Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

En protokol for sikker lithiering Reaktioner Brug organolithiumreagenser

Published: November 12, 2016 doi: 10.3791/54705
Automatic Translation
1, 1
1Department of Chemistry, Temple University

Summary

Den sikker og korrekt brug af organolithiumreagenser beskrives.

Abstract

Organolithiumreagenser er stærke værktøjer i den syntetiske kemiker værktøjskasse. Men den ekstreme pyrofore karakter af de mest reaktive reagenser garanterer korrekt teknik, grundig uddannelse, og korrekt personlige værnemidler. For at hjælpe med uddannelsen af forskere ved hjælp organolithiumreagenser, en grundig, trin-for-trin-protokol til sikker og effektiv anvendelse af tert-butyllithium på en inaktiv gas linje eller inden for en Handskerummet beskrevet. Som model reaktion, butv fremstilling af lithium-tert-butyl-amid ved omsætning af tert amin med én ækvivalent af tert-butyl lithium præsenteres.

Introduction

Organolithiumreagenser (RLi) er stærke baser, der udnytter de ikke-polære, stærke bindinger af kulbrinter til generering konjugatbaser der kan deprotonere næsten enhver forbindelse af selv moderat syreindhold. De tjener som mere aggressive alternativer til lithiumamider (fx LDA) og Grignard-reagenser. Deres utrolig stærk basicitet gør dem af enorm anvendelighed i organiske og uorganiske synteser, og deres brede anvendelighed er blevet beskrevet grundigt i flere nyere anmeldelser 1-3. Organolithiumreagenser kan let deprotonere ekstremt svage syrer såsom alkoholer, aminer og både benzyliske og alifatiske carbonhydrider. Reaktionen drives af dannelsen af ​​en stabil, stærk, alkyl CH binding.

Li + R - + HX → LiX + RH (1)

Generelle begreber omgivende organolithiumreagenser er blevet revideret 4-7, men vifremhæve her anvendeligheden af disse reagenser til at udnytte den forskellige pKa-værdier af adskillige forskellige carbonhydrider med henblik på at vælge en konjugeret base med passende deprotonering magt. For eksempel siden surheden af aliphatiske carbonhydrider aftager med stigende niveauer af substitution (dvs. 1 °> 2 °> 3 °), tert-butyllithium er den mest aggressive alkyllithiumreagens, mens methyllithium er den mest milde. Phenyllithium er betydeligt mildere end methyllithium skyldes muligheden af ​​phenylringen at udflytte ladningen af ​​deprotonerede phenyl anion. Således er de mest almindeligt anvendte organolithiumreagenser er, efter stigende basicitet: PhLi <MeLi <BuLi <s-BuLi <t BuLi. Mens præcis pKa-værdierne for de protonerede alkaner er vanskeligt at måle på grund af deres mangel på surhed, omtrentlige pKa-værdier er angivet i tabel 1 7-10 enlang med andre almindelige prote reagenser almindeligvis deprotonerede ved organolithiumreagenser i syntetisk kemi. Tabel 1 giver, i et blik, et visuelt værktøj til at forudsige, hvilke baser kan anvendes til at deprotonere hvilke syrer.

Beyond syre-base-kemi, har alkyllithiumreagenser blevet udnyttet i uorganisk og organometallisk kemi som et middel til at give carbonbaserede ligander 11,12, transmetallate reagenser i katalyse 13-15, eller lette organometallisk reaktivitet ved fotolytisk M-Me binding homolysis 16, 17. Mens alkyllithiumreagenser er termodynamisk meget stærke baser, kan deres reaktivitet være træg i nogle reaktioner, der kræver optimering af reaktionsbetingelser 18. Generelt kan deres kinetiske opførsel forbedres ved udskiftning af Lewis sure lithiumion med en svagere Lewis-syre såsom kalium, som det ses i dannelsen af "Schlosser base" fra BuLi og kalium-tert 19.

Mens anvendeligheden af ​​organolithiumreagenser i syntesen er ubestrideligt, at anvendelsen af ​​disse reagenser kræver visse nødvendige foranstaltninger. Reagenserne er pyrofore, omsætning voldsomt i luft eller med vand og med en kraftig exoterm. De genererer flygtige organiske som ofte antænde grund af de høje temperaturer på nedbrydning. Således kan brande opstå under lithiations, især når omhyggelige standardprocedurer ikke følges. Det meste berygtede er tilfældet med en nyligt dimitterede bachelor alumna af University of California, Los Angeles (UCLA), der arbejder som forskningsassistent. Som følge af en tragisk ulykke under en lithieringsreaktion med den mest reaktive organolithiumreagens, tert-butyl lithium, eleven fik fatale forbrændinger ved en sprøjte fyldt med opløsningen kom fra hinanden og antændes hendes tøj 20. Blandt de fejl, der blev foretaget var brugen af ​​en uhensigtsmæssig størrelse sprøjte ennd nål, mangel på egnede personlige værnemidler (PPE), og en manglende evne til at bruge de tilgængelige nødbruser 20. Den følsomme karakter af fælles carbanion reagenser har inspireret til udvikling af mere sikre alternativer i høj polaritet opløsningsmidler 21, såsom eutektiske opløsningsmiddelblandinger 22-24, og for Grignard reagenser, selv vand 25-27. Alligevel alsidighed organolithiumreagenser gør dem af fortsat nytte for en overskuelig fremtid.

Formålet med denne protokol og visualiseres eksperiment er at demonstrere en grundig og omhyggelig tilgang til lithiering, tilgængelig for enhver veluddannet kemi studerende, der har et behov for organolithiumreagenser. Det er vores håb, at denne åben adgang protokol vil illustrere, hvad de skal gøre (og hvad man ikke skal gøre) for at opnå en vellykket og sikker lithiering, at andre laboratorier kan bruge denne publikation som en uddannelse ressource, og at gennem denne grundige, visuel demonstrpå, kan undgås fremtidige ulykker. Her er en sikker protokol for lithiering ved hjælp af den mest reaktive tert-butyl-lithium beskrevet, som kan tilpasses til brug med nogen af de mindre reaktive organolithiumreagenser.

Protocol

BEMÆRK: t BuLi opløsninger (1,7 M i pentan) og vandfri tert-butylamin blev købt og anvendes med det samme, uden rensning. Det er vores erfaring, denne protokol fungerer bedst med frisk indkøbte reagenser. Standardisering af organolithiumreagenset kan anvendes via titrering med dibromethan 28, diphenyleddikesyre 29, eller N -pivaloylanilines 30, da koncentrationerne af kommercielle organolithiumreagenser kan variere, og kvaliteten af reagenser nedbrydes over tid. Pentan blev oprenset under anvendelse af et opløsningsmiddel rensning system. Opløsningsmidler blev afgasset og opbevaret over aktiverede molekylsigter i 24 timer før brug.

1. Fremstilling af Hood Space

BEMÆRK: Se figur 1.

  1. Fjern en hætte over alle rod.
  2. Fyld en lille bæger med et volumen toluen omtrent lig med volumenet af organolithiumreagens, der skal anvendes (her 10 ml til den ikke-industrielle protokol og50 ml til storstilet protokol) og dække med en passende størrelse urglas.
  3. Forbered et bæger isopropanol med et volumen på ca. 5 gange den mængde organolithiumreagens der skal anvendes (her, 50 ml for lille skala og 250 ml for storstilet) og dække med en passende størrelse urglas.
  4. Forbered et bægerglas indeholdende tørispellets fyldt op til den mængde line ca. 10 gange mængden af ​​organolithiumreagens der skal anvendes (her, 100 ml for den lille målestok og 500 ml for storstilet).
  5. Før vi går videre, inspicere segl / hætten af ​​lithieringsmiddel for ætsende oprustning. Hvis forseglingen er kompromitteret, bortskaffe reagenset ved langsomt at tilsætte det til 8-10x sin volumen af ​​tøris i et bæger.

2. Procedure for Mindre lithiering i en Hood

BEMÆRK: Se figur 1.

  1. Oplad en 25 ml Schlenk kolbe med en omrører og pæn t Bunh 2(1,8 ml, 17,1 mmol) og passer det med en gummimembran.
  2. Afgasse pæn t Bunh 2 ved at åbne Schlenk kolben stophane og dreje Schlenk linje at støvsuge kortvarigt (~ 1 sek; t Bunh 2 er flygtigt og vil fordampe hvis den holdes under vakuum). Umiddelbart fylde op med inert gas ved at dreje Schlenk stophane til inert gas. Gentag to gange mere. Kolben lukkes stophane at isolere kolben.
  3. Forbered en inert gas tæppe ved at fastgøre tre rør til et glas "T" adapter. Vedhæfte et rør til en inaktiv gas kilde, en anden til en oliebobler, og en tredje til en Luer-lock nål adapter.
  4. Rense tæppet apparat med inert gas i 5 minutter.
  5. Bremse strømningshastigheden således, at et par bobler pr passere gennem oliebobler.
  6. Indsæt den inerte gas tæppe nål i skillevæggen af ​​reaktionskolben, og kolben nedsænkes i et tøris / acetone-bad med en magnetisk omrører. Rør forsigtigt, indtil the kolbe er afkølet.
  7. Spænd t BuLi flaske (25 ml, 1,7 M i pentan) til en ring stå og fjern den ydre hætte. Hvis der er, fjerne enhver Parafilm og tørre væk enhver fedt.
  8. Vælg en 20 ml glassprøjte, og en passende størrelse stemplet. Stemplet skal glide i let og bør ikke være i stand til at vrikke eller rasle. Hvis en tommelfinger er placeret over sprøjtens spids at forsegle det, stemplet bør ikke let trækkes ud.
  9. Monter 20 ml glas sprøjte med en lang (12 inches), fleksibel sprøjte nål. Altid være sikker på at vælge en sprøjte med et volumen på mindst det dobbelte volumen af ​​reagenset, der skal drages, og altid være sikker på at fastgøre nålen fast på sprøjten.
  10. Fjern nålen adapter til den inerte gas tæppe fra reaktionskolben og flytte den til tert-butyllithium flasken, piercing flasken septum at sætte reagensflaske under omgivelsernes inert gastryk.
    1. Alternativt kan du bruge en skillevæg-indløb transfer adapter fra reagenset sælger som en inert gas tæppe. Fastgør septum-indløb overførselsaggregat til reagentflasken og åbne den side og top hætter. Vedhæft en Schlenk slange til side arm og rense med inaktiv gas. Mens udrensning, udskifte den øverste hætte med en skillevæg. Lad Schlenk linie stophane åben til septum-indløb overførselsaggregat at holde det under overtryk.
      BEMÆRK: Den kommercielle leverandør foreslår anvendelsen af ​​en tryksat inert gas kilde i stedet for et tæppe. Dette tillader reagens, der skal "skubbes" ind i sprøjten i stedet for trukket i ved at trække sprøjten. Hvis indstillingen modtrykket er ikke rigtigt, overtryk kan forårsage stemplet bliver skubbet ud, udsætter reagenset for luft. Endvidere modtryk kræver eksperimentatoren at anvende en lige og modsat tryk på stemplet med tommelfingeren, når den ønskede mængde er nået, således at volumenet i sprøjten holdes konstant. Dette kan medføre, at reagenset til at sprøjte, når nålen trækkes fra SEptum. Således forfatterne foretrækker anvendelsen af ​​et omgivende tryk inert gas tæppe.
  11. Rense sprøjten med inert gas. Åbn en ledig Schlenk slange til inert gas, således at der er en svag strøm af indifferent gas ud af Schlenk slangen. Placer nålen af ​​sprøjten løst ind i enden af ​​slangen og trække stemplet ind og ud adskillige gange for at rense det indre af sprøjte med inert gas.
  12. Med sprøjtestemplet helt i bund, gennembore flasken septum og fordybe nålen i reagenset.
  13. trække forsigtigt stemplet tilbage, indtil et overskud (~ 11 ml) af reagens er blevet trukket ind i sprøjten (Aldrig vendes reagensflaske). Udvise headspace gas og overskydende reagens fra sprøjten ved at bøje nålen, så at sprøjten peger op og derefter trykke på stemplet, indtil der ikke er nogen headspace, og der er 10,0 ml reagens i sprøjten. På dette tidspunkt, slappe af fleksion af kanylen, dreje sprøjten højre side op.
  14. Med kanylen stadig i flasken septum, flytte inaktiv gas tæppe nål adapter tilbage til reagenset kolbe septum og gennembore den.
  15. Fjern kanylen fra flasken membran med en fri hånd (aldrig trække på sprøjten for at fjerne kanylen, da nålen kan pop off). Nogle flammer kan ses ved fjernelse af nålen fra skillevæggen. Gennembore gummimembranen af reaktionskolben med den lange sprøjte nål og suspendere det over omrøres t Bunh 2.
  16. Tryk stemplet langsomt at tilføje alle t BuLi løsning dråbevis til den omrørte t Bunh 2.
  17. Fjern den lange kanylen fra skillevæggen, forlader den inerte gas tæppe nål i reaktionskolben septum.
  18. Urglasset fjernes fra bægerglasset toluen og udsteder en volumen toluen omtrent lig med volumenet af t BuLi anvendes (~ 10 ml) i sprøjten for at fortynde residua l t BuLi.
  19. Urglasset fjernes fra isopropanol bægeret, placere den lange nål ind i isopropanol, og tøm den fortyndede opløsning i sprøjten i isopropanol.
  20. Skyl sprøjten flere gange med isopropanol for at fjerne resterende reagens, hvorefter sprøjten er ren.
  21. Forsegl t BuLi flaske reagens septum med nogle fedt for at undgå lækager ved punktursteder og læg et stykke Parafilm over smurt septum. Sæt den ydre hætte.
  22. Kolben fjernes fra isbadet og omrøres under en omgivende atmosfære af indifferent gas, indtil det kommer til stuetemperatur.
  23. Fjern den inerte gas tæppe nål.
  24. kolben ved -30 ° C natten lagre. Efter denne tid, hvide pulver faststof af [Linh Bu] 8 vil blive observeret.
  25. Opløsningen filtreres, skylles faststoffet med kold pentan under en inert atmosfære, og tørres i vakuum.
TITEL "> 3. Procedure for Storstilet lithiering i en Hood

  1. Oplad en 100 ml Schlenk-flaske med en omrører og pæn t Bunh 2 (9 ml, 85,5 mmol) og passer det med en tilføjelse tragt, der ejer mindst 50 ml. Clip tilsætningstragten til kolben under anvendelse af en Keck klemme. Sæt låg på toppen af ​​tilsætningstragten med en gummiskillevæg. Luk tilsætningstragten s stophane.
  2. Afgasse pæn t Bunh 2 ved at åbne Schlenk kolben stophane og dreje Schlenk linje at støvsuge kortvarigt (~ 1 sek; t Bunh 2 er flygtigt og vil fordampe hvis den holdes under vakuum). Umiddelbart fylde op med inert gas ved at dreje Schlenk stophane til inert gas. Gentag to gange mere. Kolben lukkes stophane at isolere kolben og tilsætningstragten.
  3. Forbered en inert gas tæppe ved at fastgøre tre rør til et glas "T" adapter. Vedhæfte et rør til en inaktiv gas kilde, en anden til en oliebobler, og entredjedel til en Luer-lock nål adapter.
  4. Rense tæppet apparat med inert gas i 5 minutter.
  5. Bremse strømningshastigheden således, at et par bobler pr sek passere gennem oliebobler.
  6. Spænd t BuLi flasken til en ring stå og fjern den ydre hætte. Fjern Parafilm og tørre væk enhver fedt.
  7. Overfør den inerte gas tæppe til septum af tilsætningstragten. Sænk kolben i et tørisbad til afkøling.
  8. Brug af en anden inert gas linje, anvende en svag strøm af indifferent gas til t BuLi flasken.
  9. Indsætte den ene ende af en kanyle ind i T BuLi flaske og suspendere den ovenfor opløsningen.
  10. Sæt den anden ende i tilsætningstragten så spidsen ligger under trykudlignende sidearm.
  11. Sænk ende af kanylen over t BuLi i væsken og kontrollere hastigheden af tilsætning via den inerte gas linje. Fyld tilsætningstragten til 50 ml linje.
  12. Når tilsætningen er complete, fjern kanylen enden fra lithieringsreagens løsning, og lad det ophængt over t BuLi reagens.
  13. Fjern den modsatte ende af kanylen fra tilsætningstragten.
  14. Fjern ende af kanylen i t BuLi flasken. Fjern derefter den inaktive gas linje fra t BuLi flasken.
  15. Drej stophanen om tilsætning tragten for at tilføje t BuLi dråbevis til omrøring t Bunh 2.
  16. Forsegl t BuLi flaske reagens septum med nogle fedt for at undgå lækager ved punktursteder og læg et stykke Parafilm over smurt septum. Sæt den ydre hætte.
  17. Fjern tilsætningstragten fra Schlenk-kolbe under anvendelse af følgende trin:
    1. Placer Schlenk-kolbe under positivt tryk af inert gas ved at åbne Schlenk-kolbe stophane og Schlenk linie stophanen. Fjern Keck klemme og tilsætningstragten fra Schlenk-kolbe. Than kolbe vil være beskyttet af en strøm af inert gas ud af flasken, men tilsætningstragten kan ryge eller flamme kortvarigt ved udsættelse for luft.
    2. Tør fedtet på den indre hals Schlenk-flaske ved hjælp af et stykke køkkenrulle vædet med hexaner og gentag indtil jorden glas kolben forekommer tørre. Kolben tilproppes med en gummimembran.
    3. Placer inert gas tæppe nål i Schlenk-kolbe septum.
  18. Kolben fjernes fra isbadet og omrøres under en omgivende atmosfære af indifferent gas, indtil det kommer til stuetemperatur.
  19. Fjern den inerte gas tæppe nål.
  20. kolben ved -30 ° C natten lagre. Efter denne tid, hvide pulver faststof af [Linh Bu] 8 vil blive observeret.
  21. Opløsningen filtreres, skylles faststoffet med kold pentan under en inert atmosfære, og tørres i vakuum.

4. Procedure for lithiering i en Handskerum

  1. Lad alle reagenser, enreaktionskolbe blev en omrører, en prop, og en smurt ekssikkator (eller en anden lukket beholder, der skal anvendes til affald) i handskerummet via forkammeret.
  2. Oplad en kolbe med en omrører og afgasset pæn t Bunh 2 (1,8 ml, 17,1 mmol). Dæk kolben med en prop eller skillevæg for at forhindre fordampning af flygtige tert-amin.
  3. Spænd t BuLi flaske (25 ml, 1,7 M i pentan) til en ring stå og fjern den ydre hætte. Valgfrit: Fjern skillevæggen hætten ved hjælp af en oplukker, med flasken solidt fastspændt på plads. Når låget er fjernet, må du ikke fjerne flasken fra handskerummet indtil tom. Hvis fjernet, forsigtigt udslukke den resterende t BuLi i en hætte med en passende afkølende reagens, såsom tøris eller isopropanol.
  4. Forbered en lille hætteglas med ~ 10 ml toluen for at vaske sprøjten efter tilsætningen.
  5. Monter en 20 ml sprøjte med en nål. Altid være sikker på at vælge ensprøjte med et volumen på mindst det dobbelte volumen af ​​reagenset, der skal drages, og altid være sikker på at fastgøre nålen fast på sprøjten.
  6. Stik nålen ind i t BuLi reagens og forsigtigt trække stemplet tilbage, indtil et overskud (~ 11 ml) af reagens er blevet trukket ind i sprøjten. Derefter vendes sprøjten, der peger nålen op.
  7. Hold et stykke køkkenrulle nær nålen og trykkes forsigtigt stemplet for at fjerne headspace gas, indtil en mikrosmådråbe reagens fremgår enden af ​​nålen. Fjern overskydende reagens fra sprøjten ved at placere nålen ind reagentflasken og nedtrykning af stemplet, indtil 10,0 ml reagens tilbage i sprøjten. Hvis der reagensopløsningen udslip, tørre det op med et stykke køkkenrulle eller Kimwipe og placere affald i affald ekssikkator.
  8. Fjern proppen eller septum fra reaktionskolben og tilsæt langsomt t BuLi til den omrørte t Bunh 2. Eftersom reaktionenudføres uden et koldt bad, sørge for at undgå tilsætning af reagenset for hurtigt, da exotermen kan forårsage kogning. Tilproppes reaktionskolben.
  9. Tegn toluen fra toluen hætteglasset op i sprøjten for at fortynde den resterende reagens, og placer sprøjte, nål, og enhver køkkenrulle affald i ekssikkator. Forsegl ekssikkatoren.
  10. Re-cap og opbevar t BuLi reagensflaske, helst i en handskerummet fryser for at forbedre levetiden.
  11. Fjern den forseglede ekssikkator, der indeholder den anvendte glasvarer, sprøjten med toluen, og eventuelle papirservietter fra handskerummet, og straks placere det i en hætte.
  12. Åbn ekssikkator og tømme sprøjten med fortyndet t BuLi i et bægerglas isopropanol til standsning af reagenset. Skyl sprøjten flere gange med isopropanol.
  13. Reaktionskolben ved -30 ° C Opbevar natten over, hvorefter hvide pulver faststof af [Linh Bu] 8 er observered.
  14. Opløsningen filtreres, skylles faststoffet med kold pentan under en inert atmosfære, og tørres i vakuum.

5. Sådan Afbryd reaktionen eller i tilfælde af brand

BEMÆRK: Se figur 1.

  1. Hvis reaktionen på noget punkt skal afbrydes, langsomt tømme eventuelle ubrugte organolithiumreagens i sprøjten i tøris. kan forekomme flammer som reagenset er tømt, men tørisen bør slukke dem.
  2. Hvis toluen eller isopropanol på noget tidspunkt ild, blot placere urglasset på bægeret, så flammerne bliver kvalt.
  3. Hvis der nogensinde opstår en omstændighed, hvor en brand ikke kan standses ved denne metode umiddelbart bruge brandslukker.
  4. I det usandsynlige tilfælde, at hår eller tøj fangster brand, straks bruge sikkerheden bruser.

Representative Results

Den typisk udbytte for denne reaktion er ~ 670 mg (8,5 mmol, ~ 50%). Yderligere udbytter af krystaller kan opnås ved koncentrering af filtratet og nedkøling af opløsningen. Imidlertid er renheden ofte kompromitteret af yderligere afgrøder. Når denne protokol omhyggeligt efterfulgt af en forberedt og praktiseres forsker, det forløber generelt uden hændelse. Det er vores erfaring, i de sjældne tilfælde, hvor reaktionen skal afbrydes eller brand opstår, tilgængeligheden af ​​urglas dækker, tøris og isopropanol quench bægre, og lokalisering af operationen i en hætte tilstrækkelig beredskabsplan.

Bekræftelse af produktet ved NMR (figur 4) eller røntgendiffraktion er nødvendig, da anvendelsen af urene eller vand forurenet reagenser ofte fører til manglende opnåelse af det ønskede produkt. 1H NMR-spektret viser to toppe, som forventet, i et forhold på 1: 9(der repræsenterer henholdsvis det indre amidproton og de ni tert-protoner). Indeksering af en krystal dyrket fra pentan eller hexan er i overensstemmelse med den rapporterede krystalstruktur af produktet 31. NMR (400 MHz, benzen-d6) o -1,53 (s, 1H, NH), 1,37 (s, 9H, Bu t). Enhedscelle: P 2 / n, a = 12,05 (2), b = 12,62 (2), c = 18,24 (3) Å, β = 105,52 (5) °, V = 2672 (14) Å3.

figur 1
Figur 1:.. Apparatur Diagram Udseendet af det indre af en hætte for reaktion uden handskerummet vises Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 2 Figur 2:.. Sprøjten med Needle En 10 ml sprøjte med en nål ved hjælp af en Luer-lock tip vises Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 3
Figur 3:.. Septum forseglet Flaske Cap Reagenset er solgt af sælgeren med en forseglet metal flaske cap med en gummimembran, der kan være gennemboret med en nål Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 4
Figur 4: 400 MHz 1H NMR-spektrum af Linh. 'Bu i C 6 D 6 NMR-spektret af produktet viser de forventede to signaler til amid og tert-butyl protoner, med en integreret forhold på 1: 9. Resterende protiosolvent signal er mærket med *. Klik her for at se en større version af dette tal.

Syre pKa Grundlag
i-butan 7 > 51 t BuLi
n-butan (2 o carbon) 7 ~ 50 s BuLi
n-butan (1 o carbon) 7 ~ 50 BuLi
metan 7 48 MeLi benzen 7 43 PhLi
toluen 7 40 Tolli
R2 NH 8 36 RNHLi
ArNH 2 9 31 ArNHLi
ROH 9 15 Roli
ArOH 8,9 10 ArOLi

Tabel 1: pKa værdier af kulbrinter og deres tilsvarende lithieret konjugatbaser.

Discussion

Til dette lithiering eksperiment, er tert-butyl lithium amid (Linh Bu) syntetiseret via lithiering af tert-butyl amin (t Bunh 2) anvendelse af tert-butyl lithium (t BuLi), danner isobutan som et biprodukt. Den beskrevne protokol er en modifikation af en tidligere rapporteret protokol 31 og forløber i overensstemmelse med følgende reaktion:

t Bunh 2 + t BuLi → t BUH + 1/8 [Linh t Bu] 8. (2)

Den oprindelige rapport for syntesen af Linh t Bu adskiller sig fra denne protokol, idet den anvendte brug af mindre reaktive n-lithium som organolithiumreagenset. Generelt bør man altid vælge den mindre reaktive organolithiumreagens når det er muligt. Imidlertid for formålet med dette papir, har forfatterne valgt at demonstrere sikker brug af mere reaktive tert-butyl-lithium løsning, så seerne kan observere korrekt håndtering af de mest udfordrende reagens. Denne protokol kan let anvendes til brugen af ​​de mindre reaktive organolithiumreagenser.

Kritiske trin
På grund af den meget pyrofore karakter organolithiumreagenser, skal alle operationer udføres under inert atmosfære betingelser, der medfører anvendelse af en Schlenk eller inert gas linje eller en inert atmosfære handskerum. Mens drift i et handskerum er en langt enklere fremgangsmåde, er det forbundet med sine egne risici, forskellige fra dem udføre lithiations på en inert gas linje. Begge disse tilgange kræver derfor stor omhu og overholdelse protokol. Beskrevet her er to protokoller for lithiering: en om en inert gas (Schlenk) linje, og en inden et handskerum. Når der udføres en lithiering på en inert gas linje, en familiarity med driften af ​​luft-fri glas og protokoller er uvurderlig. Men da forskellige laboratorier kan vedtage lidt forskellige fremgangsmåder, en trin-for-trin-protokol for hver metode er grundigt beskrevet. Den kemiske leverandør har sin egen anbefalede glasvarer apparater og protokol for korrekt brug af air-sensitive reagenser 32. Protokollen afsnit skitserer en procedure svarende til leverandørens, men som er blevet modificeret til at maksimere sikkerheden og lethed, specielt til alkyllithium protokoller. Den detaljerede procedure findes i afsnittet protokollen, men her er nogle vigtige punkter fremhæves at maksimere sikkerheden og succes.

BEMÆRK: Arbejd aldrig alene i laboratoriet.
PPE
En særdeles vigtig overvejelse er brugen af ​​rigtige personlige værnemidler (PPE), som for lithiering omfatter en ordentlig montering kittel, beskyttelsesbriller, lange bukser (fortrinsvis af ikke-brændbart materiale), lukket-tåede sko, og et hår slips (hvis relevant). Mens bedste praksis kan sikre, at ingen brande forekommer i de fleste tilfælde, tert-butyl lithium er yderst pyrofort, og ulykker kan ske. Når de gør det, er sikkerheden af forskeren bedre sikret, hvis de er afskærmet af den rigtige værnemidler. T han UCLA alumna væsentligste fejltagelser var, at hun udførte en lithiering uden kittel, og at hun var iført tøj lavet af brændbart materiale 20.

Ventilation
skal altid udføres Lithiations uden handskerummet i en hætte. Hvis en klar hætte ikke er tilgængelig, ikke udfører en lithiering indtil en klar, overskuelig hætte plads fri for andre brændbare kemikalier er sikret. Rammen bør sænkes så meget og så ofte som muligt. En yderligere fejl af UCLA alumna var, at der var andre brandfarlige i hætten (hexaner), som spildt og brød i brand, antændes hendes tøj20.

inert Gas
En lithiering kræver brug af inert gas. En Schlenk linie (dobbelt manifold omstillelig mellem inaktiv gas og vakuum) er ideel, selvom enhver inaktiv gas kilde med godt flow kontrol vil arbejde.

Sprøjte
Glassprøjter er at foretrække frem plastsprøjter grund af deres kemiske indifferens og glattere stemplet bevægelse. En lang (1-2 ft) 32, fleksibel nål skal altid fastgøres sikkert til levering sprøjten. En anden af UCLA alumna fejltagelser var brugen af en alt for kort (1,5 inches) 20 nål, som kan have nødvendiggjort inverterende reagensflasken at trække reagenset ind i sprøjten, hvilket kan føre til spild og brand. Således bør en lang nål altid anvendes, således at flasken ikke behøver at vendes. Nålen skal fastgøres forsvarligt, så det ikke springer ud i løbet reagens levering. Luer-lock stil sprøjter (figur 2) er bedst. Hvis du bruger en push-on & #34; slip-tip "sprøjtenål system sikre, at nålen ekstremt godt fastgjort, før der fortsættes En sprøjte skal altid vælges, der er mindst to gange volumenet af den ønskede mængde organolithiumreagens 32 Dette skyldes det faktum, at.. head space indtager altid en vis mængde af sprøjten under tegning et reagens. et andet af UCLA alumna fejltagelser var brugen af en sprøjte, der var for lille. Når sprøjten nået kapacitet, det sandsynligt poppet åben, oversprøjtning t BuLi på hendes ubeskyttede arm 20 .

quenching Agenter
En lille bægerglas indeholdende toluen (omtrent lig med volumenet af organolithiumreagens, der skal leveres) anbringes i hætten inden for rækkevidde af - men ikke ret ud til - reaktionsbeholderen. Et ur glas passende størrelse til at dække dette bæger i tilfælde af brand skal også placeres over bægeret. Dette bæger vil blive anvendt til at fortynde residual reagens forurene sprøjten, efter at reagens tilsætning (figur 1).

En anden bægerglas indeholdende isopropanol (volumen ca. fem gange rumfanget af organolithiumreagens, der skal leveres), bør også være placeret i hætten inden for rækkevidde af - men ikke ret ud til - reaktionsbeholderen. En anden urglas passende størrelse til at dække dette bægerglas i tilfælde af brand skal også anbringes oven på bægerglasset. Dette fartøj anvendes til at slukke remanensen i sprøjten efter tilsætningen (figur 1).

For det tredje bør et bægerglas med tøris (ca. ti gange volumenet af organolithiumreagens, der skal leveres) være placeret i afstand fra reaktionsbeholderen. I tilfælde af kanylen kommer løs, eller noget andet går galt, kan denne tøris anvendes til standsning af resterende organolithiumreagens i sprøjten (figur 1).

finally, bør en brandslukker være placeret i nærheden i tilfælde af en nødsituation, og placeringen og korrekt drift af nødbruser bør bemærkes.

Den Reagens Bottle
Uden handskerummet Brug kun organolithiumreagens flasker med septum-forseglede flaske hætter (Figur 3). Købet af små flasker anbefales siden 1) organolithiumreagenser nedbrydes med tiden, og langtidsopbevaring frarådes, 2) septa kan nedbrydes med tiden, udsætter reagenset for luft, og 3) små mængder pyrophorics er mindre farlige end store mængder. Organolithiumreagenset flaske bør fastsættes på bænken og fastspændt til en ring stå før brug (figur 1).

Reaktionsbeholderen
Reaktionsbeholderen bør være ovn-eller flammetørret og afkølet til stuetemperatur under en inert atmosfære for at sikre, at ingen spor af vand eksisterer på siderne af glasset. Beholderen indeholdende reagenset, hvortil ellerganolithium opløsning vil blive tilføjet bør fastspændes over en omrøringsplade og afgasset for at fjerne luft. Dette kan ske enten ved gennemskylning af beholderen med inert gas eller ved at udføre flere evakuering-inert gas påfyldnings-cykluser på en Schlenk linie. Alternativt kan kolben oplades med reagenser og solvens i en inert atmosfære handskerum og forseglet inden fjernelse fra handskerummet. Den afgassede kolbe bør være forsynet med en skillevæg og beskyttet af en inert gas tæppe (se Protokol og figur 1). Hvis de syntetiske protokol tillader det, bør kolben også neddyppes i et koldt bad, såsom tøris / acetone til at styre exotermen som vil resultere når der tilsættes organolithiumreagenset.

Bemærkninger om lithiering i en inert-atmosfære Handskerum
Brugen af ​​værelser med gratis handskerum gør håndteringen af ​​værelser med følsomme reagenser langt enklere, men det kommer med sine egne risici. Da organolithiumreagenser beskyttet mod luft i the handskerummet, er det lettere at blive selvtilfredse og skødesløs. Mens håndtering af reagenser er enklere, et spild i handskerummet skaber et dilemma: det spildte reagens skal tørres op med køkkenrulle, men så pyrofore reagens og brændbart stof skal fjernes fra kassen og sat tilbage i luften, på hvilket tidspunkt vil de straks antændes. For at undgå disse farer, bør reagenser og reaktionsbetingelser kolber altid spændes fast inden i handskerummet og åbne flasker og kolber bør aldrig flyttes eller håndteres manuelt. Materialer indeholdende rester reagens bør fjernes fra handskerummet i en forseglet ekssikkator (eller lignende beholder) og flyttes til en hætte, før den åbnes og udsættes for luft.

Kend placeringen og brugen af ​​nødudstyr
Kend placeringen og brugen af ​​laboratoriets brandslukker, så i tilfælde af en brand, der kan ikke sættes ud ved at kvæle med et urglas, kan man reagere hurtigt og decisively. Kend også placeringen og drift af laboratoriets sikkerhed bruser. I det usandsynlige tilfælde, at et stykke tøj ild, straks bruge nødbruser. Hvis en andens tøj bryde i brand, straks henvise dem til sikkerheden bruser. Hvis laboratoriet ikke har både en sikkerhed brusebad og en brandslukker, Forsøg ikke en lithiering reaktion. Hvad kan have været den sidste mulighed for at redde livet i den UCLA alumna blev forpasset når hverken hun eller den postdoc arbejde med hende brugte sikkerheden bruser eller en ildslukker til at slukke flammerne. Snarere hendes postdoc kollega forsøgte at klappe ud flammerne med en lab coat, som også brød i brand. I sidste ende, hun sad på gulvet, mens hendes postdoc kollega forsøgte at slukke flammerne ved at hælde bægre vand, fyldt fra vasken, på flammerne 20.

Organolithiumreagenser er fremragende til deprotonering af svagt-sure hydrogenatomer ellerfungerer som en kilde til alkylgrupper, og de er mere aggressive og reaktive end de mere standardiserede Grignard-reagenser. Begrænsninger af denne teknik kan omfatte kinetisk træge reaktioner, i hvilket tilfælde ændring af protokol kan hjælpe den kemisk omdannelse 19. Derudover kan høje reaktivitet af organolithiums forstyrre ønskede kemi. For eksempel, carbanioner er generelt fremragende nukleofiler. Forsøg på deprotonering af en elektrofil substrat (såsom en carboxylsyre) vil sandsynligvis føre til nukleofilt angreb i stedet for deprotonering. Således er kemisk viden og intuition kræves, når der vælges reagenser af denne (eller nogen) slags. Lithiering reaktioner vil fortsætte med at spille en rolle i syntetisk organisk og uorganisk kemi for en overskuelig fremtid, og dermed en forståelse for sikker brug er afgørende. Lithiering reaktioner opnås sikkert hver dag, og der er ingen grund til at frygte at udføre denne reaktion kemi. Imidlertid reagenter fortjener et mål for respekt og omsorg. Det er vigtigt, at flere krævede fail-pengeskabe skal følges for at undgå muligheden for personskade. I denne protokol, er en trin-for-trin procedure for en sikker lithieringsreaktion demonstreret og offentliggjort som open access artikel, så enhver forsker i verden kan bruge det som træning, gratis. Som sådan forfatterne håber, at denne rapport kan gøre lithiering protokol tilgængelig for en bred vifte af grupper og forhindre fremtidige tragedier.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Schlenk Flask, 25 ml Chemglass AF-0520-02 25 ml Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2 mm glass stpk, Air-free, Schlenk
Rubber Septum Chemglass CG-3024-01 Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5 mm ID tubing
Stir Bar Fisher Scientific 14-512-130 Various sized stir bars
tert-butyllithium Sigma-Aldrich 186198-4X25ML 1.7 M t-butyllithium in pentane, 4 x 25 ml
tert-butylamine Sigma-Aldrich 391433-100ML tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5%
hexanes Fisher Scientific H292-4 4 L, certified ACS, hexanes, >98.5%
isopropanol Fisher Scientific A416-4 4 L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5%
Dry ice Airgas
Pure Solv Solvent Purification System Inert Technology MD-5 Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water.
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter Sigma-Aldrich Z407186 Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket
Keck Standard Taper Clips Chemglass CG-145-03 clamp for securing glassware connections
Addition Funnel Kontes K634000-0060 Funnel for dropwise addition of reagent to flask

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Reich, H. J. What's Going on with These Lithium Reagents? J Org Chem. 77 (13), 5471-5491 (2012).
  2. Reich, H. J. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chem Rev. 113 (9), 7130-7178 (2013).
  3. Capriati, V., Perna, F. M., Salomone, A. 34;The Great Beauty" of organolithium chemistry: a land still worth exploring. Dalton Trans. 43 (38), 14204-14210 (2014).
  4. Degennaro, L., Giovine, A., Carroccia, L., Luisi, R. Lithium Compounds in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 513-538 (2014).
  5. Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure and Mechanisms. , Springer US. 579-628 (2007).
  6. Smith, M. B. Organic Synthesis, 3rd Ed. , Elsevier. (2011).
  7. Smith, M. B., March, J. Ch. 5. March's Advanced ORganic Chemistry. , John Wiley & Sons. (2007).
  8. Renaud, P., Fox, M. A. Electrochemical behavior of lithium dialkylamides: the effect of aggregation. J Am Chem Soc. 110 (17), 5702-5705 (1988).
  9. Bordwell, F. G., Cheng, J., Ji, G. Z., Satish, A. V., Zhang, X. Bond dissociation energies in DMSO related to the gas phase values. J Am Chem Soc. 113 (26), 9790-9795 (1991).
  10. Jencks, W. P., Regenstein, J. Handbook of Biochemistry and Molecular Biology. Lundblad, R. L., Macdonald, F. M. 4, CRC Press. (2010).
  11. Yelamos, C., Heeg, M. J., Winter, C. H. Imido complexes of titanium bearing eta(2)-pyrazolato ancillary ligand sets. Organometallics. 18 (7), 1168-1176 (1999).
  12. Campora, J., et al. Synthesis of dialkyl, diaryl and metallacyclic complexes of Ni and Pd containing pyridine, alpha-diimines and other nitrogen ligands crystal structures of the complexes cis-NiR(2)py(2) (R = benzyl, mesityl). J Organomet Chem. 683 (1), 220-239 (2003).
  13. Guijarro, D., Pastor, I. M., Yus, M. Non-Deprotonating Methodologies for Organolithium Reagents Starting from Non-Halogenated Materials. Part 2: Transmetallation and Addition to Multiple Bonds. Curr Org Chem. 15 (14), 2362-2389 (2011).
  14. Ortiz, R., Yus, M. Tandem intramolecular carbolithiation-transmetallation: from lithium to copper or boron chemistry. Tetrahedron. 61 (7), 1699-1707 (2005).
  15. Coldham, I., Hufton, R. Synthesis of 3-alkylpyrrolidines by anionic cyclization. Tetrahedron. 52 (38), 12541-12552 (1996).
  16. Leiva, C., et al. Synthesis and X-ray structure of the rhenium methyl complex trans-Cp*Re(CO)(2)(Me)I and a study of the products of photolysis of the rhenium alkyl methyl and dimethyl complexes Cp*Re(CO)(2)(Me)R (R = Ph, p-tolyl, Me) under CO. Organometallics. 18 (2), 339-347 (1999).
  17. Goldberg, K. I., Bergman, R. G. Synthesis of dialkyl- and alkyl(acyl)rhenium complexes by alkylation of anionic rhenium complexes at the metal center. Mechanism of a double carbonylation reaction that proceeds via the formation of free methyl radicals in solution. J Am Chem Soc. 111 (4), 1285-1299 (1989).
  18. Rathman, T., Bailey, W. F. Optimization of Organolithium Reactions. Org Process Res Dev. 13 (2), 144-151 (2009).
  19. Schlosser, M. Superbases for organic synthesis. Pure Appl Chem. 60 (11), 1627-1634 (2009).
  20. Kemsley, J. N. Learning From UCLA. Chem Eng News. 87 (31), 29-34 (2009).
  21. Garcìa-Álvarez, J., Hevia, E., Capriati, V. Reactivity of Polar Organometallic Compounds in Unconventional Reaction Media: Challenges and Opportunities. Eur J Org Chem. 2015 (31), 6779-6799 (2015).
  22. Mallardo, V., et al. Regioselective desymmetrization of diaryltetrahydrofurans via directed ortho-lithiation: an unexpected help from green chemistry. Chem Comm. 50 (63), 8655-8658 (2014).
  23. Vidal, C., Garcìa-Álvarez, J., Hernán-Gòmez, A., Kennedy, A. R., Hevia, E. Introducing Deep Eutectic Solvents to Polar Organometallic Chemistry: Chemoselective Addition of Organolithium and Grignard Reagents to Ketones in Air. Angew Chem Int Ed. 53 (23), 5969-5973 (2014).
  24. Sassone, F. C., Perna, F. M., Salomone, A., Florio, S., Capriati, V. Unexpected lateral-lithiation-induced alkylative ring opening of tetrahydrofurans in deep eutectic solvents: synthesis of functionalised primary alcohols. Chem Comm. 51 (46), 9459-9462 (2015).
  25. Cicco, L., et al. Water opens the door to organolithiums and Grignard reagents: exploring and comparing the reactivity of highly polar organometallic compounds in unconventional reaction media towards the synthesis of tetrahydrofurans. Chem Sci. 7 (2), 1192-1199 (2016).
  26. Li, C. J., Zhang, W. C. Unexpected Barbier−Grignard Allylation of Aldehydes with Magnesium in Water. J Am Chem Soc. 120 (35), 9102-9103 (1998).
  27. Li, C. J., Meng, Y. Grignard-Type Carbonyl Phenylation in Water and under an Air Atmosphere. J Am Chem Soc. 122 (39), 9538-9539 (2000).
  28. Gilman, H., Cartledge, F. K. The analysis of organolithium compounds. Journal of Organometallic Chemistry. 2 (6), 447-454 (1964).
  29. Kofron, W. G., Baclawski, L. M. A convenient method for estimation of alkyllithium concentrations. J Org Chem. 41 (10), 1879-1880 (1976).
  30. Suffert, J. Simple direct titration of organolithium reagents using N-pivaloyl-o-toluidine and/or N-pivaloyl-o-benzylaniline. J Org Chem. 54 (2), 509-510 (1989).
  31. Barnett, N. D. R., et al. Novel octameric structure of the lithium primary amide [{ButN(H)Li}8] and its implication for the directed synthesis of heterometallic imide cages. Chem Comm. 32 (20), 2321-2322 (1996).
  32. Sigma-Aldrich. Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).

Tags

Kemi organolithium air-følsom håndtering handskerum Schlenk linje syntese
En protokol for sikker lithiering Reaktioner Brug organolithiumreagenser
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Gau, M. R., Zdilla, M. J. A Protocol … More

Gau, M. R., Zdilla, M. J. A Protocol for Safe Lithiation Reactions Using Organolithium Reagents. J. Vis. Exp. (117), e54705, doi:10.3791/54705 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter