineer, N. D., Kilgard, M. P. Safety and efficacy of vagus nerve stimulation paired with tones for the treatment of tinnitus: a case series). Neuromodulation. 17 (2), 170-179 (2014).
- Hays, S. A., et al. The timing and amount of vagus nerve stimulation during rehabilitative training affect poststroke recovery of forelimb strength. Neuroreport. 25, 676-682 (2014).
