Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Behavior
Click here for the English version

Behavior

Rétablissement de la recherche de drogue chez les souris en utilisant le paradigme de préférence de Place conditionnée

Published: June 7, 2018 doi: 10.3791/56983
Automatic Translation
1, 1, 1, 1
1Unidad de Investigación Psicobiología de las Drogodependencias, Departamento de Psicobiología, Facultad de Psicología, Universitat de València

Summary

Ce protocole décrit la préférence de Place conditionnée (RPC) comme un modèle de rechute. Cette procédure permet de mesurer des rechutes chez les animaux de laboratoire, compte tenu de l’impact des signaux environnementaux associés aux drogues comme la soif et la rechute chez les toxicomanes abstentionnistes est actuellement la mise au point des programmes de traitement de toxicomanie.

Abstract

Le présent protocole décrit la préférence de Place conditionnée (RPC) comme un modèle de rechute en toxicomanie. Dans ce modèle, animaux est formés tout d’abord d’acquérir une préférence de place conditionnée dans un compartiment jumelé à la drogue, et après l’essai après le conditionnement, ils effectuent plusieurs séances pour éteindre la préférence établie. Le CPP permet l’évaluation des effets enrichissantes conditionnés des signaux liés à l’environnement de médicaments. Puis, le RPC éteint peut être réintégré fermement par l’administration non dépendant d’une dose d’amorçage de la drogue et par l’exposition à un stimulus stressant. Les deux méthodes seront expliqués ici. Lorsque l’animal reinitiates la réponse comportementale, une réintégration de la récompense conditionnée est considéré comme ayant eu lieu.

Les principaux avantages du présent protocole sont qu’il est non invasive, peu coûteux et simple avec les critères de validité bon. En outre, il permet l’étude des différentes manipulations environnementales, tels que le stress ou l’alimentation, qui peut moduler la rechute en médicament cherchant des comportements. Toutefois, une limitation est que si le chercheur a pour but d’explorer les motivations et les effets primaires de renfort de la drogue, il devrait être complété par des procédures de gestion autonome, car elles impliquent des réponses opérante des animaux.

Introduction

Le paradigme de la préférence de Place conditionnée (RPC) offre un moyen simple d’évaluer la récompense conditionnée induite par des stimuli divers1,2et a été utilisé largement pour étudier les effets enrichissantes conditionnés de drogues toxicomanogènes3 . Elle est basée sur le conditionnement pavlovien, évaluation de la valeur motivationnelle des signaux environnementaux associés aux drogues pour le maintien de comportements toxicomanes4. Dans ce modèle, signaux environnementaux acquièrent propriétés appétence secondaires (effets enrichissantes conditionnés) lorsqu’il est associé avec un agent renforçateur primaire3. Par exemple, un lieu initialement neutre (par exemple la couleur d’un compartiment dans la cage du RPC) est jumelé avec les effets spécifiques d’une drogue d’abus au cours de certaines conditionnement séances5, alors qu’un autre compartiment est associée à l’injection d’un véhicule. Après conditionnement, si l’animal passe plus de temps dans le compartiment précédemment associé au médicament, il est supposé que le personnel du PPC a acquis3. La mise en place de la préférence est atteinte lorsque l’animal donne une valeur positive pour les signaux environnementaux liés à la drogue, qui est l’agent renforçateur primaire. Par conséquent, animaux se produiront des réponses comportementales de recherche de la drogue en réponse à ces indices contextuels6. Le modèle CPP permet l’évaluation des propriétés enrichissantes d’une dose de la drogue, indiquant si les animaux dans une condition spécifique (par exemple, ayant subi de défaite sociale précédemment) est plus vulnérables et sensibles aux doses qui sont pas efficace pour naïve animaux7.

Le modèle CPP a aussi servi à évaluer l’extinction/réintégration comme modèle animal pour étudier la rechute3, qui est le but du présent protocole. Il y a trois phases différentes : acquisition, extinction et la réintégration (Figure 1). Dans le modèle de rétablissement du RPC, animaux d’abord obtenir le RPC pour un compartiment jumelé à la drogue, et ensuite ils exécutent plusieurs séances d’extinction. Nous définissons d’extinction comme le moment où l’animal a réduit ses réactions comportementales de rapprochement à un stimulus conditionné d’enrichissant qui a été supprimé (par exemple, le médicament)8. Pendant les sessions de l’extinction, animaux explore les compartiments en l’absence de la drogue, de sorte que la préférence acquise est progressivement atténué9. Une question importante à considérer est que le changement de comportement que l’animal présente au cours de l’extinction (la diminution progressive du temps passé dans le compartiment de drogue-jumelé) peut être due à nouveaux processus d’apprentissage qui sont en concurrence avec la réponse précédente de savante, ou due à une diminution de l’état de motivation interne du sujet3. Enfin, le rétablissement de la préférence de place à travers les repères du contexte ou de la drogue serait notre modèle de rétablissement1.

Administrer une injection d’amorçage du médicament associé peut rétablir la préférence, ce qui est considéré comme une reconstitution de l’approximation pour les indices contextuels. Rétablissement de drogue d’amorçage se produit en raison de la mémoire persistante des effets agréables de la drogue, ce qui induit la soif et motive les animaux à chercher les signaux environnementaux associés à la récompense.

Certains avantages du modèle de rétablissement du RPC sont que la procédure est non invasif (contrairement à l’administration autonome, nécessitant une intervention chirurgicale), peu coûteux et simple. En outre, ce modèle a une validité de critère bonne, car elle imite bien ce qui se passe dans les êtres humains10,11, induisant la réintégration avec stimuli qui induisent la rechute, comme re-exposition à la drogue12,13 ou souligner le14.

Il existe d’autres techniques telles que l’extinction – modèle de rétablissement de l’administration intraveineuse de self. Ici, les animaux appuyer sur un levier pour s’auto-administrer de la drogue, qui permet l’évaluation de la réponse opérante de l’animal, compulsivité et motivation14,15,16. Le principal avantage du RPC sur les procédures d’administration autonome est que rétablissement du RPC est censé refléter la réactivation de la valeur d’encouragement-motivation des stimuli contexte associé à la drogue, consistant en la réapparition de l’approche comportement au contexte17. En outre, des stimuli non médicamenteux, tels que le stress, peuvent induire également rétablissement18,19. Par exemple, une étude de l’auto-administration ne décrit aucun effet sur le rétablissement de la consommation d’héroïne chez les rats après un choc de pied ou de la retenue soulignent20. Auteurs discuté qu’il a échoué parce que les facteurs de stress ont été testés à l’extérieur de la chambre d’auto-administration dans un contexte différent. En revanche, lorsque vous utilisez le modèle CPP de remise en état, il y avait un clair restitutio in integrum RPC induite par la morphine après avoir utilisé les mêmes facteurs de stress et appliquée dans un contexte différent à celui du PPC et à des moments différents (0 et 15 min après stress exposition)18 .

Plusieurs études dans la littérature ont montré différentes façons de drogue et réintégration induite par le stress. D’une part, réintégration médicamenteuse a été signalée chez des rats et des souris morphine5,21,22,23, cocaïne24,25, amphétamine26, 27, éthanol28,29et30de la 3, 4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA). En revanche, l’exposition au stress peut être un facteur déterminant dans la vulnérabilité aux abus de drogues. Stress est connu pour augmenter les effets enrichissantes de drogues7,31,32 et leur rôle dans la rechute est bien établie33,34. Par exemple, la défaite dans les interactions sociales avec un congénère rétablit la morphine et la cocaïne RPC18,19. En outre, les animaux exposés à répété défaite sociale sont plus vulnérables aux effets enrichissantes conditionnés d’une dose de cocaïne et rétablissement la préférence avec de très faibles doses de cocaïne7.

Application du modèle de rétablissement du RPC est un moyen utile et sensible pour évaluer la vulnérabilité de rechute chez les animaux et permet l’évaluation des différentes manipulations environnementales subtiles, qui sont les principaux déclencheurs qui menacent les humain rechute, tels que réintégration médicamenteuse ou stress.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Toutes les procédures impliquant les souris et leurs soins respectées les lois nationales, régionales et locales et les règlements qui sont conformes à la Directive 2010/63/UE du Parlement européen et du Conseil du 22 septembre 2010 relative à la protection des animaux utilisés pour fins scientifiques. L’utilisation de l’Animal et le Comité de protection de l’Université de Valence a approuvé le présent protocole.

1. les matériaux et la mise en place de préférence de Place conditionnée :

  1. Gérer les souris 3 jours avant le test pour 1-2 minutes chacun. La base de la queue doit être saisie. Le corps doit être soutenu si possible. Ceci est fait pour minimiser la douleur et la détresse lors de la manipulation d’un animal et éviter les variables parasites, tels que le stress.
    Remarque : Des souris mâles 1 60 jours (jeunes adultes) 35 à 40 grammes travaillaient dans ces expériences. Rétablissement de médicamenteuse peut être effectuée chez les souris des deux sexes. Toutefois, concernant la réintégration induite par le stress, le paradigme de la défaite sociale est conçu uniquement pour rongeurs mâles, comme le font les femelles n’induisent une réponse agressive chez les souris résidentes.
  2. Pour le conditionnement de la place, utilisez boîtes identiques fabriqués avec deux compartiments identiques (30,7 cm de longueur x 31,5 cm large × 34,5 cm de haut), séparés par une zone d’ombre centrale (13,8 longueur x 31,5 cm large × 34,5 élevé) plus petite.
    Remarque : Les compartiments doivent plancher différentes textures et couleurs de la paroi (un plancher lisse dans le compartiment noir et un sol rugueux dans le blanc). Chaque compartiment de la boîte de CPP contient quatre faisceaux de lumière infrarouges et six dans le compartiment central. Cela permet l’enregistrement des passages entre compartiments et la position de l’animal.
  3. La valeur vers le haut les lumières de la pièce (arrêt ou diminution) chaque jour. Utiliser les feux rouges (recommandés), car animaux ne perçoit pas il et il est atténué pour l’expérimentateur (environ 40 lux mesuré à 1 m au-dessus du niveau du plancher).
  4. Mettre en place le programme s’inscrire 15 min pour un conditionnement pré et post test (voir la Table des matières pour les logiciels) (Figure 2)
  5. Préparer la solution de cocaïne requise pour l’expérience entière. Dissoudre le chlorhydrate de cocaïne à 0,9 % NaCl (solution saline) dans un volume de 0,1 mL/10 g de poids corporel. Mélange de vortex et conserver à 4 ° C à la fin de la journée.
    NOTE : Des concentrations de cocaïne peuvent varier selon l’objectif de l’étude. Si le but est d’évaluer l’une doses de cocaïne, une concentration de 1 mg/kg peut être utilisée, qui est inefficace chez les animaux témoins, comme dans les précédentes études24,35. Si une dose efficace est le but, une concentration de 6 mg/kg peut être choisie, ce qui est efficace, mais n’induit pas de rétablissement24, ou une concentration de 25 mg/kg, ce qui est efficace et induit de rétablissement de la préférence19.
  6. Les animaux de laboratoire au cours de leur période d’obscurité et utiliser de la même boîte pour chaque animal sur jours.
  7. Apporter des animaux tous les jours à la salle d’examen dans leur maison et les laisser pendant 15 min comme une période d’accoutumance, à tous les bruits liées aux tests.

2. cycle d’essai

  1. Acquisition
    Remarque : La procédure de Place conditionnée, impartiale en termes de préférence spontanée initiale, comprend trois phases : le préconditionnement, climatisation et après le conditionnement (Figure 1).
    1. Conditionnement préalable (Pre-C) (3 jours) (Figure 2, Figure 3, Figure 4)
      NOTE : Ici, la valeur neutre des compartiments dans la zone du RPC est évaluée. Mesurer le temps passé dans chaque compartiment et plus tard le comparer avec celui passé dans le même compartiment dans le test après le conditionnement.
      1. Amener les animaux à la salle d’essai et laissez-les habitués pendant 15 min.
      2. Vérifiez que les guillotines sont enlevés de la cage.
      3. Configurer l’ordinateur et le programme. Animal ID et appuyez sur la commande de « Procès » et « Start » (Figure 2).
      4. Placez la souris doucement dans la chambre intercalaire (compartiment gris) et quitter la salle d’examen avec le minimum de bruit.
      5. Ramener tous les animaux dans leur cage maison et enregistrer les données lorsque le procès est terminé.
      6. Autoriser les souris accéder aux deux compartiments de l’appareil pendant 15 minutes (900 s) par jour sur 3 jours consécutifs.
      7. Le jour 3, notez le temps passé dans chaque compartiment pendant 900 s et l’enregistrer pour l’affectation de compartiments dans la phase suivante (Figure 3).
      8. Attribuer la moitié des animaux dans chaque groupe pour recevoir le médicament ou le véhicule dans un compartiment (par exemple, noir) et l’autre moitié dans l’autre compartiment (p. ex., blanc) (Figure 4).
        Remarque : La distribution finale des animaux doit s’assurer que la moitié des animaux sont affectée dans le compartiment préféré au départ puis l’autre moitié au compartiment non préférés. En outre, la moitié des animaux ont reçu le médicament dans un compartiment (par exemple, l’un noir) et l’autre moitié dans l’autre (dans ce cas, l’un blanc).
      9. Solde des scores du groupe dans les deux compartiments ainsi qu’entre les groupes (différences de groupe test avec une analyse de variance (ANOVA)). Comme guide approximatif, les valeurs doivent être autour de 360-370 s lors du test de pré-C (Figure 4). Remarque : aucune différence significative devrait être détectée entre le temps passé dans les compartiments jumelés à la drogue et appariés véhicule pendant l’essai de pré-C.
      10. Exclure les animaux qui présentent une forte aversion ou la préférence pour un compartiment quelconque. Envisager l’aversion en passant moins de temps à 33 % dans le compartiment et envisager de préférence quand l’animal a passé plus de 67 % du temps total dans ce compartiment.
    2. (4 jours) de conditionnement (Figure 5)
      1. Peser les animaux et utiliser ces poids pour les doses de cocaïne au cours de la climatisation.
      2. Préparer les seringues avec cocaïne ou physiologique, basée sur le poids.
      3. Injecter une souris à la fois par voie intrapéritonéale (ip) et placez-le immédiatement doucement dans le compartiment noir ou blanc affecté de leur boîte.
      4. Après un intervalle de 4 h, injecter la dose de médicament immédiatement avant que la souris se limite au compartiment appariés drogue pendant 30 min (Figure 5).
      5. Alterner cette procédure chaque jour, commençant par la cocaïne aux jours 1 et 3 et salines les jours 2 et 4.
      6. Vérifiez que l’accouchement est effectué dans les deux cas en fermant la porte guillotine qui sépare les deux compartiments, rendant la zone centrale inaccessibles.
        Remarque : Dans cette phase, il n’y a pas besoin de mettre en place le programme PC.
    3. Après le conditionnement (Post-C) (1 jour)
      1. Amener les animaux à la salle d’essai et laissez-les habitués pendant 15 min.
      2. Enlever la porte guillotine qui sépare les deux compartiments.
      3. Configurer l’ordinateur et le programme. Animal ID et appuyez sur la commande « start ».
      4. Enregistrer le temps passé par les souris non traitées dans chaque compartiment pendant une période d’observation s 900.
      5. Une fois le procès terminé, ramener tous les animaux dans leur cage maison et enregistrer les données.
      6. Considérer que le médicament a provoqué préférence de place si le temps passé dans le compartiment de drogue-jumelé au cours de la Post-C est significativement plus élevé que dans le test de pré-C. Si le contraire se produit, pensez à une aversion pour le milieu de la drogue-jumelé.
  2. Extinction
    1. Mener une séance hebdomadaire d’extinction chez tous les groupes/animaux qui ont développé une préférence pour le compartiment associé à la drogue.
    2. Placer l’animal dans l’appareil (sans guillotines) pendant 15 min (le même que les tests préalables- et Post-C) (Figure 1).
      Remarque : Si la dose employée dans le RPC est élevé (25 mg/kg), effectuer 1 extinction séance / semaine. Si une dose subthreshold est utilisé (1 mg/kg), puis effectuer 2 séances d’extinction par semaine (par exemple lundi et jeudi).
    3. Envisager la préférence éteinte lorsque les données de l’essai d’extinction ne montrent pas de différences en ce qui concerne le test de pré-C, mais elles montrent des différences en ce qui concerne le test Post-C.
    4. Refaites le test 24h plus tard afin de confirmer l’extinction.
  3. Rétablissement de la RPC
    1. Induite par l’amorçage de réintégration
      1. Évaluer les effets d’une dose d’amorçage de cocaïne 24h après que extinction a été confirmée.
        Remarque : Des doses d’amorçage sont moitié de la dose précédente que l’animal a reçu au cours de la climatisation. Le test de rétablissement subit le même protocole que dans le pré-C et les tests Post-C, sauf que les animaux reçoit la dose de cocaïne dans un non-contingent placer 15 min avant l’essai. L’efficacité de l’amorçage de la drogue dans l’induction de rétablissement peut être renforcée après que extinction répétée/réintégration expériences23, bien que l’ordre des doses ne semble pas jouer un rôle dans les résultats obtenus36.
      2. Amener les animaux dans une pièce différente de la salle d’examen (lieu non conditionnelle) (Figure 6).
      3. Injecter avec la moitié de la dose précédente de cocaïne (par exemple, si les animaux était conditionnées avec 25 mg/kg de cocaïne, une dose d’amorçage serait 12,5 mg/kg).
      4. Ramener à leur vivarium pour 15 min.
      5. Prenez-les dans la salle d’examen et placer les animaux dans l’appareil immédiatement (sans les portes guillotine séparant les compartiments) pendant 15 min (identique à l’avant et les tests Post-C).
      6. Considérez la différence en secondes entre le temps passé dans le compartiment de drogue-jumelé au cours de la dernière session de l’Extinction et le test de réintégration comme une mesure du degré de rétablissement de la préférence induite par la drogue.
      7. Répétez la procédure d’extinction-rétablissement chaque fois avec la diminution des doses jusqu'à ce qu’il est confirmé pour être inefficaces.
        Remarque : Un contrôle de l’injection saline peut être utilisé pour contrôler la capacité d’amorçage de cocaïne (et non d’injection elle-même) pour induire la réintégration.
    2. Rétablissement d’induite par le stress
      1. Évaluer les effets d’un stress induit par le rétablissement 24h après que extinction a été confirmée
        Remarque : Les tests de rétablissement sont les mêmes que ceux effectués en Post-C (déambulation libre pendant 15 min), sauf que les animaux est testés 15 min après la défaite sociale dans un agoniste rencontre (Figure 6)
      2. Prendre les animaux dans une pièce différente de la salle de la RPC.
      3. Placez votre souris expérimentale avec un sexe adversaire agressif, assorti du même âge et du poids corporel dans la cage en plastique (Figure 6).
        Remarque : La rencontre agonistique se compose d’un test de 10 min dans une cage en plastique transparent neutre (23x13.5x13cm), avec un résultat de la défaite pour la souris expérimental. Pour préparer l’adversaire agressif, tout d’abord isoler les différents animaux qui correspondent en âge et du poids que les souris expérimentales pendant 3 semaines. Habituez-les à acquérir une expérience de combat et de les tester pour avoir des niveaux élevés d’un comportement territorial agressif. Pour obtenir leurs congénères agressifs, souris doivent être isolées pendant au moins 3 semaines et puis formés dans agressifs et attaquent les comportements. Animaux sont entraînés dans un environnement neutre, auxquels ils sont confrontés dans les paires. Nous les laisser mordre les fois adversaire 2 ou 3 et de les sortir de la cage, toujours se terminant la formation avant une des deux souris montre soumission, afin que l’expérience de la rencontre renforce le comportement agressif. Après avoir subi d’agression (menace et attaque le congénère agressif), souris expérimentales devraient présenter évitement/fuir et le comportement défensif/soumission. Le critère consiste à adopter une position spécifique de la défaite, caractérisée par une position verticale soumise, limp ses pattes, la tête inclinée vers le haut et rentré des oreilles (Figure 6). Selon Burke et al., 2016, nous considérons que la rencontre sociale se termine plus tôt si l’intrus affiche une posture couchée soumise pour > 8 s ou si 13 piqûres d’attaque s’est produite. Une autre option aux animaux d’écran sans risque de lésion significative pourrait être pour rythmer l’animal dans un boîtier de maille avec un trou, pas assez gros pour chaque animal de passer.  L’agression peut être décelée sans soumettre animaux pour diriger le comportement agressif.  Si un animal subit une blessure avec une plaie de 1cm de diamètre et/ou une exposition directe du muscle, il est exclu de l’étude et devrait être euthanasié.
      4. Après 10 min de rencontre agonistique, prendre les souris dans la salle d’examen et de placer les animaux dans l’appareil de PPC immédiatement (sans les portes guillotine séparant les compartiments) pendant 15 min (identique à l’avant et les tests Post-C).

3. analyse statistique

Remarque : La taille de l’échantillon idéal doit être un minimum de 15 animaux par groupe.

  1. Analyser le temps moyen passé dans le compartiment de drogue-jumelé du groupe au moyen d’une ANOVA mixte avec un conflit entre variable, traitement, avec deux niveaux (groupe contrôle, groupe expérimental, exemple des deux groupes est en Figure 7 c) et l’autre au sein de la variable – jours, avec 2 niveaux (pré- et Post-C).
    Remarque : Dans le groupe témoin, animaux reçoit le médicament, mais il n’a aucune manipulations environnementales. En revanche, dans le groupe expérimental, les animaux sont exposés à des conditions environnementales différentes. Comparer le temps passé dans le compartiment de drogue-jumelé le jour Post-C avec respect le pré-C tester pour voir si il existe des différences significatives dans la sensibilité au médicament.
  2. En outre, effectuer des analyses a posteriori Bonferroni pour vérifier ou l’autre des scores importants.
  3. Analyser les données relies aux valeurs extinction et réintégration dans les groupes que développés de préférence au moyen de tests t Student´s de poursuivre la procédure d’extinction-rétablissement au cours de l’expérience, mais pour le moment final, analysez-la avec une analyse de la variance avec un intérieur variable (jours) avec le nombre de niveaux en fonction de chaque groupe.
    Remarque : Lorsque le nombre de comparaisons est augmenté, le nombre de ceux qui seront importantes par hasard également augmenté. Par conséquent, pour éviter d’avoir des faux positifs (erreurs de Type 1) nous « correct » la p-value, ce qui rend le test plus conservatrice avec la correction de Bonferroni pour t-tests multiples. Toutefois, pour l’essai de la réintégration, la comparaison convient entre le critère de la réintégration et la dernière extinction. Il n’y a donc pas besoin de correction.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Tout d’abord, des résultats représentatifs de la réintégration d’amorçage induite et le stress sont illustrés Figure 7 à l’aide de souris mâles adultes de1.

Les données dans la Figure 7a-b représentant le temps passé dans le (s) à drogue appariés dans le pré et Post-C test ont été analysés avec une analyse de la variance avec un jours variable intra-sujets (en comparant les pré- et Post-C) des mesures répétées. Les résultats ont montré un effet significatif des variables jours [F(1,34) = 51.179 ; p < 0,001], comme tous les animaux mis au point une préférence dans la journée de la poste-C par rapport à la pré-C. Tous les animaux étaient conditionnées avec 25 mg/kg de cocaïne et lors de l’extinction a été atteint, un groupe a reçu une dose d’amorçage de 12,5 mg/kg de cocaïne pour tester le rétablissement (Figure 7 a) et l’autre a été soumis à une interaction sociale dans laquelle l’expérimental animal a été battu par un adversaire agressif (Figure 7 b). 15 min après les deux événements, les animaux ont été testés dans leur zone correspondante de la RPC.

Le rétablissement induite par l’amorçage (Figure 7 a) a été soumis à ultérieures réduisant les doses d’amorçage (moitié l’antérieure) jusqu'à une dose d’amorçage est confirmé pour être inefficaces. Les doses étaient : 12,5, 6.25, 3,125 et 1,56 mg/kg de cocaïne. Le Student´s t-test a révélé un effet significatif sur la réintégration de cocaïne de 12,5 mg/kg en ce qui concerne la session de l’extinction (statistique t (t) = 20.589, degrés de liberté (d.f.) = 17 ; p < 0,001) et les doses suivantes (6,25 mg/kg : t = 18.356 ; 3,125 mg/kg : t = 14.260 ; 1,56 mg/kg : t = 16.934 d.f. = 17 ; p < 0,001). Amorçage avec 0,78 mg/kg n’a pas provoqué le rétablissement.

En ce qui concerne le rétablissement induite par le stress (voir Figure 7 b), étant exposé à un animal agressif et défait 15 min avant que le test conduit à rétablir la préférence déjà éteinte (t = 26.810 ; d.f. = 15 ; p < 0,001)19 .

Autres manipulations environnementales, comme la défaite sociale répétées avant l’intervention de la RPC, modifier les effets gratifiants d’une dose de cocaïne (Figure 7 c). A mélangé ANOVA avec l’entre variable « stress » et au sein de la variable « jours » a été réalisées, et il y avait un effet significatif de l’interaction Stress x jours [F(1,29) = 4.144 ; p < 0,05]. Seuls animaux socialement bat exposé de préférence pour le compartiment de drogue-couplé avec une une dose de cocaïne, qui s’est avéré inefficace dans animaux standard7. En outre, après l’extinction de la préférence, animaux socialement bat réintégré leur préférence à l’amorçage de cocaïne seulement 0,5 mg/kg (t = 25.484 d.f. = 17 ; p < 0,001).

Deuxièmement, comme un résultat négatif, nous pouvons voir comment la réintégration peut être prévenue par une interaction sociale positive avec un congénère non agressifs (Figure 8 a). Par conséquent, il est important d’évaluer si les animaux est battus ou pas après un social rencontre37.

Un autre exemple de résultats négatifs qui empêchent le rétablissement peut être des manipulations nutritionnelles, comme une prise d’alimentation appétente riche en graisses. Tout d’abord, l’analyse ANOVA a révélé un effet des jours variables [F(1,26) = 21.527 ; p <.0.001], comme les deux groupes développé de préférence pour le milieu de la drogue-jumelé (p < 0,01) (Figure 8 b). Après extinction, nos résultats montrent que les animaux commuté à la diète riche en gras après que le test Post-C ont diminué leur sensibilité aux drogues d’amorçage / réintégration induite, comme ils ont ne pas rétablir la préférence avec un 6,25 mg/kg de cocaïne dose38.

Figure 1
Figure 1 : procédure expérimentale de la préférence de Place conditionnée. Il se compose de trois phases : après le conditionnement, conditionnement et climatisation. Il y a 4 jours de climatisation, dans lequel la procédure est alternent chaque jour, en commençant avec la cocaïne aux jours 1 et 3 et avec véhicule 2 et 4 jours. Puis, séances d’extinction et de réintégration sont effectuées. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 2
Figure 2 : séances d’utilisation logiciel pour les essais pré- et Post-C où le temps passé dans chaque compartiment et nombre d’entrées est enregistrée. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 3
Figure 3 : données après le test de pré- et Post-C. Ici, enregistrer les données obtenues lors de l’essai. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 4
Figure 4 : cession non biaisée des animaux aux compartiments pour la prochaine phase de conditionnement. Prenons les données de la dernière journée d’essais de pré-C dans les compartiments blancs et noirs. Moitié des animaux sont désignés pour recevoir le médicament ou véhicule dans un compartiment (noir ou blanc) et l’autre moitié dans l’autre compartiment. Exclure les animaux qui montrent la forte aversion ou préférence. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 5
Figure 5 : affectation définitive du véhicule et de la cocaïne jumelé séances. Cette figure montre alternance sur l’ordre de jumelages. Aux jours 1 et 3, un animal (p. ex., 1.1) est tout d’abord exposé dans le compartiment de cocaïne appariés (celle blanche) et, après quatre heures, est exposé dans le compartiment de véhicule-jumelé (celui noir). Les jours 2 et 4, l’ordre des jumelages est inversé, et l’animal est tout d’abord exposé au véhicule-jumelé (noir) compartiment et, après quatre heures, dans le compartiment (blanc) jumelé à la cocaïne. Comme cette procédure est impartiale et séances de conditionnement de contrepoids, simultanée peuvent être effectuées avec deux animaux à l’aide de deux compartiments de la même boîte (p. ex., animaux 2.4, 3.1, 1.1 et 1.3), qui permet de réduire le temps consacré à la procédure expérimentale. Notez que ces paires d’animaux suivent l’ordre inversé des appariements par le biais de la phase de conditionnement. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 6
Figure 6 : deux modèles de remise en état. (un) rétablissement induite par l’amorçage et au rétablissement d’induite par le stress (b). (un) animaux reçoit une injection de drogues dans une pièce non dépendant et est présentée pour le vivarium ; 15 min plus tard qu'ils sont testés dans la boîte de la RPC. (b) animaux est battus lors d’un affrontement agonistique dans une pièce non conditionnelle pendant 10 min et, par la suite, ils sont testés dans la boîte de la RPC. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 7
Figure 7 : résultats positifs représentatifs. D’amorçage (un) et induite par le stress (b) rétablissement après 25 mg/kg de cocaïne au RPC. (c) effets de la défaite sociale sur les effets gratifiants d’une dose de cocaïne (1 mg/kg). Barres représentent le temps moyen (± SEM) en secondes passées dans le compartiment de drogue-jumelé au cours de pré-conditionnement (blanc), après le conditionnement (noir), la dernière session d’extinction (gris clair) et la réintégration (gris foncé). Le test de rétablissement a été évalué à 15 min après une dose d’amorçage de la moitié de la dose précédente a reçu. * p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; p < 0,001 différence significative vs pré-C (ANOVA avec un intra-sujets jours variables (en comparant les pré- et Post-C) ou la session précédente de l’extinction (test t de Student). Ces chiffres ont été modifiés du 7,19. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 8
Figure 8 : résultats négatifs représentant. Effets des manipulations environnementales protectrice sur les effets enrichissantes de la cocaïne. (a) les effets d’une interaction sociale positive avant le rétablissement d’essai. (b) les effets d’une alimentation riche en graisses au cours de la période entière extinction et la réintégration. Le groupe témoin a été nourri avec une alimentation standard (13 % des kcal proviennent du gras, de 67 % kcal provenant des glucides et 20 % kcal provenant des protéines ; 2,9 total kcal/g) et le groupe d’alimentation riche en graisses (kcal de 45 % de matières grasses, 36 % kcal provenant des glucides et kcal de 19 % de protéines ; 4,6 total kcal/g). Barres représentent le temps moyen (± SEM) en secondes passées dans le compartiment de drogue-jumelé au cours de pré-conditionnement (blanc), après le conditionnement (noir), la dernière session d’extinction (gris clair) et la réintégration (gris foncé). Le test de rétablissement a été évalué à 15 min après une dose d’amorçage de la moitié de la dose reçue précédente. * p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; différence significative vs pré-C (ANOVA avec un intra-sujets jours variables (en comparant les pré- et Post-C) ou la session précédente de l’extinction (test t de Student). Ces chiffres ont été modifiés de 37,38. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Le point clé de la recherche sur la dépendance des médicaments est le développement de traitements qui diminuent la soif et, par conséquent, réduire la vulnérabilité à la rechute. Grâce au modèle de rétablissement du paradigme du RPC, il est possible d’étudier l’influence de différents facteurs procédurales et environnementales qui modulent la rechute, qui constitue une priorité de la recherche future. Il y a quelques points importants à considérer, comme le paradigme du RPC est un test qui est très sensible aux facteurs environnementaux.

Modifications et dépannage : La version du RPC du modèle de réintégration doit être modifiée selon la drogue d’intérêt. Il existe différents facteurs susceptibles d’influer sur l’ampleur de préférence conditionnée, tels que la durée et le nombre de séances de conditionnement. Le nombre d’associations varie généralement d’un à six, avec quatre étant le plus commun. La durée des essais conditionné est établie selon les caractéristiques du médicament et sa pharmacocinétique.

Études du RPC impliquent généralement de nombreux essais, elle est donc utile d’utiliser des protocoles qui réduisent le temps nécessaire. Une façon d’y parvenir est de réduire le nombre d’essais et une autre façon consiste à effectuer deux séances de conditionnement par jour, comme indiqué dans le présent protocole. Dans ce cas, il faut veiller à ce que les effets de la drogue de la session précédente ne trainent pas à cette deuxième session39, c’est pourquoi l’intervalle de quatre heures entre la cocaïne - session de véhicule a été choisi. Par exemple, le moment de l’appariement dans le cas de la cocaïne au cours de la phase de conditionnement doit être toutes les 24 h pendant 4 jours avec une appariement durée de 30 min. Au contraire, l’évolution temporelle de la procédure de conditionnement de l’éthanol devrait être toutes les 48 h, un total de 8 jours, 1 session par jour, de conditionnement et alternance de véhicule et EtOH, ayant enfin un total de 4 duos EtOH. Appariement d’éthanol devrait avoir une durée courte, par exemple de 5 min, car plus de temps pourrait produire des États aversifs. Gamme des doses efficaces de 1 à 2 g/kg et une doses sont 0,75 g/kg40. D’amorçage induite par le rétablissement devrait être la moitié de la dose précédente a reçu, et l’appareil devrait être le même.

Cependant, choisissant de faire 1 ou 2 sessions par jour peut affecter les résultats dans certaines drogues d’abus. Par exemple, dans le cas de MDMA induit par le CPL avec le protocole de deux séances, la préférence conditionnée dans après le conditionnement n’est pas respectée, alors que ceci peut être obtenu en effectuant une liaison unique chaque jour30, sorte de MDMA devrait également être administré chaque 48 h, mais la durée de la session de climatisation doit être de 30 min.

Il existe deux principales méthodes d’extinction qui pourrait être exécutée après la mise en place de la RPC, soit des injections quotidiennes de véhicule confiner l’animal dans le véhicule et précédemment de drogue conditionnée compartiments41,42, 43, ou en répétant le test de la RPC, laisser les animaux à explorer les trois compartiments sans la guillotine jusqu'à ce que la préférence n’est n’est plus observée7,18,30,38. Dans le présent protocole, nous avons utilisé ce dernier, parce que c’est un type d’extinction spontanée sans aucune manipulation pharmacologique ou comportementale liée au conditionnement (plus similaire à que chez les toxicomanes humaines), mais les deux méthodes sont acceptables et valide, comme l’a montré la littérature des années.

Limites de la technique : La plus importante limitation du paradigme de la RPC et le modèle de rétablissement est qu’ils sont très sensibles aux changements environnementaux. Par conséquent, conditions de salle et vivarium devraient rester stable et constant pendant toute la procédure. Spécial il faut aux aspects comme vivant dans la même pièce avec les camarades du sexe opposé, cages avec des artefacts comme les roues qui font un bruit spécifique et constant, ou les conditions d’éclairage. Outre le contrôle de ces variables, le rôle du chercheur est également critique, car ils peuvent induire une augmentation des niveaux de stress des animaux et interférer avec les résultats.

Signification en ce qui concerne les méthodes existantes : Concernant les autres méthodes, dans la version PPC de la modèle de réintégration, le chercheur est celui qui administre le médicament aux animaux, contrairement aux paradigmes de gestion autonome qui évaluent la motivation d’animal´s de prendre le médicament. Il est important que nous prenions cela en compte. Cela signifie que nous n’évaluons pas de motivation grâce à une réponse opérante, ni les principaux effets de renforcement de la drogue. Comme nous l’avons mentionné, le RPC est un modèle utile pour évaluer le rôle crucial que jouent les signaux environnementaux sur la rechute en toxicomanie troubles, qui sont en fait les principaux facteurs qui modulent la rechute chez les humains.

Applications d’avenir : Les applications futures du modèle de rétablissement du RPC doivent être orientées à l’incubation de ce qu’on appelle du désir, qui se compose d’une augmentation progressive de réactivité cue après abstinence de médicaments, imitant l’envie chez les humains. De nos jours, peu est connu à ce sujet dans le paradigme de la RPC. Il y a quelques années qu’une seule étude a suggéré que RPC pourrait également mesurer cette période d’incubation44. Plus récemment, il a été évalué ou non les signaux environnementaux jumelés à la morphine dans le RPC pourraient augmenter la réponse comportementale au cours de la période de retrait45. Cette étude a révélé que le nombre d’entrées pour les compartiments de la RPC ont augmenté au fil du temps, reflétant l’incubation de la soif et suggérant que souvenirs de récompense et envie de drogue se distinguaient dans le paradigme de la RPC.

Étapes critiques: il y a plusieurs étapes cruciales dans le protocole. Pour affirmer que les animaux réintégré leur préférence, données d’extinction devraient refléter une véritable extinction de préférence, être confirmée avant l’essai de rétablissement. Les données de l’essai d’extinction ne doivent pas afficher des différences en ce qui concerne le test de pré-C, mais en ce qui concerne le test Post-C.

Quant à la version de la réintégration sociale d’induite par le stress, nous devrions ont confirmé que l’animal a été réellement vaincu, depuis une rencontre sociale positive qui ne se termine pas par une défaite montre des effets protecteurs bloquant le rétablissement du lieu préférence de la cocaïne. Si les animaux de laboratoire n’ont pas été vaincus, ils seront exclus de l’étude. Nous vous recommandons d’enregistrement et l’évaluation de la rencontre agonistique, mesurer le temps de latence le comportement agressif ou comportement de soumission, le nombre d’attaques et le temps passé dans chacun de ces comportements. Nous considérons que l’animal expérimental est vaincu lorsqu’il reçoit un minimum de 2 attaques (morsures) et montre des signes de soumission (comme illustré à la Figure 6). Dans tous les cas, la rencontre a dure 10 min.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Acknowledgments

Generalitat Valenciana, PROMETEOII / 2014/063 ; Ministère de la santé, Services sociaux et l’égalité. Délégation du gouvernement pour le Plan National sur les drogues, les projets de recherche sur les toxicomanies, 2014I007 ; Ministère de l’Economie et compétitivité (MINECO), Institut de santé Carlos III, réseau de provoquant troubles (RTA) RD12 / 0028/0005 et RD16 / 17/07/00 et Union européenne FEDER Fonds « una manera de hacer Europa » et PSI2014-51847-R.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
MONPRE 2Z software CIBERTEC S.A., Spain N/A
Identical Plexiglas boxes with two equal sized compartments separated by a grey central area. CIBERTEC S.A., Spain N/A The compartments have different colored walls (black vs white) and distinct floor textures (fine grid in the black compartment and wide grid in the white one). All boxes are equipped with four infrared light beams in each compartment of the box and six in the central area which allow the recording of the position of the animal and its crossings from one compartment to the other.
Cocaine hydrochloride Laboratorios Alcaliber S.A., Madrid, Spain N/A
Animals: mice of the OF1 outbred strain Charles River, Barcelona Spain N/A Male mice who arrive to the laboratory on PND 42 and on PND 60 perform the CPP test. These animals are specially indicated for social defeat and aggression models.
Standard Diet- Teklad Global Diet 2014 Supplied by Harlan Laboratories Models, S. L. (Barcelona, Spain) 13 kcal % fat, 67 kcal % carbohydrates and 20% kcal protein; 2.9 kcal/g
High fat diet TD.06415 45 kcal % fat, 36 kcal % carbohydrates and 19% kcal protein; 4.6 kcal/g

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bardo, M., Bevins, R. Conditioned place preference: what does it add to our preclinical understanding of drug reward? Psychopharmacology. 153, 31 (2000).
  2. Tzschentke, T. M. Review on CPP: Measuring reward with the conditioned place preference (CPP) paradigm: update of the last decade. Addiction biology. 12 (3-4), 227-462 (2007).
  3. Aguilar, M. A., Rodríguez-Arias, M., Miñarro, J. Neurobiological mechanisms of the reinstatement of drug-conditioned place preference. Brain research reviews. 59 (2), 253-277 (2009).
  4. García-Pardo, M. P., Roger-Sánchez, C., De la Rubia Ortí, J. E., Aguilar, M. A. Animal models of drug addiction. Adicciones. 12 (0), 823 (2017).
  5. Manzanedo, C., Aguilar, M. A., Rodrı́guez-Arias, M., Miñarro, J. Effects of dopamine antagonists with different receptor blockade profiles on morphine-induced place preference in male mice. Behavioural brain research. 121 (1), 189-197 (2001).
  6. Robbins, T. W. The acquisition of responding with conditioned reinforcement: effects of pipradrol, methylphenidate, d-amphetamine, and nomifensine. Psychopharmacology. 58 (1), 79-87 (1978).
  7. Montagud-Romero, S., Nuñez, C., Blanco-Gandia, M. C., Martínez-Laorden, E., Aguilar, M. A., Navarro-Zaragoza, J., et al. Repeated social defeat and the rewarding effects of cocaine in adult and adolescent mice: dopamine transcription factors, proBDNF signaling pathways, and the TrkB receptor in the mesolimbic system. Psychopharmacology. , (2017).
  8. Pavlov, I. P. Conditioned Reflexes. , Oxford University Press. Oxford. (1927).
  9. Yahyavi-Firouz-Abadi, N., See, R. E. Anti-relapse medications: preclinical models for drug addiction treatment. Pharmacology & therapeutics. 124 (2), 235-247 (2009).
  10. Epstein, D. H., Preston, K. L., Stewart, J., Shaham, Y. Toward a model of drug relapse: an assessment of the validity of the reinstatement procedure. Psychopharmacology. 189 (1), 1-16 (2006).
  11. Geyer, M. A., Markou, A. Animal models of psychiatric disorders. Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress. Bloom, F. E., Kupfer, D. J. , Raven. New York. 787-798 (1995).
  12. De Wit, H. Priming effects with drugs and other reinforcers. Experimental and Clinical Psychopharmacology. 4 (1), 5 (1996).
  13. Wang, B., Luo, F., Zhang, W. T., Han, J. S. Stress or drug priming induces reinstatement of extinguished conditioned place preference. Neuroreport. 11 (12), 2781-2784 (2000).
  14. Shalev, U., Erb, S., Shaham, Y. Role of CRF and other neuropeptides in stress-induced reinstatement of drug seeking. Brain research. 1314, 15-28 (2010).
  15. Bossert, J. M., Marchant, N. J., Calu, D. J., Shaham, Y. The reinstatement model of drug relapse: recent neurobiological findings, emerging research topics, and translational research. Psychopharmacology. 229 (3), 453 (2013).
  16. Weiss, F. Neurobiology of craving, conditioned reward and relapse. Current opinion in pharmacology. 5 (1), 9-19 (2005).
  17. Mueller, D., Stewart, J. Cocaine-induced conditioned place preference: reinstatement by priming injections of cocaine after extinction. Behavioural brain research. 115 (1), 39-47 (2000).
  18. Ribeiro Do Couto, B., Aguilar, M. A., Manzanedo, C., Rodriguez-Arias, M., Armario, A., Miñarro, J. Social stress is as effective as physical stress in reinstating morphine-induced place preference in mice. Psychopharmacology. 185 (4), 459-470 (2006).
  19. Titomanlio, F., Manzanedo, C., Rodríguez-Arias, M., Mattioli, L., Perfumi, M., Miñarro, J., Aguilar, M. A. Rhodiola rosea impairs acquisition and expression of conditioned place preference induced by cocaine. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. , (2013).
  20. Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150 (3), 337-346 (2000).
  21. Lu, L., Ceng, X., Huang, M. Corticotropin-releasing factor receptor type 1 mediates stress-induced relapse to opiate dependence in rats. Neuroreport. 11 (11), 2373-2378 (2000).
  22. Ribeiro Do Couto, B., Aguilar, M. A., Manzanedo, C., Rodriguez-Arias, M., Miñarro, J. Reinstatement of morphine-induced conditioned place preference in mice by priming injections. Neural Plast. 10, 279-290 (2003).
  23. Do Couto, B. R., Aguilar, M. A., Rodriguez-Arias, M., Miñarro, J. Long-lasting rewarding effects of morphine induced by drug primings. Brain research. 1050 (1), 53-63 (2005).
  24. Maldonado, C., Rodriguez-Arias, M., Castillo, A., Aguilar, M. A., Miñarro, J. Gamma-hydroxybutyric acid affects the acquisition and reinstatement of cocaine-induced conditioned place preference in mice. Behav. Pharmacol. 17, 119-131 (2006).
  25. Maldonado, C., Rodriguez-Arias, M., Castillo, A., Aguilar, M. A., Miñarro, J. Effect of memantine and CNQX in the acquisition, expression and reinstatement of cocaine-induced conditioned place preference. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 31, 932-939 (2007).
  26. Cruz, F. C., Marin, M. T., Planeta, C. S. The reinstatement of amphetamine-induced place preference is long-lasting and related to decreased expression of AMPA receptors in the nucleus accumbens. Neuroscience. 151, 313-319 (2008).
  27. Li, S. M., Ren, Y. H., Zheng, J. W. Effect of 7-nitroindazole on drug-priming reinstatement of D-methamphetamine-induced conditioned place preference. Eur. J. Pharmacol. 443, 205-206 (2002).
  28. Font, L., Miquel, M., Aragon, C. M. Involvement of brain catalase activity in the acquisition of ethanol-induced conditioned place preference. Physiol. Behav. 93, 733-741 (2008).
  29. Roger-Sánchez, C., Aguilar, M. A., Rodríguez-Arias, M., Aragon, C. M., Miñarro, J. Age-and sex-related differences in the acquisition and reinstatement of ethanol CPP in mice. Neurotoxicology and teratology. 34 (1), 108-115 (2012).
  30. Daza-Losada, M., Do Couto, B. R., Manzanedo, C., Aguilar, M. A., Rodríguez-Arias, M., Miñarro, J. Rewarding effects and reinstatement of MDMA-induced CPP in adolescent mice. Neuropsychopharmacology. 32 (8), 1750-1759 (2007).
  31. Will, M. J., Watkins, L. R., Maier, S. F. Uncontrollable stress potentiates morphine's rewarding properties. Pharmacol. Biochem. Behav. 60, 655-664 (1998).
  32. Der-Avakian, A., Will, M. J., Bland, S. T., Deak, T., Nguyen, D. T., Schmid, M. J., Spencer, R. L., Watkins, L. R., Maier, S. F. Surgical and pharmacological suppression of glucocorticoids prevents the enhancement of morphine conditioned place preference by uncontrollable stress in rats. Psychopharmacology. 179, 409-417 (2005).
  33. Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse? Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
  34. Lu, L., Shepard, J. D., Hall, F. S., Shaham, Y. Effect of environmental stressors on opiate and psychostimulant reinforcement, reinstatement and discrimination in rats: a review. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 457-491 (2003).
  35. Vidal-Infer, A., Arenas, M. C., Daza-Losada, M., Aguilar, M. A., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. High novelty-seeking predicts greater sensitivity to the conditioned rewarding effects of cocaine. Pharmacol Biochem Behav. 102, 124-132 (2012).
  36. Reguilón, M. D., Montagud-Romero, S., Ferrer-Perez, C., Roger-Sánchez, C., Aguilar, M. A., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. Dopamine D2 receptors mediate the increase in reinstatement of the conditioned rewarding effects of cocaine induced by acute social defeat. European Journal of Pharmacology. 799, 48-57 (2017).
  37. Ribeiro Do Couto, B., Aguilar, M. A., Lluch, J., Rodríguez-Arias, M., Miñarro, J. Social experiences affect reinstatement of cocaine-induced place preference in mice. Psychopharmacology. 207 (3), 485-498 (2009).
  38. Blanco-Gandía, M. C., Aracil-Fernández, A., Montagud-Romero, S., Aguilar, M. A., Manzanares, J., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. Changes in gene expression and sensitivity of cocaine reward produced by a continuous fat diet. Psychopharmacology. 234 (15), 2337-2352 (2017).
  39. Tzschentke, T. M. Measuring reward with the conditioned place preference paradigm: a comprehensive review of drug effects, recent progress and new issues. Progress in neurobiology. 56 (6), 613-672 (1998).
  40. Blanco-Gandía, M. C., Ledesma, J. C., Aracil-Fernández, A., Navarrete, F., Montagud-Romero, S., Aguilar, M. A., Manzanares, J., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. The rewarding effects of ethanol are modulated by binge eating of a high-fat diet during adolescence. Neuropharmacology. 121, 219-230 (2017).
  41. Itzhak, Y., Martin, J. L. Cocaine-induced conditioned place preference in mice: induction, extinction and reinstatement by related psychostimulants. Neuropsychopharmacology. 26 (1), 130-134 (2002).
  42. Kreibich, A. S., Blendy, J. A. cAMP response element-binding protein is required for stress but not cocaine-induced reinstatement. Journal of Neuroscience. 24 (30), 6686-6692 (2004).
  43. Zavala, A. R., Weber, S. M., Rice, H. J., Alleweireldt, A. T., Neisewander, J. L. Role of the prelimbic subregion of the medial prefrontal cortex in acquisition, extinction, and reinstatement of cocaine-conditioned place preference. Brain research. 990 (1), 157-164 (2003).
  44. Orsini, C., Bonito-Oliva, A., Conversi, D., Cabib, S. Genetic liability increases propensity to prime-induced reinstatement of conditioned place preference in mice exposed to low cocaine. Psychopharmacology. 198 (2), 287-296 (2008).
  45. Sun, Y., Pan, Z., Ma, Y. Increased entrances to side compartments indicate incubation of craving in morphine-induced rat and tree shrew CPP models. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 159, 62-68 (2017).

Tags

Comportement numéro 136 conditionné placer de préférence cocaïne réintégration stress souris recherche de drogue
Rétablissement de la recherche de drogue chez les souris en utilisant le paradigme de préférence de Place conditionnée
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Blanco-Gandía, M. C., Aguilar,… More

Blanco-Gandía, M. C., Aguilar, M. A., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. Reinstatement of Drug-seeking in Mice Using the Conditioned Place Preference Paradigm. J. Vis. Exp. (136), e56983, doi:10.3791/56983 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter