Summary
Den säkra och korrekt användning av litiumorganiska reagens beskrivs.
Abstract
Litiumorganiska reagens är kraftfulla verktyg i den syntetiska kemisten verktygslåda. Men den extrema pyrofora naturen av de reaktiva reagens garanterar rätt teknik, grundlig utbildning och lämplig personlig skyddsutrustning. För att underlätta utbildning av forskare som använder litiumorganiska reagens, en grundlig, steg-för-steg-protokoll för säker och effektiv användning av tert-butyllitium på gas en inert linje eller inom ett handskfacket beskrivs. Som en modellreaktion, butyl framställning av litium-tert-butyl-amid genom reaktion av tert amin med en ekvivalent av tert-butyllitium presenteras.
Introduction
Litiumorganiska reagens (RLI) är kraftfulla baser som utnyttjar icke-polära, starka band av kolväten att generera konjugerade baser som kan deprotonera nästan vilken förening som helst av även måttlig syra. De tjänar som mer aggressiva alternativ till litiumamider (t.ex. LDA) och Grignard-reagens. Deras otroligt stark basicitet gör dem oerhört nytta i organiska och oorganiska synteser, och deras breda användbarhet har grundligt beskrivits i flera senaste omdömena 1-3. Litiumorganiska reagens kan lätt deprotonera extremt svaga syror, såsom alkoholer, aminer och både bensyliska och alifatiska kolväten. Reaktionen drives genom bildning av en stabil, stark, alkyl CH bindning.
Li + R - + HX → LiX + RH (1)
Allmänna begrepp kring litiumorganiska reagens har granskats 4-7, men vimarkera här nyttan av dessa reagens att utnyttja olika pK-värden för flera olika kolväten i syfte att välja en konjugerad bas med lämplig deprotonering makt. Till exempel, eftersom surheten av alifatiska kolväten minskar med ökande nivåer av substitution (dvs 1 °> 2 °> 3 °), är tert-butyllitium den mest aggressiva alkyllitiumreagens, medan metyllitium är det mest milda. Fenyllitium är betydligt mildare än metyllitium på grund av förmågan hos fenylringen i form av utlokalisering laddningen av den deprotonerade fenyl- anjonen. Således, de vanligaste litiumorganiska reagenser är, i ordning efter ökande basicitet: PhLi <MeLi <BuLi <s-BuLi <t BuLi. Medan exakt pKa-värdena för de protonerade alkaner är svåra att mäta på grund av deras brist på surhet, ungefärliga pKa-värden ges i tabell 07 till 10 januari, enlänge med andra vanliga protiska reagens som vanligen deprotonerade av litiumorganiska reagens i syntetisk kemi. Tabell 1 ger, i en blick, ett visuellt verktyg för att förutsäga vilka baser kan användas för att deprotonera som syror.
Bortom syra-bas kemi, har alkyllitiumreagens utnyttjats i oorganiska och metallorganisk kemi som ett medel för att tillhandahålla kolbaserade ligander 11,12, transmetallate reagens i katalys 13-15, eller underlätta metallorganisk reaktiviteten genom fotolytisk M-Me-bindning homolys 16, 17. Medan alkyllitiumreagens är termodynamiskt mycket starka baser, kan deras reaktivitet vara trög i vissa reaktioner, som kräver optimering av reaktionsbetingelser 18. Generellt kan deras kinetiska beteende förbättras genom utbyte av Lewis-syra- litiumjon med en svagare Lewis-syra, såsom kalium, såsom framgår av genereringen av "Schlosser bas" från BuLi och kalium-tert 19.
Medan användbarheten av litiumorganiska reagens i syntesen är obestridlig, användningen av dessa reagens kräver lämpliga försiktighetsåtgärder. Reagenserna är pyrofora, reagera våldsamt i luft eller med vatten och med en kraftig exoterm. De genererar flyktiga organiska som ofta antänds på grund av de höga temperaturer på nedbrytning. Således kan bränder uppstå under lithiations, särskilt när noggranna standardrutiner inte följs. Mest ökända är fallet med en nyligen graderad grund alumn av University of California, Los Angeles (UCLA) arbetar som forskarassistent. Som ett resultat av en tragisk olycka under en litieringsreaktionen med den mest reaktiva organolitiumreagens, tert-litium, fick studenten dödliga brännskador när en spruta full av lösningen kom isär och antändes hennes kläder 20. Bland de misstag som gjordes var att använda en olämpligt stor spruta ennd nål, en brist på lämplig personlig skyddsutrustning (PPE), och ett misslyckande att använda tillgängliga nöddusch 20. Den känsliga naturen av gemensamma karbanjon reagens har inspirerat utvecklingen av säkrare alternativ i hög polaritet lösningsmedel 21, såsom eutektiska lösningsmedelsblandningar 22-24, och för Grignard-reagens, även vatten 25-27. Ändå mångsidigheten hos litiumorganiska reagens gör dem fortsatt användbarhet för överskådlig framtid.
Syftet med detta protokoll och visualiseras experiment är att visa en grundlig och noggrann metod för litiering, tillgängliga för alla välutbildade kemistudent som har ett behov av litiumorganiska reagens. Det är vår förhoppning att denna open access protokoll kommer att illustrera vad man ska göra (och vad man inte ska göra) för att uppnå en framgångsrik och säker litiering att andra laboratorier kan använda denna publikation som en utbildningsresurs, och att genom denna grundlig, visuell demonstratipå, kan framtida olyckor undvikas. Här, är ett säkert protokoll för litiering med användning den mest reaktiva tert-butyllitium beskrivits, som kan anpassas för användning med någon av de mindre reaktiva litiumorganiska reagens.
Protocol
OBS: t BuLi lösningar (1,7 M i pentan) och vattenfri tert-butylamin köptes och användes omedelbart utan rening. I vår erfarenhet, fungerar detta protokoll bäst med färska köpta reagens. Standardisering av organolitiumreagens kan användas via titrering med dibromoetan 28, difenylättiksyra 29, eller N -pivaloylanilines 30, eftersom koncentrationer av kommersiella litiumorganiska reagens kan variera och kvaliteten på de reagenser försämras med tiden. Pentan renades med användning av ett lösningsmedels reningssystem. Lösningsmedel avgasades och lagrades över aktiverade molekylsiktar under 24 h före användning.
1. Framställning av Hood Space
OBS: Se figur 1.
- Rensa en huva av allt skräp.
- Fylla en liten bägare med en volym av toluen är ungefär lika med volymen av organolitiumreagens som skall användas (här, 10 ml för den småskaliga protokoll och50 ml för den storskaliga protokoll) och täck med en lämplig storlek urglas.
- Förbereda en bägare med isopropanol med en volym ungefär 5 gånger den mängd organolitiumreagens som skall användas (här, 50 ml för den småskaliga och 250 ml för den storskaliga) och täck med en lämplig storlek urglas.
- Förbered en bägare innehållande torrispellets fyllda med vatten upp till linjen cirka 10 gånger volymen av organolitiumreagens som ska användas (här 100 ml för småskalig och 500 ml för storskalig).
- Innan vi går vidare, inspektera tätningen / locket på litieringsmedel för frätande uppbyggd. Om tätningen äventyras, göra sig av med reagens genom att långsamt tillsätta den till 8-10x volymen av torris i en bägare.
2. Förfarande för Småskalig Litiering i en Hood
OBS: Se figur 1.
- Ta ut en 25 ml Schlenk-kolv med en omrörarstav och snyggt t BuNH 2(1,8 ml, 17,1 mmol) och montera den med ett gummiseptum.
- Degas snyggt t BuNH 2 genom att öppna Schlenk-kolv kranen och vrida Schlenk-ledning till vakuum kort (~ 1 sek; t BuNH 2 är flyktig och avdunstar om den hålls under vakuum). Omedelbart återfyllning med inert gas genom att vrida Schlenk kranen till inert gas. Upprepa ytterligare två gånger. Tillslut kolven kranen för att isolera kolven.
- Förbereda en inert gastäcke genom att fästa tre rör till ett glas "T" adapter. Fästa ett rör till en inert gaskälla, en andra till en oljebubblare och en tredje till ett Luer-lås nål adapter.
- Rensa filten apparaten med inert gas under 5 min.
- Bromsa flödet så att några bubblor per sekund passerar genom oljebubblare.
- För in inertgashölje nål i septumet på reaktionskolven och sänk ned kolven i ett torris / aceton-bad med en magnetisk omrörare. Rör om försiktigt till the kolven har svalnat.
- Kläm t BuLi flaska (25 ml, 1,7 M i pentan) till en ring stativ och ta bort det yttre locket. Om det finns, ta bort alla Parafilm och torka bort fett.
- Välj en glasspruta 20 ml och en lämpligt stora kolven. Kolven ska glida in lätt och bör inte kunna vicka eller skallra. Om en tumme placeras över sprutspetsen för att försegla den, kolven bör inte vara lätt dras ut.
- Montera glasspruta 20 ml med en lång (12 inches), flexibel sprutnål. Alltid vara säker på att välja en spruta med en volym åtminstone dubbelt så volymen av reagens som skall dras, och alltid vara säker på att fästa nålen ordentligt på sprutan.
- Ta bort kanylen adapter för inertgashölje från reaktionskolven och flytta den till t-butyllitium flaska, piercing flaskan septum att sätta reagensflaskan under omgivnings- inert gastryck.
- Alternativt kan du använda ett septum-inlopp överföring ADAPTEr från reagensleverantören som ett täcke av inert gas. Fäst septum-inlopp överförings adaptern till reagensflaskan och öppna sidan och toppkåpor. Fäst en Schlenk slang till sidoarmen och rensa med inert gas. Under spolning, byt ut topplocket med en skiljevägg. Låt Schlenk line kranen öppen till septum-inlopp överföringsadapter för att hålla den under övertryck.
OBS: Den kommersiella leverantören föreslår användning av en trycksatt inert gaskälla i stället för en filt. Detta tillåter på reagens att "skjutas" in i sprutan i stället för dras i genom att dra sprutan. Om inställningen för mottryck är inte rätt, övertryck kan orsaka att kolven att tryckas ut, utsätta reagenset för luft. Vidare kräver mottryck försöksledaren att tillämpa en likvärdig och motsatt tryck på kolven med tummen när den önskade volymen har nåtts så att volymen i sprutan hålles konstant. Detta kan orsaka reagenset att spruta när nålen dras ut från och för sigptum. Sålunda författarna föredrar användning av ett omgivningstryck inertgashölje.
- Alternativt kan du använda ett septum-inlopp överföring ADAPTEr från reagensleverantören som ett täcke av inert gas. Fäst septum-inlopp överförings adaptern till reagensflaskan och öppna sidan och toppkåpor. Fäst en Schlenk slang till sidoarmen och rensa med inert gas. Under spolning, byt ut topplocket med en skiljevägg. Låt Schlenk line kranen öppen till septum-inlopp överföringsadapter för att hålla den under övertryck.
- Rensa sprutan med inert gas. Öppna ett obemannat Schlenk slang till ädelgas så att det finns ett försiktigt flöde av inert gas från Schlenk slangen. Placera nålen på sprutan löst in i änden av slangen och dra in kolven in och ut flera gånger för att rensa det inre av sprutan med inert gas.
- Med sprutkolven helt intryckt, genomborra flaskans septum och sänk nålen i reagenset.
- Försiktigt dra tillbaka kolven tills ett överskott (~ 11 ml) av reagens har dragits in i sprutan (Aldrig Vänd reagensflaskan). Utvisa huvudutrymmesgasen och överskott av reagens från sprutan genom att böja nålen så att sprutan pekar upp och sedan trycka in kolven tills det inte finns någon huvudutrymmet och det finns 10,0 ml reagens i sprutan. Vid denna punkt, koppla den flexion av sprutans nål, svarvning sprutan med rätt sida upp.
- Med sprutnål fortfarande i flaskan septum flyttar inertgashölje nål adapter tillbaka till reagens kolven septum och genomborrar den.
- Ta bort injektionsnålen ur flaskan septum med en fri hand (dra aldrig i sprutan för att avlägsna nålen, eftersom nålen kan lossna). Vissa lågor kan observeras vid avlägsnande av nålen från septum. Tränga igenom gummimembranet av reaktionskolven med den långa sprutnålen och avbryta den över den omrörda t BuNH 2.
- Tryck kolven långsamt att lägga till alla t BuLi-lösning droppvis till den omrörda t BuNH 2.
- Ta bort den långa sprutnålen från septum och lämnade täcke av inert gas nålen i reaktionskolven septum.
- Ta bort urglaset från bägaren av toluen och dra en volym toluen är ungefär lika med volymen av t BuLi användes (~ 10 ml) i sprutan för att späda ut stoder l t BuLi.
- Ta bort urglaset från isopropanol bägaren, placera den långa nålen i isopropanol, och tömma den utspädda lösningen i sprutan i isopropanol.
- Skölj sprutan ytterligare flera gånger med isopropanol för att avlägsna kvarvarande reagens, varefter sprutan är ren.
- Täta t BuLi reagensflaskan septum med lite fett för att undvika läckage vid punktionsställen och placera en bit Parafilm över smord septum. Ersätta det yttre locket.
- Ta kolven ur isbadet och rör om under en omgivande inertgasatmosfär tills det kommer till rumstemperatur.
- Avlägsna inertgashölje nål.
- Lagra kolven vid -30 ° C över natten. Efter denna tid, vitt pulverformigt fastämne av [Linh ^ Bu] 8 kommer att observeras.
- Filtrera lösningen, skölj det fasta ämnet med kall pentan under en inert atmosfär, och torka i vakuum.
- Ladda en 100 ml Schlenk-kolv med en omrörarstav och snyggt t BuNH 2 (9 ml, 85,5 mmol) och montera den med en tillsatstratt som rymmer minst 50 ml. Fäst tillsatstratten till kolven med hjälp av en keck klämma. Cap toppen av tillsatstratten med ett gummiseptum. Stäng tillsatstratten är kranen.
- Degas snyggt t BuNH 2 genom att öppna Schlenk-kolv kranen och vrida Schlenk-ledning till vakuum kort (~ 1 sek; t BuNH 2 är flyktig och avdunstar om den hålls under vakuum). Omedelbart återfyllning med inert gas genom att vrida Schlenk kranen till inert gas. Upprepa ytterligare två gånger. Tillslut kolven kranen för att isolera kolven och tillsättningstratten.
- Förbereda en inert gastäcke genom att fästa tre rör till ett glas "T" adapter. Fästa ett rör till en inert gaskälla, en andra till en oljebubblare och entredjedel till en Luer-lock nål adapter.
- Rensa filten apparaten med inert gas under 5 min.
- Bromsa flödet så att några bubblor per sekund passerar genom oljebubblare.
- Kläm t BuLi flaskan till en ring stativ och ta bort det yttre locket. Ta bort eventuella Parafilm och torka bort fett.
- Överföra inertgashölje till septum av tillsatstratten. Sänka kolven in i ett torrisbad för att svalna.
- Med en annan inert gas linje, tillämpa en mild ström av inert gas till t BuLi flaskan.
- Sätt ena änden av en kanyl i t BuLi flaskan och avbryta den över lösningen.
- För in den andra änden i tillsatstratten så att spetsen ligger under det tryckutjämnande sidoarm.
- Sänka änden av kanylen ovanför t BuLi i vätskan och kontrollera hastigheten för tillsats via den inerta gasen linje. Fyll i tillsatstratten till 50 ml linjen.
- När tillsatsen är complete, ta bort kanylen änden från litierande reagenslösningen och låt den upphängd ovanför t BuLi reagens.
- Ta bort den motsatta änden av kanylen från tillsatstratten.
- Avlägsna änden av kanylen i t BuLi flaskan. Ta sedan bort den inerta gasledningen från t BuLi flaskan.
- Vrid kranen på tillsatstratten för att lägga t BuLi droppvis till den omrörda t BuNH 2.
- Täta t BuLi reagensflaskan septum med lite fett för att undvika läckage vid punktionsställen och placera en bit Parafilm över smord septum. Ersätta det yttre locket.
- Avlägsna tillsatstratten från Schlenk-kolv med användning av följande steg:
- Placera Schlenk-kolv under positivt tryck av inert gas genom att öppna Schlenk-kolv avstängningskranen och Schlenk-ledning avstängningskranen. Avlägsna keck klämman och tillsatstratten från Schlenk-kolv. Than kolv kommer att skyddas av ett flöde av inert gas ut ur kolven, men tillsatstratten kan lågan kort vid exponering för luft röker eller.
- Torka bort fettet på den inre hals Schlenk-kolv med hjälp av en pappershandduk fuktad med hexan och upprepa tills marken glas kolven verkar torrt. Tillslut kolven med en gummipropp.
- Placera inertgashölje nålen i Schlenk-kolv septum.
- Ta kolven ur isbadet och rör om under en omgivande inertgasatmosfär tills det kommer till rumstemperatur.
- Avlägsna inertgashölje nål.
- Lagra kolven vid -30 ° C över natten. Efter denna tid, vitt pulverformigt fastämne av [Linh ^ Bu] 8 kommer att observeras.
- Filtrera lösningen, skölj det fasta ämnet med kall pentan under en inert atmosfär, och torka i vakuum.
4. Förfarande för Litiering i en handskbox
- Ta alla reagenser, enreaktionskolv, en omröringsstav, en propp och en smord exsickator (eller annan förseglingsbar behållare som ska användas för avfall) i handskfackets via förkammaren.
- Debitera en kolv med en omrörarstav och avgasades snyggt t BuNH 2 (1,8 ml, 17,1 mmol). Täck kolven med en glaspropp eller septum för att förhindra avdunstning av flyktiga tert-amin.
- Kläm t BuLi flaska (25 ml, 1,7 M i pentan) till en ring stativ och ta bort det yttre locket. Valfritt: Ta bort septum lock genom att använda en kapsylöppnare, med flaskan ordentligt fastklämd på plats. När flaskan locket tas bort, inte ta bort flaskan från handskfacket tills den är tom. Om bort, försiktigt släcka återstående t BuLi i en huv med en lämplig släckningsreagens, såsom torris eller isopropanol.
- Förbereda en liten flaska med ~ 10 ml toluen för att tvätta sprutan efter tillsatsen.
- Passa en 20 ml spruta med en nål. Alltid vara säker på att välja enspruta med en volym åtminstone dubbelt så volymen av reagens som skall dras, och alltid vara säker på att fästa nålen ordentligt på sprutan.
- Stick in nålen i t BuLi reagens och dra försiktigt tillbaka kolven tills ett överskott (~ 11 ml) av reagens har dragits in i sprutan. Sedan invertera sprutan pekar nålen uppåt.
- Håll en pappershandduk nära nålen och försiktigt pressa kolven för att avlägsna huvudutrymmesgasen tills en mikrodroppe av reagens framgår av slutet av nålen. Ta bort överskottet av reagens från sprutan genom att placera nålen i reagensflaskan och trycka kolven tills 10,0 ml reagens kvar i sprutan. Om någon reagenslösning spill, torka upp med en pappershandduk eller Kimwipe och placera avfallet i avfalls exsickator.
- Ta bort proppen eller septum från reaktionskolven och långsamt t BuLi till den omrörda t BuNH 2. Eftersom reaktionenutförs utan ett kallt bad, noga med att undvika att lägga reagens för snabbt, eftersom exotermen kan orsaka kokning. Tillslut reaktionskolven.
- Rita toluen från toluen flaskan i sprutan för att späda ut återstående reagens och placera sprutan, nålen, och alla pappershandduk avfallet i exsickator. Täta exsickatorn.
- Re-cap och lagra t BuLi reagensflaskan, företrädesvis i en handskbox frys för att förbättra livslängden.
- Ta bort den förseglade exsickator innehållande den använda glas, sprutan med toluen, och eventuella pappershanddukar från handskfacket, och omedelbart placera den i en huva.
- Öppna exsickator och tömma sprutan innehållande utspädd t BuLi i en bägare med isopropanol för att släcka reagenset. Skölj sprutan ytterligare flera gånger med isopropanol.
- Lagra reaktionskolven vid -30 ° C över natten, efter vilken tid vitt pulverformigt fast material med [Linh ^ Bu] 8 är observerad.
- Filtrera lösningen, skölj det fasta ämnet med kall pentan under en inert atmosfär, och torka i vakuum.
5. Hur Avbryt reaktionen eller i händelse av brand
OBS: Se figur 1.
- Om det vid något tillfälle reaktionen måste avbrytas, sakta tömma oanvänd organolitiumreagens i sprutan i torris. Flammor kan förekomma som reagens töms, men torris ska släcka dem.
- Om det vid något tillfälle toluen eller isopropanol brinna, helt enkelt placera urglaset på bägaren så att lågorna kommer att kvävd.
- Om en omständighet någonsin föreligger när en brand inte kan släckas med denna metod, omedelbart använda brandsläckaren.
- I den osannolika händelsen att hår eller kläder fångster brand, omedelbart använda nöddusch.
Representative Results
Det typiska utbytet av denna reaktion är ~ 670 mg (8,5 mmol, ~ 50%). Ytterligare skördar av kristaller kan erhållas genom koncentrering av filtratet och kylning av lösningen. Dock är renheten ofta äventyras av ytterligare grödor. När detta protokoll noga följt av en förberedd och praktiseras forskare, i allmänhet fortsätter det utan incidenter. I vår erfarenhet, i de sällsynta fall när reaktionen ska avbrytas eller en brand uppstår, tillgången på urglaset täcker, torris och isopropanol släcknings bägare, och lokalisering av verksamheten i en huva ger tillräcklig beredskaps.
Bekräftelse av produkten med NMR (Figur 4) eller röntgendiffraktion är nödvändig, eftersom användningen av orena eller vatten kontaminerade reagens leder ofta till misslyckande med att erhålla den önskade produkten. Den 1 H-NMR-spektrum visar två toppar, som förväntat, i ett förhållande av 1: 9(representerande respektive den enda amidprotonen och nio tert-butyl protoner). Indexering av en kristall odlas ur pentan eller hexan är i överensstämmelse med den rapporterade kristallstrukturen hos produkten 31. NMR (400 MHz, bensen-dg) 6 -1,53 (s, 1H, NH), 1,37 (s, 9H, Bu ^). Enhetscellen: P 2 / n, a = 12,05 (2), b = 12,62 (2), c = 18,24 (3) Å, β = 105,52 (5) °, V = 2672 (14) Å 3.
Figur 1:.. Apparater Diagram Utseendet på insidan av en huva för reaktion utanför handskfacket visas Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2:.. Sprutan med nålen 10 ml spruta med en nål fäst med hjälp av en Luer-lock spets visas Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3:.. Septum förseglade kapsylen Reagenset säljs av säljaren med en förseglad metall kapsyl med en gummipropp som kan genomborras med en nål Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: 400 MHz 1 H NMR spektrum av Linh. ^ Bu i C 6 D 6 NMR-spektrum för produkten visar de förväntade två signaler för amid- och tert-butyl protoner, med en integrerad förhållande av 1: 9, respektive. Rest protiosolvent signal är märkt med *. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
| Syra | pKa | Bas | |||
| i-butan 7 | > 51 | t BuLi | |||
| n-butan (2 o kol) 7 | ~ 50 | s-BuLi | |||
| n-butan (1 o kol) 7 | ~ 50 | BuLi | |||
| metan 7 | 48 | MeLi | bensen 7 | 43 | PhLi |
| toluen 7 | 40 | Tölli | |||
| R2 NH 8 | 36 | RNHLi | |||
| ArNH 2 9 | 31 | ArNHLi | |||
| ROH 9 | 15 | Roli | |||
| ArOH 8,9 | 10 | ArOLi |
Tabell 1: pKa-värden av kolväten och deras motsvarande litium konjugatbaser.
Discussion
För detta litiering experiment är tert-butyl litiumamid (Linh ^ Bu) syntetiseras via litiering av tert-butyl amin (t BuNH 2) med användning av tert-butyllitium (t BuLi), som bildar isobutan som en biprodukt. Den beskrivna protokollet är en modifiering av en tidigare rapporterade protokoll 31 och fortsätter enligt följande reaktion:
t BuNH 2 + t BuLi → t buh + 1/8 [Linh ^ Bu] 8. (2)
Den ursprungliga rapporten för syntes av Linh Bu skiljer sig från detta protokoll att antalet anställda användningen av mindre reaktiv n-litium som organolitiumreagens. I allmänhet bör en alltid välja den mindre reaktiva organolitiumreagens när det är möjligt. Emellertid for syftet med denna uppsats, har författarna valt att demonstrera säker användning av mer reaktiva tert-litiumlösning så att tittarna kan observera korrekt hantering av de mest utmanande reagens. Detta protokoll kan lätt tillämpas på användningen av de mindre reaktiva litiumorganiska reagens.
kritiska steg
På grund av den mycket pyrofora natur litiumorganiska reagens, måste all verksamhet utföras under inerta atmosfäriska förhållanden, vilket kräver användning av en Schlenk eller inert gas linje, eller en inert atmosfär handskfacket. Medan drift i ett handskfack är en mycket enklare metod, är det i samband med sina egna risker, skiljer sig från att utföra lithiations på gas en inert linje. Båda dessa metoder kräver därför stor omsorg och följsamhet till protokollet. Beskrivs här är två protokoll för litiering: en på en inert gas (Schlenk) linje, och en i en handskfacket. När du utför en litiering på gas en inert linje, en famianser att egenskaperna med driften av luftfritt glas och protokoll är ovärderlig. Men eftersom olika laboratorier får anta något olika metoder, en steg-för-steg-protokoll för varje metod är grundligt beskriven. Den kemiska leverantör erbjuder sin egen rekommenderade glas apparater och protokoll för korrekt användning av luftkänsliga reagens 32. Protokollet avsnitt beskrivs ett förfarande liknande säljarens, men som har modifierats för att maximera säkerheten och underlätta, särskilt för alkyllitium protokoll. Den detaljerade proceduren är tillgängligt i protokollet avsnitt, men här är några viktiga punkter markeras för att maximera säkerheten och framgång.
OBS: Arbeta aldrig i laboratoriet ensam.
PPE
En mycket viktig faktor är att använda lämplig personlig skyddsutrustning (PPE), som för litiering inkluderar en ordentlig åtsittande labbrock, skyddsglasögon, långbyxor (företrädesvis tillverkade av icke-brännbart material), slutna rejäla skor, och ett hår slips (i förekommande fall). Även bästa praxis kan säkerställa att inga bränder i de flesta fall, är tert-litium extremt pyrofora och olyckor kan inträffa. När de gör, är säkerheten för forskaren bättre säkrad om de skyddas av korrekt personlig skyddsutrustning. T han UCLA alumn mest betydande misstag var att hon utförde en litiering utan laboratorierock och att hon var klädd kläder gjorda av brännbart material 20.
Ventilation
Lithiations utanför handskboxen ska alltid utföras i en huv. Om en tydlig huva är inte tillgänglig, inte utför en litiering tills en klar, stilren huva utrymme fri från andra brandfarliga kemikalier är säkrad. Bågen bör sänkas så mycket och så ofta som möjligt. En ytterligare misstag av UCLA alumn var att det fanns andra brandfarliga i huven (hexan), som spillts och fattade eld, antända hennes kläder20.
Inert gas
En litiering kräver användning av inert gas. En Schlenk-ledning (dubbel grenrör omkopplingsbar mellan inert gas och vakuum) är perfekt, men något inert gaskälla med god flödeskontroll kommer att fungera.
Spruta
Glassprutor är att föredra framför plastsprutor på grund av sin kemiska tröghet och mjukare kolvrörelse. En lång (1-2 ft) 32, flexibel nål måste alltid fästas säkert till matningsspruta. En annan av UCLA alumn misstag var användningen av en alltför kort (1,5 inches) 20 nål, som kan ha krävt att vända reagensflaskan för att dra reagens i sprutan, vilket kan leda till spill och brand. Sålunda bör en lång nål alltid användas så att flaskan inte behöver vara inverterade. Nålen så att den inte lossna under reagens leverans bör fästas ordentligt. Luer-lås stil sprutor (Figur 2) är bäst. Om du använder en push-on & #34, slip-tip "sprutnål systemet, se till att nålen är mycket väl fäst innan du fortsätter En spruta ska alltid väljas som är minst dubbelt så stor volym den önskade mängden organolitiumreagens 32 Detta beror på det faktum att.. huvudutrymme upptar alltid viss volym av sprutan medan du ritar en reagens. en annan av UCLA alumn misstag var att använda en spruta som var för liten. När sprutan nått kapacitet, det troligt dök öppen, stänk t BuLi på sin oskyddade arm 20 .
släck Agents
En liten bägare innehållande toluen (volym ungefär lika med volymen av organolitiumreagens som skall levereras) bör vara belägen i huven inom räckhåll för - men inte alldeles intill - reaktionskärlet. En urglas lämplig storlek för att täcka denna bägare vid brand bör också placeras över bägaren. Denna bägare kommer att användas för att späda ut stoderl reagens kontaminerande sprutan efter reagenstillsats (Figur 1).
En andra bägare innehållande isopropanol (volym ungefär fem gånger volymen av organolitiumreagens som skall levereras) bör också vara belägen i huven inom räckhåll för - men inte alldeles intill - reaktionskärlet. En andra urglas lämplig storlek för att täcka denna bägare vid brand bör också placeras på toppen av bägaren. Detta kärl används för att släcka återstoden kvar i sprutan efter tillsats (Figur 1).
Tredje bör en bägare med torris (ca tio gånger volymen av organolitiumreagens som skall levereras) vara belägna inom räckhåll för reaktionskärlet. I händelse av sprutans nål lossnar, eller något annat går fel, kan denna torris användas för att släcka återstående organolitiumreagens i sprutan (figur 1).
Finally, bör en brandsläckare vara placerad i närheten i nödfall, och plats och väl fungerande nöddusch bör noteras.
Reagensflaskan
Utanför handskfacket, använd endast organolitiumreagens flaskor med septum-förseglad kapsyler (Figur 3). Inköp av små flaskor rekommenderas eftersom 1) litiumorganiskt reagens försämras med tiden, och långtidslagring rekommenderas inte, 2) septa kan försämras med tiden, utsätta reagens för luft, och 3) små volymer av Pyrofori är mindre farliga än stora volymer. Den organolitiumreagens flaskan bör sättas på bänken och fäst vid en ring stå före användning (Figur 1).
Reaktionskärlet
Reaktionskärlet bör vara ugn-eller flamtorkad och kyldes till rumstemperatur under en inert atmosfär för att säkerställa att inga spår av vatten existerar på sidorna av glaset. Kärlet innehållande reagens till vilket ellerganolithium lösning kommer att läggas bör klämmas fast ovanför en omrörningsplatta och avgasades för att avlägsna luft. Detta kan göras antingen genom rening av kärlet med inert gas eller genom att utföra flera evakuerings-inertgas fyllningscykler på en Schlenk-ledning. Alternativt kan kolven laddas med reagens och lösningsmedel i en inert atmosfär handskfack och förseglas före avlägsnande från handskfacket. Den avgasade Kolven ska vara försedd med en skiljevägg och skyddas av en inert gas filt (se Protokoll och Figur 1). Om de syntetiska protokolltillstånd, bör kolven även sänkas ned i ett kallt bad, såsom torr is / aceton för att styra exotermen som kommer att resultera när organolitiumreagens tillsättes.
Anmärkningar om Litiering i inert-atmosfär Handskfack
Användningen av luftfria Handskboxarna gör hanteringen av luftkänsliga reagens betydligt enklare, men det kommer med sina egna risker. Eftersom litiumorganiska reagens skyddas från luft i the handskfacket, är det lättare att bli självbelåten och slarvig. Vid hantering av reagenserna är enklare, en spill i handskfacket skapar ett dilemma: den utsläppta reagens måste torkas upp med hushållspapper, men då pyrofora reagens och brandfarlig duk måste avlägsnas från lådan och läggs tillbaka i luften, vid vilken punkt , kommer de omedelbart börja brinna. För att undvika dessa risker, bör reagens och reaktionskolvar alltid spännas säkert inom handskfacket och öppna flaskor och flaskor bör aldrig flyttas eller hanteras för hand. Alla material som innehåller rester av reagens bör tas bort från handskfacket i en förseglad exsickator (eller liknande behållare) och flyttade till en huva innan de öppnas och exponeras för luft.
Vet var och skötsel av räddningsutrustningen
Vet var och driften av labbet brandsläckare, så att i händelse av en brand som inte kan sättas ut genom att kväva med ett urglas, kan man reagera snabbt och decisivEly. Vet också platsen och drift av laboratoriets nöddusch. I den osannolika händelsen att ett klädesplagg brinna, omedelbart använda nöddusch. Om någon annans kläder fattar eld, omedelbart hänvisa dem till nöddusch. Om laboratoriet inte har både en nöddusch och brandsläckare, Försök inte en litieringsreaktionen. Vad som kan ha varit den sista möjlighet att rädda livet på UCLA alumn missade när varken hon eller postdoc arbeta med henne använde nöddusch eller en brandsläckare för att släcka elden. Snarare hennes postdoktorala medarbetare försökte klappa ut lågorna med en labbrock, som också började brinna. Ytterst hon satt på golvet medan hennes postdoc medarbetare försökte släcka elden genom att hälla bägare vatten, fylld från diskbänken, på flammorna 20.
Litiumorganiska reagens är utmärkt för deprotonering av svagt sura väteatomer ellerfungerar som en källa till alkylgrupper, och de är mer aggressiva och reaktiva än de mer vanliga Grignard-reagens. Begränsningar av denna teknik kan innefatta kinetiskt trög reaktioner, i vilket fall modifiering av protokollet kan hjälpa den kemiska transformationen 19. Dessutom kan den höga reaktiviteten hos organolithiums stör önskad kemi. Till exempel, karbanjoner är i allmänhet utmärkta nukleofiler. Försök till deprotonering av en elektro substrat (såsom en karboxylsyra) kommer sannolikt att leda till nukleofilt angrepp i stället för deprotonering. Således är kemisk kunskap och intuition krävs vid val av reagenser av denna (eller någon) slag. Litiering reaktioner kommer att fortsätta att spela en roll i syntetisk organisk och oorganisk kemi för överskådlig framtid, och därmed är viktigt att förstå säker användning. Litiering reaktioner uppnås på ett säkert sätt varje dag, och det finns ingen anledning att frukta att utföra denna reaktion kemi. Men återagenter förtjänar ett mått av respekt och omsorg. Det är viktigt att flera krävs misslyckas-kassaskåp följas för att undvika risken för skador. I detta protokoll är en steg-för-steg procedur för en säker litieringsreaktionen demonstreras och publiceras som en open access artikel så att någon forskare i världen kan använda den som utbildning, gratis. Som sådan, författarna hoppas att denna rapport kan göra litiering protokoll tillgängliga för ett brett spektrum av grupper och förhindra framtida tragedier.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Schlenk Flask, 25 ml | Chemglass | AF-0520-02 | 25 ml Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2 mm glass stpk, Air-free, Schlenk |
| Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5 mm ID tubing |
| Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
| tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7 M t-butyllithium in pentane, 4 x 25 ml |
| tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
| hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4 L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
| isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4 L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
| Dry ice | Airgas | ||
| Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
| Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
| Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
| Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |
References
- Reich, H. J. What's Going on with These Lithium Reagents? J Org Chem. 77 (13), 5471-5491 (2012).
- Reich, H. J. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chem Rev. 113 (9), 7130-7178 (2013).
- Capriati, V., Perna, F. M., Salomone, A. 34;The Great Beauty" of organolithium chemistry: a land still worth exploring. Dalton Trans. 43 (38), 14204-14210 (2014).
- Degennaro, L., Giovine, A., Carroccia, L., Luisi, R. Lithium Compounds in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 513-538 (2014).
- Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure and Mechanisms. , Springer US. 579-628 (2007).
- Smith, M. B. Organic Synthesis, 3rd Ed. , Elsevier. (2011).
- Smith, M. B., March, J. Ch. 5. March's Advanced ORganic Chemistry. , John Wiley & Sons. (2007).
- Renaud, P., Fox, M. A. Electrochemical behavior of lithium dialkylamides: the effect of aggregation. J Am Chem Soc. 110 (17), 5702-5705 (1988).
- Bordwell, F. G., Cheng, J., Ji, G. Z., Satish, A. V., Zhang, X. Bond dissociation energies in DMSO related to the gas phase values. J Am Chem Soc. 113 (26), 9790-9795 (1991).
- Jencks, W. P., Regenstein, J. Handbook of Biochemistry and Molecular Biology. Lundblad, R. L., Macdonald, F. M. 4, CRC Press. (2010).
- Yelamos, C., Heeg, M. J., Winter, C. H. Imido complexes of titanium bearing eta(2)-pyrazolato ancillary ligand sets. Organometallics. 18 (7), 1168-1176 (1999).
- Campora, J., et al. Synthesis of dialkyl, diaryl and metallacyclic complexes of Ni and Pd containing pyridine, alpha-diimines and other nitrogen ligands crystal structures of the complexes cis-NiR(2)py(2) (R = benzyl, mesityl). J Organomet Chem. 683 (1), 220-239 (2003).
- Guijarro, D., Pastor, I. M., Yus, M. Non-Deprotonating Methodologies for Organolithium Reagents Starting from Non-Halogenated Materials. Part 2: Transmetallation and Addition to Multiple Bonds. Curr Org Chem. 15 (14), 2362-2389 (2011).
- Ortiz, R., Yus, M. Tandem intramolecular carbolithiation-transmetallation: from lithium to copper or boron chemistry. Tetrahedron. 61 (7), 1699-1707 (2005).
- Coldham, I., Hufton, R. Synthesis of 3-alkylpyrrolidines by anionic cyclization. Tetrahedron. 52 (38), 12541-12552 (1996).
- Leiva, C., et al. Synthesis and X-ray structure of the rhenium methyl complex trans-Cp*Re(CO)(2)(Me)I and a study of the products of photolysis of the rhenium alkyl methyl and dimethyl complexes Cp*Re(CO)(2)(Me)R (R = Ph, p-tolyl, Me) under CO. Organometallics. 18 (2), 339-347 (1999).
- Goldberg, K. I., Bergman, R. G. Synthesis of dialkyl- and alkyl(acyl)rhenium complexes by alkylation of anionic rhenium complexes at the metal center. Mechanism of a double carbonylation reaction that proceeds via the formation of free methyl radicals in solution. J Am Chem Soc. 111 (4), 1285-1299 (1989).
- Rathman, T., Bailey, W. F. Optimization of Organolithium Reactions. Org Process Res Dev. 13 (2), 144-151 (2009).
- Schlosser, M. Superbases for organic synthesis. Pure Appl Chem. 60 (11), 1627-1634 (2009).
- Kemsley, J. N. Learning From UCLA. Chem Eng News. 87 (31), 29-34 (2009).
- Garcìa-Álvarez, J., Hevia, E., Capriati, V. Reactivity of Polar Organometallic Compounds in Unconventional Reaction Media: Challenges and Opportunities. Eur J Org Chem. 2015 (31), 6779-6799 (2015).
- Mallardo, V., et al. Regioselective desymmetrization of diaryltetrahydrofurans via directed ortho-lithiation: an unexpected help from green chemistry. Chem Comm. 50 (63), 8655-8658 (2014).
- Vidal, C., Garcìa-Álvarez, J., Hernán-Gòmez, A., Kennedy, A. R., Hevia, E. Introducing Deep Eutectic Solvents to Polar Organometallic Chemistry: Chemoselective Addition of Organolithium and Grignard Reagents to Ketones in Air. Angew Chem Int Ed. 53 (23), 5969-5973 (2014).
- Sassone, F. C., Perna, F. M., Salomone, A., Florio, S., Capriati, V. Unexpected lateral-lithiation-induced alkylative ring opening of tetrahydrofurans in deep eutectic solvents: synthesis of functionalised primary alcohols. Chem Comm. 51 (46), 9459-9462 (2015).
- Cicco, L., et al. Water opens the door to organolithiums and Grignard reagents: exploring and comparing the reactivity of highly polar organometallic compounds in unconventional reaction media towards the synthesis of tetrahydrofurans. Chem Sci. 7 (2), 1192-1199 (2016).
- Li, C. J., Zhang, W. C. Unexpected Barbier−Grignard Allylation of Aldehydes with Magnesium in Water. J Am Chem Soc. 120 (35), 9102-9103 (1998).
- Li, C. J., Meng, Y. Grignard-Type Carbonyl Phenylation in Water and under an Air Atmosphere. J Am Chem Soc. 122 (39), 9538-9539 (2000).
- Gilman, H., Cartledge, F. K. The analysis of organolithium compounds. Journal of Organometallic Chemistry. 2 (6), 447-454 (1964).
- Kofron, W. G., Baclawski, L. M. A convenient method for estimation of alkyllithium concentrations. J Org Chem. 41 (10), 1879-1880 (1976).
- Suffert, J. Simple direct titration of organolithium reagents using N-pivaloyl-o-toluidine and/or N-pivaloyl-o-benzylaniline. J Org Chem. 54 (2), 509-510 (1989).
- Barnett, N. D. R., et al. Novel octameric structure of the lithium primary amide [{ButN(H)Li}8] and its implication for the directed synthesis of heterometallic imide cages. Chem Comm. 32 (20), 2321-2322 (1996).
- Sigma-Aldrich. Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).
