Summary
ここでは、非経理栄養を必要とする成人におけるオリーブ油ベースの3CBおよび大豆油ベースのCoB製剤の有効性、安全性、および送達を比較する研究のためのプロトコルを提示する。その結果、オリーブオイル系3CBは大豆製剤に比べて劣らず、耐容性が高いことが明らかになった。
Abstract
入院中の成人患者において、オリーブオイルベースの3チャンバーバッグ(3CB)と大豆油ベースの配合袋(COB)を用いて調製した非経咳栄養(PN)の有効性と安全性の違いを正確に推定する証拠は限られている。我々は、外科手術中にPNを必要とする成人中国人患者におけるオリーブオイルベースの3CBおよび大豆油ベースのCoB製剤の有効性、安全性、および分布を比較するために、マルチセンター、無作為化、見込み、オープンラベル、非劣性プロトコルを設計した。介入。被験者は、ランダム化コードに従ってインタラクティブな音声またはウェブベースの認識システムを用いていずれかの研究治療を受けるためにランダム化された。無作為化は、研究部位および外科カテゴリーに基づいてさらに階層化された。両方の治療グループは、カロリーとタンパク質の同様の量を受け取りました.加えて、2つの研究処置は、アミノ酸成分の同様の組成を含んでいた。2つのPN製剤の唯一の違いは脂質体質であった。研究治療の投与期間は、外科的処置後最大14日まで最低5日間であった。主な有効性エンドポイントは、研究の5日目に血清プレアルブミンレベルであった。治療差の95%信頼区間(CI)の下限の対ログが少なくとも0.80であった場合、非劣性が証明された。その他の有効性対策には、治療準備時間が含まれていました。経口栄養の耐容性を達成するための期間;関連する感染性合併症;入院の長さ;栄養、炎症、代謝、酸化ストレスのマーカーの実験室評価。合計458人の患者が研究に登録された。その結果、オリーブオイルベースの3CBは大豆ベースのCOBに劣らないだけでなく、十分に許容されていることが示された。感染率は、オリーブオイルベースの3CB群において有意に低いことがわかった。従って、本研究は、脂質エマルジョンおよび3CBに関する将来の研究の参考として用いられる可能性がある。
Introduction
非経時的な栄養は、主要な消化管外科手術、一過性腸不耐症、重度の火傷、昏睡などの広範囲の適応症に対する全体的な治療の不可欠な構成要素です。または重篤な病気の患者で使用するために。静脈内(IV)栄養製剤の改善と治療の実施に関する知識の進歩は、IV栄養の安全かつ臨床的に有効な投与を可能にする。これらの特性は、代謝的にストレスを受けた患者1において特に重要である。
非経時的な栄養は、一般的に病院の薬局で配合されている栄養素を混合することによって患者に投与されます。個々の成分から総非経休栄養溶液を配合することは、ヒューマンエラーのリスクの大きいリスクに関連する多段階の時間を要するプロセスです。最近では、個々の部品を非永久的な破損シールで分離するトリプルチャンバーバッグ(3CB)システムが開発されています。3CBの内容物としては、グルコース溶液、アミノ酸溶液、脂質エマルション、電解質の有無にかかわらず含まれる。投与前に、3CBの様々な成分を分離するシールが壊れ、チャンバの成分が混合されることを可能にする。3CBによって提供される利点は部品の生理学化学貯蔵寿命の増加、準備の間の汚染の程度を減らし、PNプロダクト2の準備に必要なステップを減らすことを含んでいる。
脂質エマルジョンは、PN式の重要な成分です。それは、構成脂肪酸に応じて、異なる臨床効果を生成することができます。大豆油系脂質エマルションは、主に長鎖リノール酸(ω-6多価不飽和脂肪酸[ω-6 PUFA])で構成されており、主に炎症性です。実験データは、ω-6 PUFAが豊富な脂質乳剤がストレスおよび外傷状態の間に炎症反応を増幅し、感染率3を増加させる可能性があることを示唆している。一方、長鎖オレイン酸(ω-9一価不飽和脂肪酸、ω-9 MUFA)からなるオリーブオイル系脂質エマルションは、免疫系3、4に対して中性応答を有する。大豆油ベースのω-6 PUFAをオリーブオイルベースのω-9 MUFAに置き換えることで、PNを安全にし、臨床応用をさらに広げることができます5,6.ただし、この接続には限られた臨床データがあります。
そこで本研究は、リノール酸の含有量が変化する2種類の脂質エマルジョンにおける感染率を評価することを目的とし、3CBの安全性と有効性を分配信するCOBと比較して安全性と有効性を評価する主な目的を有する。Pn。この評価は、腸内栄養が不可能、不十分、または推奨できない手術を受ける予定の成人入院患者で行われた。
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Protocol
この見込みのある、無作為化された、マルチセンター、アクティブに制御された、並列グループの調査試験のために、上海第六人民病院の倫理委員会は、研究プロトコルを承認しました。
1. 患者の募集と登録
- プロトコルで指定された包含基準に従って患者を募集します。患者の同意を得て、予定された手術の3日前までにスクリーニング評価を行う。
- ランダム化スケジュールに基づいて、2つの研究治療(オリーブオイルベースの3CBsor大豆油ベースのCOB)のいずれかに登録された被験者をランダム化します。
- 手術後に術前PNを予定していなかった手術を受けた被験者を無作為化する(図1)。手術を受けている被験者と手術前に術前PNを予定していた被験者を無作為化する(図2)。登録基準を満たせば、手術を受ける予定の被験者をランダム化する(図3)。
- 研究治療の割り当てのためのデータ管理担当者、生物統計学者、および/または中央研究所の人員を盲目にしないでください。
- 研究治療の調製のための指定薬剤師の盲目。ブラインド データをデータベースに入力します。データベース ロックの後に処理グループの割り当てを表示します。
注:この研究では、研究治療の割り当ては、サイト薬剤師に委任されました。 - ランダム化リストに含まれるランダム化コードに従って、対話型音声認識システム/対話型 Web ベース認識システム (IVRS/IWRS) を使用して患者番号の割り当てを実行します。
- 研究部位および外科カテゴリー(手術なし、中複雑性、および複雑性の高い、すなわち、各タイプの手術は、各研究部位内の複雑さと手術の長さに基づいて分類される)によってランダム化を階層化する。さらに、ランダム化コード アルゴリズムでブロック サイズを指定します。
2. 人口調査
- 包含基準
- 次のすべての条件が満たされた場合は、サブジェクトをスタディに登録します。
- 被験者が18~80歳の男性または女性であることを確認します。
- 被験者が入院しているが、研究に登録する前に14日以内に入院していることを確認してください。
- 腸内栄養が実現可能でない、不十分であったり、望ましくないため、被験者がPNを必要としていることを確認する
- 被験者が少なくとも5日間の研究治療を完了し、PNのIV送達のための機能的に見える末梢静脈を有することができることを確認する。
- 次のすべての条件が満たされた場合は、サブジェクトをスタディに登録します。
- 除外基準
- 次のいずれかの条件が満たされた場合は、対象をスタディから除外します。
- 患者の平均余命が研究治療開始から6日未満の場合は、研究者によって決定された場合は除外する。
- 患者がいずれかの研究治療の個々の構成要素に過敏症を確立したかどうかを除外する。
- 患者が試験に登録する30日以内に禁じられた薬物(例えば、グルココルチコステロイドまたは抗腫瘍化学療法剤)を使用した場合は除外する。
- 研究に含めることを妨げる確認された臨床的に関連する重篤な状態(例えば、ニューヨーク心臓協会クラスIVとのうっ血性心不全)または十分な補償なしに重度の腎不全を有する患者を除外する(例えば、ヘモニルトーション、ヘモダイレシス、または腹膜透析)、または既知の慢性活性肝炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>4x正常(ULN)の上限、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)>4x ULN;総血清ビリルビン >2x ULN;ヒト免疫不全ウイルス感染の歴史
- アミノ酸の代謝に関連する確認された生体異常(例えば、フェニルケトン尿症、カエデシロップ尿病、ホモシスチン尿症、チロシン血症など)、トリグリセリドレベル>2x ULNまたは>4.52 mMを有する重症脂質異常を有する患者を除外する。>400 mg/dL)。
- 重度の高血糖患者を除外します。血清グルコースレベル >20 mM (>360 mg/dL);血漿電解質の臨床的に関連する異常と、 ナトリウム(<130 mMまたは>150 mM)、カリウム(<3.0 mMまたは>5.5 mM)、マグネシウム(<0.70 mM) M または >1.10 mM)、カルシウム (<2.0 mM または >3.0 mM)、またはリン (<0.96 mM または >1.62 mM)).
- 妊娠中および授乳中の患者を除外します。
- 現在の研究に以前に登録された患者、またはこの研究に登録する前に同時または30日以内に任意の検査薬物またはデバイスの研究に参加した患者を除外します。
- 調査官の意見に従って、被験者を裁判に不適当にする何らかの理由で除外する。
- 次のいずれかの条件が満たされた場合は、対象をスタディから除外します。
- 治療または評価からの患者の除去
- 研究治療の中止/研究からの早期放出
- 手術後の包含および除外基準を満たさない患者を除外する(回復室または手術病棟への移送直後に評価)。
- 患者を除外し、患者を除外し、手術後に研究を続け、研究治療が早期に終了した患者(すなわち、手術後の研究治療の<5の完全な日数)を終了した場合に中止することを検討する。
- 研究からの撤退
- 患者が包含または除外基準を満たし続けなかった場合、患者を撤回する。
- 患者が有害事象(AE)を経験した場合、または継続的な参加を妨げる現在の病気、状態、または手続き上の合併症を発症した場合、患者を撤回する
- 患者が自発的に研究の同意/承認を撤回した場合、患者を撤回する
- 患者がプロトコルに違反していることが判明し、医師が研究への関与を終了するために最善の医学的利益とみなした場合、患者を撤回する
- 研究治療の中止/研究からの早期放出
3. 方法と臨床パラメータ
- 有効性評価
- 5日目の血清プレアルブミンレベルの主な有効性結果尺度を評価する。
注: 二次有効性パラメータが含まれています:- 研究治療の準備時期 (表1)
- 経口栄養の耐容性を達成するための期間
- 感染性合併症
- 入院期間
- 栄養マーカー:アルブミンおよび脂肪酸(リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエイン酸を含む)
- 感染および炎症性マーカー:プロカルシトニン、C反応性タンパク質、インターロイキン-6、および細胞間接着分子-1を含む
- 酸化ストレスマーカー:マロンジアルデヒドおよびF2-イソプロスタンを含む
- 代謝マーカー: 代謝の尿マーカーを含む (尿尿素窒素, 尿 3-メチルヒスチジン);代謝のホルモンマーカー (甲状腺パネル, コルチゾール, 成長ホルモン, インスリン様成長因子-1 [IGF-1],およびテストステロン)
- 評価のスケジュールに示された時点で末梢IV研究治療投与から反対方面付属器内に末梢静脈を介して静脈血を採取する(表1)。
- 有効性パラメータの分析のためにサンプルを中央実験室に移します。血液検査にはEDTA抗凝固管を使用してください。血清生化学および血清学的試験のための添加物を含まない一般的な血清管を使用する。
- サンプルあたりの血液の2-3 mLを収集します。採取後4時間で検査を行った場合は、血液を4°C冷蔵庫に保管する。
- 評価のスケジュールに従って、6時間の期間にわたって尿を収集します(表1)。該当する治療日の尿の採取量を記録し、4°Cの冷蔵庫に保管します。尿のコレクションからアリコートを取り、有効性パラメータの分析のために中央実験室に移します。
- 5日目の血清プレアルブミンレベルの主な有効性結果尺度を評価する。
- 安全性評価
注: この調査の安全性評価には、次のものが含まれます。- 有害事象と SAEs
- 研究者による体重と注射部位評価を含むバイタルサイン評価と身体検査所見
- 臨床検査評価:血液学、血清化学、尿検査、その他研究者による必須の検査評価
4. 治療の研究
- 投与形態と投与
注:この研究では、910kcal/1.5Lを含むPN混合物を用いて1日当たり25キロカロリー(kcal/kg/日)を提供し、デキストロース対脂質比は62:38および5.4グラム(g)窒素/1.5Lを提供することを目的とした。研究治療は12時間から22時間以上にわたって行われた。- オリーブオイルベースの3CBを含む治療A(試験処理)の場合、デキストロース(D-グルコース)溶液(最終混合濃度80g/L)とカルシウム(最終混合濃度2mmol/L)を使用します。ナトリウム(最終混合濃度21mmol/L)、カリウム(最終混合濃度16mmol/L)、マグネシウム(最終混合濃度2.2)を含む電解質を含む15アミノ酸(最終混合濃度22g/L)の溶液を含む中間室mmol/L)、およびリン酸塩(最終混合濃度8.5ミリモル/L);80%のオリーブオイルと20%の大豆油(最終混合濃度20g/L)を含む脂質エマルジョンを含む小さな外側のチャンバー。
- 治療B(対照処理)の場合は、治療Aと同じ体積、エネルギー、窒素、デキストロース対脂質比を有する配合三次PN混合物を使用する。大豆油系のCOB、化合物アミノ酸、及び薬局における1.5-L混合物として配合された脂質内を含む。
- 処方箋の一貫性を確保するために、各研究サイトに異なる重みの正確な組成を含むテーブルを与えます。電解質、ビタミン、ミネラル、および微量元素は、異なる患者の臨床要件に応じていずれかの治療群に添加するために処方することを許可した。
- コントロールポンプを介して末梢IVカテーテルを介して治療を管理する。末梢静脈の完全性のために末梢IVを介して注入が不可能または望ましくない場合は、末梢挿入された中央カテーテルまたは中央IV線を介して研究治療を注入する。最初の 1 時間の間に徐々に流量を増やします。
- 46.6 mL/hの毎日の容積を提供し、12-22 hの間の管理期間を制限する最初の時間(最初の時間の50-100 mL/h)の間に流量を徐々に増加させる。投与される用量、毎日の体積摂取量、および注入の持続時間を考慮して投与速度を調整する。150 mL/h 以上の吸気率を上げないようにしてください。
- 14日までの最低5日間の治療を行う。1日目から5日目に、研究治療(すなわち、PN)のみを投与する。6日目および研究期間の終了まで、計算された毎日の栄養要件を満たすために、研究治療に液体経口栄養を添加することを可能にする。
- 投与された液体経口栄養または14日目の研究治療の完了によって、被験者が計算された毎日の栄養要件の少なくとも80%を受け取ったら、研究治療を中止する。
- 中止または離脱の基準を満たした患者の治療を終了します。治療の完了または終了時に、被験者の治療終了手順を実行します。
- 禁忌薬と治療法
- 臨床試験中に追加の脂質またはアミノ酸を投与しないでください(スクリーニングから試験治療期間の完了まで、含む)、研究対象に。登録の30日前までにグルココルチコステロイドの使用を許可しないでください。
- 臨床試験中にグルココルチコステロイドを投与する(登録から試験治療期間の完了まで、包括的)医学的に必要な場合のみ。同様に、がんの治療または他の疾患の治療に関わらず、登録の30日以内に抗腫瘍化学療法剤を使用することを許可しないでください。
- 臨床試験中に抗腫瘍化学療法剤を投与する(登録から試験治療期間の完了まで、包括的)医学的に必要な場合のみ。投与された併薬をケースレポートフォーム(CRF)に記録します。
- 研究処置が中止されるまで、無作為化から流体状態の維持のためのデキストロース含有IV溶液の使用を許可する。
- 受け入れ可能な薬と治療法
- 生理生理生理生のIVルートを介して提供する必要がある薬を希釈します。しかし、デキストロース含有IV溶液で薬剤が希釈された場合、薬剤当たり50mLに体積を制限する。
- 希釈剤として使用されるIV溶液の種類に関する詳細を含め、CRFにこれらの薬剤を記録します。低血糖の治療のためのデキストロース溶液を投与し、CRFの詳細を記録します。
- これらの治療法が市販されている場合は、他の併用療法(例えば、薬物、血液および血漿輸血製品、アルブミン、およびその他の治療)の使用を制限しないでください。ビタミン、電解質、微量元素を含む医療処置の詳細な記録(用量と持続時間を含む)を維持する。
5. 統計的手法
注:この非劣性試験におけるサンプルサイズ計算の仮定は、真の比率が1、分散係数が0.5、非劣差が20%であった。研究治療当たり98人の患者のサンプルサイズは、すべての仮定から出てきて、主要な有効性エンドポイント(すなわち、5日目のプレアルブミンレベル)のグループ間の非劣性を主張する90%の力を提供した。
- 一次有効性評価に必要な合計400人の被験者を達成するために、約500人の被験者を無作為化する。無作為化された被験者の最大20%が、5日目の分析の前に研究から脱落するという仮定に基づいてサンプルサイズを決定します。
- 治療意図 (ITT) 母集団は、人口統計およびその他のベースライン特性の主要な分析母集団であるため、2 つの治療グループの統計的推論を描画します。
- 分散(ANOVA)の分析を使用して連続データを比較し、カイ二乗検定/フィッシャーの正確検定を使用してカテゴリデータを比較します。特定の変数に大きな不均衡がある場合は、共変量調整とサブグループ分析を使用して結果を確認します。
- 共分散(ANCOVA)モデルの分析を使用して、対数変換された一次有効性エンドポイントを分析します。記載されたモデルについては、治療および研究部位が主な効果であり、ベースライン血清プレアルブミンが共変量であった。
- 2 つの主効果間の相互作用をテストし、統計的に有意でない場合はモデルから削除します。オリーブオイルベースの3CBと大豆油ベースのCoBの処理差の最小二乗幾何平均比と、2面95%CIを決定します。
注:主な比較仮説は、オリーブオイルベースの3CBは、血清プレアルブミンレベルを増加または維持するための大豆油ベースのCOBに劣らないということでした。治療差の95%CIの下限のアンチログが少なくとも0.80であった場合、非劣性が確認された。 - Kruskal-Wallis試験を使用して、治療群間の差を分析し、研究処置の準備時間(1日目から5日目)を決定します。
- カプランマイヤー法を使用して、経口栄養の耐用年数を達成するために必要な時間を要約し、対数ランク試験を用いてパラメータを比較した。脂肪酸, リノール酸やオレイン酸など;感染および炎症性マーカー;酸化ストレスのマーカー;栄養のマーカー;代謝のマーカーは、主な効果として治療および研究部位を有するANCOVAモデルを使用して、一次エンドポイントと同じ方法で分析された。オリーブオイルベースの3CBと大豆油ベースのCOBに対する処理差の最小二乗幾何平均比、ならびに2面95%CIが決定された。
- 安全変数の場合は、2 つの処理グループ間で統計的な比較を行います。連続データを比較するには、分散分析法を使用します。カイ二乗検定/フィッシャーの正確な検定を使用して、カテゴリデータを比較します。変更されたリディットスコアを持つコクラン・マンテル・ヘンゼル検定を使用して、AEの関係と重症度を比較します。
- 統計分析ソフトウェアを使用した完全な統計分析。p値 <0.05 は統計的に有意であると考えられていた。
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Representative Results
患者の処分
同意を得た480人の患者のうち、合計458人の患者が登録され、無作為化された。ITT集団は、すべての無作為化患者を含み、そのうち226人が試験群を構成し、232人が対照群を構成した。安全集団には合計453人の患者が含まれ、そのうち222人が検査群に属し、231人が対照群に属していた。修飾された治療意図(mITT)集団は合計443人の患者で、そのうち219人が試験群に、224人が対照群であった(図4)。
プロトコルごとの集団で構成された患者は合計373人で、そのうち183人が試験群に、190人が対照群に含まれた。患者の同等の割合は、両方のグループの研究から中止しました。さらに、いずれのグループも、中止の主な理由はAEsと患者の同意の撤回でした(図4)。
人口統計学的およびベースラインの臨床特性
2つの治療群(ITT集団)における患者の人口統計学的およびベースライン臨床特性は同等であった。全患者の61%が男性であった。患者の大半は中国の漢(95%)と同定された平均年齢は56歳でした。患者の合計62%が平均3時間の高複雑な手術を受けた(表2)。
エンドポイントの結果
研究の主要なエンドポイントに関連して、オリーブオイルベースの3CBは、mITT集団(p=0.0002)とPP人口(p=0.0006)の両方で5日目の血清プレアルブミンのレベルを増加または維持する上で、大豆油ベースのCOBに対して非劣であることが判明した。).
また、年齢、性別、手術なし、中程度の複雑さの手術、および高い複雑性の手術を2つのグループについてサブグループ分析を行った場合にも同様の傾向が見られた(図5)。
プレアルブミンおよびアルブミンのレベルの増加は、試験群で観察され、対照群は両方のタンパク質のレベルの低下を示した。研究の5日目の血清プレアルブミンおよびアルブミンレベルは、対照群と比較して試験群において有意に高いことがわかった。両方のグループ間の5日目の血清IGF-Iレベルで統計的に有意な差は認められなかった。しかし、14日目に、血清IGF-Iレベルは対照群と比較して試験群において有意に高いことがわかった。6h尿素窒素および6h尿中排泄3-メチルヒスチジンの6時間のグループ間分析の間に統計的に有意な差は認められなかった。
脂質エンドポイント
両方のグループで血清オレイン酸レベルの有意な増加が観察されました。しかし、オリーブ油系3CB群の増加は大きかった。リノール酸、アラキドン酸、EPAの血清レベルに関する治療群間の任意の時点で統計的に有意な差は認められなかった。
炎症、酸化、感染症
2つの治療群間のインターロイキン(IL)-6の血清レベルにおいて5日目に小さいが統計的に有意な差が認められた。両方の群でIL-6のレベルの低下があった。
2つの治療群間でコルチゾール、プロカルシトニン、C反応性タンパク質、またはICAM-1の血清レベルに有意な差は認められなかった。さらに、マロンジアルデヒドまたはF2-イソプロスタンの血清レベルについては、2つの治療群間の研究の5日目または14日目に有意な差は認められなかった。
感染の全体的な発生率は、研究で低いことがわかった。対照群の患者は、試験群と比較して有意に高い感染率を有していた(表3)。研究で観察された最も一般的な感染症は、肺感染症であり、その後、切開/創傷感染が続いた。研究7では血流感染は報告されなかった。
準備時間
研究治療の準備時間は、全ての評価日の対照群と比較して試験群に有意に低いことがわかった(図6)。
a: 手術前の研究治療期間とは、被験者が手術前に研究治療を受けた期間(最大3日間)をいう。被験者が手術を受けなかった場合、または術前研究治療を受けずに手術を受けた場合、この期間は適用されず、研究治療の開始は時間0であった。
b:被験者が手術を受け、術前に治療を開始した場合、手術前の研究手順を行い、手術後の最初の研究治療の開始は時間0であった。
c: プロトコル固有の評価を行う前に、インフォームド コンセント/承認を取得する必要があります。
d: 体重はスクリーニングおよびEOTで測定および記録されなければならない。体重は、日常的なケアの標準のために測定された場合、各治療日、特にベースライン(時間0)および5日目に記録されるべきである。
e: バイタルサイン:体温、呼吸数、脈拍数、収縮期および拡張期血圧を含む。体温は軸温として測定され、サフィンまたは座っている位置で得られた。呼吸数、脈拍数、収縮期および拡張期血圧は、被験者が5分間以上の間、上垂体位置にあった後に得られた。臨床状態の悪化と一致するバイタルサイン測定における臨床的に関連する変化は、有害事象(AEs)として記録された。
f: 主要な身体システムを評価する完全な身体検査。
g: 集中的な身体検査。
h: ランダム化の前に包含/除外基準が確認されました。術期非経皮栄養(PN)を受けた患者に対しては、手術後に包含/除外基準の確認および無作為化が行われた。
i:処方オーダーごとの毎日の容積に設定された注入ポンプを使用して投与する。各研究治療の所定および投与された(実際の)容積および持続時間が記録された。
j:液体経口または経腸栄養によって投与された毎日の栄養要件の割合の計算は、研究期間の残りの期間を通じて6日目から毎日行われた。
k:臨床有効性評価が含まれます:研究治療準備のための時間(1日目から5日目、薬局の記録に記載)。外科的切開評価(1日目、5日目、研究終了[EOT]);静脈内(IV)部位評価;入院の長さ, 機械的換気 (該当する場合) と ICU (該当する場合);手術後の最初の腸の動きの日付。
l: インスリン: 血液学: 赤血球 (RBC), ヘモグロビン, ヘマトクリット, 白血球 (WBC) 差分, 血小板数, プロトロンビン時間.血清化学:グルコース、血尿素窒素(BUN)、クレアチニン、重炭酸塩(総二酸化炭素)、ナトリウム、カリウム、塩化物、リン、トリグリセリド、総コレステロール、共役ビリルビン、総ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)アパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アルカリホスファターゼ、およびガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)。これらのパラメータは、局所臨床検査室で測定した。研究者は、実験室のプリントアウト(または他のメディア)に署名し、デートすることによって、リアルタイムで実験室データを確認することが期待されました。臨床状態の悪化と一致する安全性検査室値の臨床的に関連する変化をAEsとして記録した。
m:有効性評価のための静脈血液サンプルは、スクリーニング中および1日目の研究治療開始直前(1日目の研究治療開始直前)および5日目および14日目の研究治療開始から3~4時間以内(該当する場合)に採取した。
n:静脈血中サンプルは、ホルモンの測定のために、3日目の研究治療開始から3~4時間以内に採取した。これらのサンプルを処理し、中央実験室に送付した。
p:静脈血中サンプルは、最後の研究治療の後、少なくとも1時間後に採取した。これらのサンプルを処理し、中央実験室に送付した。血清プレアルブミンを評価するサンプルをEOTで全ての被験者に対して採取した。他のすべての有効性の実験室の測定のために、静脈の血液サンプルは9日目以降に最終研究処置を受けた被験者からのみ引き出された。尿サンプル採取は、研究治療の開始前に、5日目および14日目(該当する場合)、またはEOTを得た。5日目と14日目(該当する場合)、研究治療開始から少なくとも1時間は始まり、6時間続きました。9日目から13日目に最終研究治療を受けた被験者に対して、EOT尿採取は最後の研究治療の終了から少なくとも1時間を開始し、6時間続いた。尿採取の体積を記録し、その後、尿採取からアリコートを採取した。これらのサンプルを処理し、中央実験室に送付した。
q: EOTへのインフォームドコンセント/承認に署名した時点から、重大な有害事象(SAE)が収集されました。AEは、研究治療の開始からEOTに収集された。研究治療の開始後に発生するAEsは、治療緊急と考えられていた。
r: 6日目から13日目までの任意の日は、被験者が液体経口または腸内栄養から毎日のエネルギー要件の少なくとも80%を受け取った場合、最終治療日でした。最終治療の完了時に、EOT手順が行われた。
o:14日目の研究治療から毎日のエネルギー要件の少なくとも20%を必要とする被験者に対して、14日目の手順を実施した。
表1:評価のスケジュール—研究治療期間(1日目から14日目)と治療終了までの事前研究治療期間このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
| 変数 | オリーブ 3つ (n=226) |
大豆のコブス (n=232) |
p 値 |
| セックス, n (%) | 0.482 | ||
| 男性 | 134 (59.3) | 145 (62.5) | |
| 女性 | 92 (40.7) | 87 (37.5) | |
| 人種, n (%) | 0.673 | ||
| 中国ハン | 216 (95.6) | 220 (94.8) | |
| 中国語 (その他少数派) | 8 (3.5) | 11 (4.7) | |
| 他 | 2 (0.9) | 1 (0.4) | |
| 手術を受けた, n (%) | 195 (86.3) | 202 (87.1) | 0.805 |
| 手術の複雑さ, n (%) | 0.859 | ||
| 中程度の複雑さ | 49 (21.7) | 48 (20.7) | |
| 高い複雑さ | 140 (61.9) | 143 (61.6) | |
| 行方 不明 | 37 (16.4) | 41 (17.7) | |
| 年齢、年、平均± SD | 55.8 ± 13.1 | 56.3 ± 11.7 | 0.656 |
| BMI, kg/m2,平均 ± SD | 21.7 ± 3.9a | 21.8 ± 3.9 b | 0.667 |
| 手術期間、(時間)平均± SD | 2.9 ± 1.3 | 3.0 ± 1.4 | 0.645 |
| BMI: ボディマス指数;kg/m2: 平方メートルあたりキログラム;SD: 標準偏差;p 値 <0.05 統計的に有意と見なされました | |||
| a= (n = 217) ;b= (n = 226);*手術の複雑さに関する情報が欠落していました | |||
表2:患者の人口統計とベースライン特性(意図対治療[ITT]人口)
| 感染 | オリーブ 3つ (n=222)(%) |
大豆のコブス (n=231)(%) |
| 総感染数 | 8 | 26* |
| 感染した患者の総数 | 8 (3.60) | 24*(10.4) |
| 肺感染症 | 2 (0.09) | 13 (5.62) |
| 切開/創傷部位感染 | 5 (2.25) | 3 (1.29) |
| 尿路感染症 | 1 (0.04) | 2 (0.086) |
| 腹部/胃腸感染症 | 0 (0) | 2 (0.086) |
| 陰嚢感染症 | 0 (0) | 1 (0.043) |
| 指定されていない感染症(全身感染、サイト未同定) | 0 (0) | 5 (2.16) |
| *P <0.01 |
表3:治療緊急有害事象感染安全集団で
図 1: 術前非経口栄養(PN)を受けた被験者の代表的な概略図(治療A(試験処理)はオリーブオイルベースの3CBです。トリートメントB(対照処理):大豆油ベースのCOB)この図のより大きなバージョンを見るには、ここをクリックしてください。
図 2: 術前非経口栄養(PN)で手術を受けた被験者の代表的な概略図(治療A(試験処理)はオリーブオイルベースの3CBです。トリートメントB(対照処理):大豆油ベースのCOB)この図のより大きなバージョンを見るには、ここをクリックしてください。
図 3: 手術を受けていない被験者の代表的な概略図。(治療A(試験処理)はオリーブオイルベースの3CBです。トリートメントB(対照処理):大豆油ベースのCOB)この図のより大きなバージョンを見るには、ここをクリックしてください。
図 4: 研究における患者の処分のためのフローチャート。(治療A(試験処理)はオリーブオイルベースの3CBです。トリートメントB(対照処理):大豆油ベースのCOB)この図のより大きなバージョンを見るには、ここをクリックしてください。
図 5: 改変された意図治療(mITT)集団および予指定された患者サブグループにおけるオリーブオイルの有効性分析の表現。(LSGM比は(log(GM)±1.96SE;p<0.05略称:CI信頼区間、LSGM最小二乗幾何学的手段、mITT改定意図対治療、PN非経量栄養、SD標準偏差、SE標準誤差)この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図 6:オリーブオイル系3CB(クリノメルN4)と大豆油系COB(PN混合物)の調製時間(1日目から5日目)。(*p<0.05 by Kruskal-Wallis は統計的に有意と見なされました。誤差余数は標準偏差を示します。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
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Discussion
無作為化臨床試験プロトコルは多目的文書である。また、試験行為に関する指導を行うだけでなく、倫理委員会や機関審査委員会に対し、参加者の安全と利益を守るために適切な措置を講じるようにします。臨床試験の成功には、適切な設計が不可欠です。トライアルの設計は、その成功/失敗8に関連していることがよく知られています。
さらに、介入および制御グループの選択は、プロトコル設計の重要なステップです。配合PNは、食事または腸内栄養から十分な栄養摂取を得ることができない患者にPNを投与するための現在の標準である。プラセボは、栄養失調の予防または治療のためにIV栄養を必要とする患者に対する倫理的治療を表すものではない。従って、本研究ではプラセボの代わりに対照として活性治療(配合PN混合物)を用いて、被験者が必要とするケアの水準を維持した。配合されたPN混合物が選択されたもう一つの理由は、記載された研究目的である。これにより、同様の量のカロリー(主にデキストロースと脂質)とタンパク質の両方を両方のグループに提供することが可能になりました。さらに、2つの研究治療は、同様のアミノ酸成分を含んでいた。PN式における唯一の意図的な違いは脂質源であった。
二重盲検の設計は臨床試験のために好ましい。この研究では、基本的な臨床実践に基づき、臨床医または看護師がPN製剤中の結合成分の完全性が注入の長さを通じて維持されることを確認したため、ブラインドは実用的ではなかった。オープンラベルの研究でしたが、中央研究室のデータ管理担当者、生物統計学者、研究者に対して盲目を実施することで、治療効果の報告における偏りは最小限に抑えました。
すべての臨床試験に内在する関係の共同創設者の問題です。ランダム化は、既知の共同創設者と未知の共同創業者の両方を研究および制御グループに均等に分配するために必要である。これにより、バイアス9を減らすことができます。本研究では、IVRS/IWRSシステムをスポンサーが異なる治療アームに患者を登録/ランダム化するために使用した。それは各患者のための一意の登録/ランダム化番号を生成した。この設定可能でカスタマイズ可能なシステムは、世界中のどこからでも電話や Web からアクセスできました。スポンサーは、登録/無作為化、薬の服用/薬剤の分配、臨床用品、拘束力のないなど、臨床試験の重要な側面を積極的に管理する権限を与えました。さらに、自動ランダム化、分配、およびバインド解除により、サイトのバイアスのリスクを排除しました。さらに、このシステムは、研究スタッフ10の作業負担を軽減する可能性も有する。階層化ランダム化には、年齢グループ、人種、練習などのさまざまな変数に基づく地層の構築と、これらの開発された地層内でのランダム化が含まれます。本研究では、各研究部における各研究治療に無作為化された患者の割合をほぼ等しく維持するために、研究部位によって無作為化を階層化した。各研究部位内の無作為化は、外科的カテゴリーによってさらに階層化された。このアプローチにより、調査サイト間の運用上の違いが統計的比較に与える影響が減少しました。階層化ランダム化により、重要な定義済みの結合変数に対して、ランダム化がバランスの取れた方法で達成されます。それはさらに研究者が様々なサブグループ11を分析できるようにするのに役立ちます。
ブロックランダム化は、各グループへの参加者の均等な分布を確保するために、「ブロック」と呼ばれる異なるサブグループ内でランダム化された参加者を分割します。ブロックランダム化アプローチの制限は、参加者の予測可能な分布であり、マスクされていない研究グループにおける選択バイアスにつながります。ブロックランダム化アプローチにおける選択バイアスは、ランダムなブロックサイズを確保し、ブロック12のサイズに関して調査者を盲目にすることによって低減することができる。ブロックサイズは、本研究のランダム化コードアルゴリズムで指定した。
臨床試験プロトコルの適格性基準は、試験に登録された参加者が最大の範囲で同じであり、それらから得られた結果が一般集団にも適用可能であることを保証する必要があります 9.本研究では、腸内栄養が実現不可能、不十分、または困難な場合にPN療法の恩恵を受ける可能性のある集団を表す、腸内経路または経口経路を介して必要な栄養を受け取れない外科患者を選択した。また、非手術患者を登録し、非外科的集団にも適用可能な結果を目指しました。除外基準の目的は、騒音を低減し、試験の安全性を確保することにあった。これらを実現するために、重症の患者、PNに禁忌の患者、PN成分に対するアレルギーを有する患者、代謝を妨げる病歴を有する患者を除外しました。
主要な研究エンドポイントは、治験製品に直接相関し、臨床的に一致し、臨床試験で便利に評価する必要があります。エンドポイントは、通常、バイオマーカーまたは患者固有の構造または機能エンドポイント13である。本研究では、様々な専門家を含む議論の後、プレアルブミンレベルをプライマリエンドポイントとして選択した。一般的に使用される栄養エンドポイントの1つである血清プレアルブミンレベルは、アミノ酸供給、タンパク質合成範囲、炎症、および異化症の複合ポインタとして機能する。ただし、合成および分解状態および炎症レベルを含む、いくつかの交絡変数がこのエンドポイントに影響を与えます。したがって、二次エンドポイントのために、アルブミンおよびIGF-1レベルは、同化を評価するために選択された。窒素および3-メチルヒスチジンの排泄は、異化症の評価に役立った。酸化, 脂質プロファイル, グルコースレベル, インスリン, 電解質レベルは、代謝状態を評価するのに役立ちました;臨床結果は、感染症、入院、罹患率、死亡率、および準備時間に基づいて評価されます。クレームを支持する際に3CBと脂質の有効性を確立することに加えて、試験はまた、ラボパラメータ、バイタルサイン、および注射部位反応の評価を含む安全プロファイルを証明する必要があります。
新しい治療法が標準的な治療と同じくらい有効であるかどうかを評価するために、ますます多くの臨床試験が行われています。新しい治療法は、良好な安全性プロファイル、投与の容易さ、および経済的な様々な利点を有し、有効性パラメータに関して非劣性を確立することが実りある。非劣性試験は、分析が治療がより良いかどうかに対処するという仮定がないため、統計的有意性が1尾に過ぎないという利点を提供します。一次結果測定のための非劣性マージンの事前定義は、非劣性試験14を設計する際に最も重要である。本研究では、非劣性マージンを-20%と定義した。治療差95%CIの下限のアンチログが少なくとも0.80であった場合、試験における非劣性は正当化された。
入院患者の大半では、消化管を介して栄養素を吸収する能力は、摂食の中断を引き起こした医療/外科的事象の1~2週間以内に正常なレベルに戻る。したがって、オリーブオイルベースの3CBをCoB(大豆油ベース)と比較して、比較有効性と安全性のシグナルを評価するのに十分な長さの治療コースを比較することは実用的であり、まだ経口または腸内摂食の再投与を遅らせるものではありません。有意義な結果を得るためには、フォローアップの期間を指定することは常に重要な決定です。フォローアップの比較的短い期間、すなわち最大14日間は、この研究の主な制限と考えられてもよい。フォローアップの短い期間にもかかわらず、PNの長い期間では、治療群間に追加の相違が指摘された可能性があります。
要約すると、試験設計のいくつかの側面は、リ脂乳化および3CBを含むこの標準プロトコルに対して研究の価値が正式に考慮されるように適切に選択される。本研究は、今後の研究の参考にされる可能性がある。
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Disclosures
著者は何も開示していない。
Acknowledgments
研究は、バクスターヘルスケア、オリクリノメルN4のメーカー/ライセンシーによって後援され、資金提供されました。ProScribeは、良好な出版実践のためのグローバルガイドラインに準拠して使用されました。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
References
- Jeejeebhoy, K. N. Parenteral nutrition in the intensive care unit. Nutrition Reviews. 70 (11), 623-630 (2012).
- Simmer, K., Rakshasbhuvankar, A., Deshpande, G. Standardised parenteral nutrition. Nutrients. 5 (4), 1058-1070 (2013).
- Vanek, V. W., et al. A.S.P.E.N. position paper: Clinical role for alternative intravenous fat emulsions. Nutrition in Clinical Practice. 27 (2), 150-192 (2012).
- Singer, P., et al. ESPEN guidelines on parenteral nutrition: Intensive care. Clinical Nutrition. 28 (4), 387-400 (2009).
- Calder, P. C., Jensen, G. L., Koletzko, B. V., Singer, P., Wanten, G. J. Lipid emulsions in parenteral nutrition of intensive care patients: Current thinking and future directions. Intensive Care Medicine. 36 (5), 735-749 (2010).
- Umpierrez, G. E., et al. A double-blind, randomized clinical trial comparing soybean oil-based versus olive oil-based lipid emulsions in adult medical-surgical intensive care unit patients requiring parenteral nutrition. Critical Care Medicine. 40 (6), 1792-1798 (2012).
- Jia, Z. Y., et al. Safety and efficacy of an olive oil-based triple-chamber bag for parenteral nutrition: A prospective, randomized, multi-center clinical trial in China. Nutrition Journal. 14, 119 (2015).
- Tetzlaff, J. M., Moher, D., Chan, A. W. Developing a guideline for clinical trial protocol content: Delphi consensus survey. Trials. 24 (13), 176 (2012).
- Glasser, S. P., Howard, G. Clinical trial design issues: At least 10 things you should look for in clinical trials. Journal of Clinical Pharmacology. 46 (10), 1106-1115 (2006).
- Ruikar, V. Interactive voice/Web response system in clinical research. Perspectives in Clinical Research. 7 (1), 15-20 (2016).
- Kulkarni, P. M., Meadows, E. S., Ahuja, S., Muram, D., Plouffe, L. Rationale for a non-inferiority clinical trial design focused on subpopulations. Current Medical Research and Opinion. 20 (10), 1641-1647 (2004).
- Efird, J. Blocked randomization with randomly selected block sizes. International Journal of Environmental Research and Public Health. 8 (1), 15-20 (2011).
- Teitelbaum, D. H., et al. Proceedings From FDA/A.S.P.E.N. Public Workshop: Clinical Trial Design for Intravenous Fat Emulsion Products. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 39 (7), 768-786 (2015).
- Pocock, S. J., Clayton, T. C., Stone, G. W. Challenging issues in clinical trial design: Part 4 of a 4-Part series on statistics for clinical trials. Journal of the American College of Cardiology. 66 (25), 2886-2898 (2015).
