Summary
Здесь мы представляем протокол для исследования, сравнивая эффективность, безопасность и доставку на основе оливкового масла 3CB и соевых масляных Формул CoB у взрослых, требующих парентерального питания. Результаты показали, что 3CBs на основе оливкового масла не низшие и хорошо переносится по сравнению с соевыми составами.
Abstract
Ограниченные данные существуют для точной оценки эффективности и безопасности различия между парентерального питания (PN), подготовленных с использованием оливкового масла на основе трехкамерных мешков (3CBs) и соевые масла на основе сложных мешков (CoBs) в госпитализированных взрослых пациентов. Мы разработали многоцентровый, рандомизированный, перспективный, открытый протокол, ненизкость, чтобы сравнить эффективность, безопасность и распределение 3CB на основе оливкового масла и соевых масляных Формул у взрослых китайских пациентов, нуждающихся в PN во время хирургического хирургического Вмешательства. Субъекты были рандомизированы, чтобы получить одно из методов исследования с использованием интерактивной системы распознавания голоса или веб-системы распознавания в соответствии с кодом рандомизации. Рандомизация была дополнительно стратифицирована на основе сайта исследования и хирургической категории. Обе группы лечения получили одинаковое количество калорий и белка. Кроме того, два исследования лечения содержали аналогичный состав аминокислотного компонента. Единственное различие между двумя формулировками PN была липидная конституция. Продолжительность введения учебного лечения составляла не менее 5 дней до максимум 14 дней после хирургической процедуры. Основной конечной точкой эффективности был уровень преальбумина в сыворотке крови на 5-й день исследования. Ненизкость была доказана, если анти-журнал нижней границы 95% доверительный интервал (CI) разница в лечении была по крайней мере 0,80. Другие меры эффективности включали время подготовки к лечению; продолжительность для достижения переносимости перорального питания; связанные с этим инфекционные осложнения; продолжительность госпитализации; и лабораторная оценка маркеров питания, воспаления, метаболизма и окислительного стресса. В общей сложности 458 пациентов были зачислены в исследовании. Результаты показали, что 3CB на основе оливкового масла не уступают соевым КБ, помимо того, что они хорошо переносят. Было установлено, что уровень инфицирования значительно ниже в группе 3CB, основанной на оливковом масле. Таким образом, это исследование может быть использовано в качестве эталона для будущих исследований по липидной эмульсии и 3CBs.
Introduction
Парентеральное питание является важным компонентом общей терапии для широкого спектра показаний, таких как основные желудочно-кишечные операции, преходящая энтерийская непереносимость, сильные ожоги, кома; или для использования у тяжелобольных пациентов. Улучшения внутривенных (IV) питательных формулировок и развитие знаний в отношении внедрения терапии позволяют безопасно и клинически эффективное введение IV питания. Эти характеристики особенно важны у метаболически напряженного пациента1.
Парентеральное питание обычно вводят пациентам путем смешивания питательных веществ, которые усугубляются в аптеке больницы. Соединение общих решений парентерального питания из отдельных компонентов является многоступенчатым, трудоемким процессом, связанным с большим риском человеческой ошибки. Недавно были разработаны трехкамерные системы (3CB), в которых отдельные компоненты разделены непостоянными ломающимися уплотнениями. Содержимое 3CB включает раствор глюкозы, аминокислотный раствор, липидную эмульсию, с электролитами или без них. До введения, печать, разделяющая различные компоненты 3CB, нарушается, что позволяет компонентам камер быть смешанными. Преимущества, предлагаемые 3CB включает в себя увеличение физио-химического срока годности компонентов, уменьшение степени загрязнения во время подготовки, и сокращение на шаги, необходимые для подготовки продукта PN2.
Липидная эмульсия является важным ингредиентом формулы PN; он может производить различные клинические эффекты, в зависимости от составляющих жирных кислот. Соевые липидные эмульсии на основе масла в основном состоят из длинноцепочечной линолевой кислоты (З-6 полиненасыщенных жирных кислот No-6 ПУФА), которая в основном является провоспалительной. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что богатые ПУФА липидные эмульсии могут усиливать воспалительные реакции во время стресса и травматических состояний, а также увеличивать уровень инфекции3. С другой стороны, липидные эмульсии на основе оливкового масла, которые состоят из длинноцепочечных олеиновой кислоты (З-9 мононенасыщенных жирных кислот, З-9 МУФА), имеют нейтральный ответ на иммунную систему3,4. Замена соевых масляных На основе No-6 PUFAs с оливковым маслом на основе No-9 MUFAs может сделать PN безопасным и дальнейшего расширения его клинического применения5,6. Тем не менее, есть ограниченные клинические данные в этой связи.
Таким образом, настоящее исследование направлено на оценку скорости инфекций в двух различных липидных эмульсий, которые варьировались в содержании линолевой кислоты, в дополнение к основной цели оценки безопасности и эффективности 3CBs по сравнению с КБ для доставки Pn. Оценка проводилась у взрослых госпитализированных пациентов, которым была назначена операция, для которых кишечное питание было либо невозможным, либо неадекватным, либо нецелесообразным.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Для этого перспективного, рандомизированного, многоцентрового, активно контролируемого, параллельного группового исследования, комитеты по этике Шанхайской шестой народной больницы одобрили протокол исследования.
1. Набор пациентов и зачисление
- Набирать пациентов в рамках критериев включения, указанных в протоколе. Запрашивайте информированное согласие у пациентов и проводите скрининговые оценки не более чем за 3 дня до запланированной операции.
- Рандомизация зачисленных субъектов к одному из двух методов исследования (оливковое масло на основе 3CBsor соевые масла основе CoBs), на основе графика рандомизации.
- Рандомизация субъектов, перенесших операцию, которые не были запланированы на предоперационный PN после хирургической процедуры(Рисунок 1). Рандомизовать субъектов, перенесших операцию и которые были запланированы на предоперационный PN до операции(рисунок 2). Рандомизация субъектов, которые не были запланированы для хирургического вмешательства, если они отвечают критериям зачисления(Рисунок 3).
- Не ослепляйте персонал по управлению данными, биостатист и/или персонал центральной лаборатории для назначения исследуемого лечения.
- Отслепить назначенного фармацевта для подготовки исследования лечения. Введите слепые данные в базу данных. Выявить назначения группы лечения после блокировки базы данных.
ПРИМЕЧАНИЕ: Для этого исследования, задание лечения исследования было делегировано на сайте фармацевта. - Выполните распределение номеров пациентов с помощью интерактивной системы распознавания голоса/интерактивной системы распознавания на основе Интернета (IVRS/IWRS) в соответствии с кодом рандомизации, содержащимся в списке рандомизации.
- Стратифицировать рандомизацию по месту исследования и хирургической категории (без хирургического вмешательства, средней сложности и высокой сложности, т.е. каждый тип операции классифицируется в зависимости от сложности и продолжительности операции) в каждом месте исследования. Кроме того, укажите размер блока в алгоритме кодирования рандомизации.
2. Изучение численности населения
- Критерии включения
- Зарегистрируйте предметы в исследовании, если все следующие критерии выполнены:
- Убедитесь, что предметом является мужчина или женщина в возрасте от 18 до 80 лет.
- Убедитесь, что предмет находится в стационаре, но госпитализирован менее чем за 14 дней до зачисления в исследование.
- Убедитесь, что субъект требует PN, потому что кишечное питание было неосуществимым, неадекватным или нецелесообразным
- Убедитесь, что субъект способен завершить по крайней мере 5 дней обучения лечения и с функциональной видимой периферической вены для IV доставки PN.
- Зарегистрируйте предметы в исследовании, если все следующие критерии выполнены:
- Критерии исключения
- Исключить предметы из исследования, если какой-либо из следующих критериев выполнены:
- Исключить, если продолжительность жизни пациента менее 6 дней с начала исследования лечения, как определено следователем.
- Исключить, если пациент установил повышенную чувствительность к отдельным компонентам любого из исследования лечения.
- Исключить, если пациент употреблял запрещенные препараты (например, глюкокортикостероиды или противоопухолевые химиотерапевтические средства) в течение 30 дней до зачисления в исследование.
- Исключить пациентов с подтвержденным клинически значимым серьезным заболеванием, которое предотвращает включение в исследование (например, застойная сердечная недостаточность с КЛАССом IV Ассоциации сердца) или тяжелая почечная недостаточность без адекватной компенсации (например, гемофильтрация, гемодиализ, или перитонеальный диализ), и т.д. или известный хронический активный гепатит, аланин аминотрансферазы (ALT) всего билирубина сыворотки (bilirubin);2x ULN; история вирусной инфекции иммунодефицита человека
- Исключить пациентов с подтвержденными врожденными аномалиями, связанными с метаболизмом аминокислот (например, фенилкетонурия, кленовый сироп, гомоцистинурия, или тирозинемия и т.д.), тяжелая дислипидемия с уровнем триглицеридов 400 мг/дл).
- Исключить пациентов с тяжелой гипергликемией; уровень глюкозы в сыворотке крови (20 мМ); и с клинически значимыми аномалиями плазменных электролитов, натрий (этт;130 мМ или йот;150 мМ), калий (юlt;3.0 мМ или йgt;5,5 мМ), магний (0,70 мм или 1,10 мМ), кальций (ют;2,0 мМ или йgt;3,0 мМ), или фосфор (0,96 мМ или 1,62 мкм ).
- Исключить беременных и кормящих пациентов.
- Исключить пациентов, ранее зачисленных в текущем исследовании, или которые участвовали в исследовании любого исследуемого препарата или устройства одновременно или в течение 30 дней до регистрации в этом исследовании.
- Исключить по любой причине, по мнению следователя, что делает субъекта непригодным для судебного разбирательства.
- Исключить предметы из исследования, если какой-либо из следующих критериев выполнены:
- Удаление пациентов из терапии или оценки
- Прекращение исследования/раннее освобождение от исследования
- Исключить пациентов, которые не продолжают соответствовать критериям включения и исключения после операции (оценивается либо в реанимации или сразу после перевода в хирургическое отделение).
- Исключить и рассмотреть пациента прекращено, если любой зачисленный пациент, который, продолжал исследование после операции, и для которых исследование лечение было преждевременно прекращено (т.е. завершение lt;5 полных дней послеоперационного исследования лечения).
- Снятие средств с учебы
- Вывести пациента, если пациент не продолжает выполнять критерии включения или исключения.
- Вывести пациента, если пациент испытал неблагоприятное событие (AE) или разработал межтекущее заболевание, состояние или процедурное осложнение, которое будет мешать дальнейшему участию
- Отозвать пациента, если пациент добровольно отозвал согласие/разрешение на исследование
- Вывести пациента, если было установлено, что пациент нарушил протокол и для которого врач счел, что в их наилучших медицинских интересах прекратить участие в исследовании
- Прекращение исследования/раннее освобождение от исследования
3. Метод и клинические параметры
- Оценка эффективности
- Оцените показатели первичного исхода сыворотки доальбумина на 5-й день.
ПРИМЕЧАНИЕ: Вторичные параметры эффективности включены:- Время для подготовки исследования лечения (Таблица 1)
- Продолжительность для достижения переносимости перорального питания
- Инфекционное осложнение
- Продолжительность госпитализации
- Маркеры питания: Альбумин и жирные кислоты (включая линолевой, олеиновой кислоты, арахидоновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты)
- Инфекция и воспалительные маркеры: В том числе прокальцитонин, C-реактивный белок, интерлейкин-6, и межклеточной молекулы адгезии-1
- Окислительные маркеры стресса: В том числе malondialdehyde и F2-изопростан
- Маркеры метаболизма: в том числе маркеры мочи обмена веществ (мочевой азоты, мочевой 3-метилгистидин); гормональные маркеры метаболизма (панель щитовидной железы, кортизол, гормон роста, инсулиноподобный фактор роста-1 «IGF-1» и тестостерон)
- Нарисуйте венозную кровь через периферийную вену в контралатеральном придатке от периферического введения лечения IV в указанные в графике оценки(таблица 1).
- Передача образцов в центральную лабораторию для анализа параметров эффективности. Используйте антикоагулянтные трубки EDTA для гематологического теста. Используйте общие сывороточные трубки, которые не содержат добавок для биохимических и серологических тестов в сыворотке крови.
- Соберите 2-3 мл крови на образец. Если тест был выполнен через 4 часа после сбора, храните кровь в холодильнике 4 кВ.
- Сбор мочи в течение 6-часового периода, в соответствии с графиком оценки(таблица 1). Запишите собранный объем мочи для применимого дня лечения и храните в холодильнике 4 кК. Возьмите аликот из сбора мочи и перенесите его в центральную лабораторию для анализа параметров эффективности.
- Оцените показатели первичного исхода сыворотки доальбумина на 5-й день.
- Оценки безопасности
ПРИМЕЧАНИЕ: Оценки безопасности в данном исследовании включали:- Неблагоприятные события и SAEs
- Оценка vital знака и физические заключения экспертизы, включая вес тела и номинальности впрыски-места исследователем
- Клинические лабораторные оценки: гематология, химия сыворотки, мочеиспускание и другие необходимые лабораторные оценки следователя
4. Изучение лечения
- Дозировка формы и администрирование
ПРИМЕЧАНИЕ: Для этого исследования, лечение было предназначено для обеспечения 25 килокалорий на килограмм в день (ккал / кг/день) с использованием PN примесь, которая содержала 910 ккал/1,5 л, с декстроза к липидному соотношению 62:38 и 5,4 грамма (г) азота/1,5 л. Исследование проводилось в течение 12-22 часов.- Для лечения А (тестовое лечение), которое включает в себя 3СБ на основе оливкового масла, используйте раствор декстрозы (D-глюкоза) (окончательная смешанная концентрация 80 г/л) с кальцием (окончательная смешанная концентрация 2 ммоль/л); средняя камера, содержащая раствор из 15 аминокислот (окончательная смешанная концентрация 22 г/л), с электролитами, включая натрий (окончательная смешанная концентрация 21 ммоль/л), калий (окончательная смешанная концентрация 16 ммоль/л), магний (окончательная смешанная концентрация 2,2 ммоль/л) и фосфат (окончательная смешанная концентрация 8,5 ммоль/л); и меньшая внешняя камера, содержащая липидную эмульсию, состоящую из 80% оливкового масла и 20% соевого масла (окончательная смешанная концентрация 20 г/л).
- Для лечения B (контрольлечения) используйте сложное тернариное примеси PN, которое имеет тот же объем, энергию, азот и соотношение декстроза к липиду, как лечение А. Он включает в себя соевое масло на основе CoBs, сложные аминокислоты, и интралипид в сочетании с 1,5-л примесь в аптеке.
- Дайте каждому исследовательскому сайту таблицу, содержащую точный состав различных весов, чтобы обеспечить согласованность рецептов. Электролиты, витамины, минералы и микроэлементы были разрешены для добавления к любой группе лечения в соответствии с клиническими требованиями различных пациентов.
- Администрирование лечения через периферийный IV катетер через контрольный насос. Если настой не возможен или нецелесообразны через периферийный IV из-за целостности периферической вены, наполнить исследование лечения через периферийно вставлен центральный катетер или центральной линии IV. Увеличьте скорость потока постепенно в течение первого часа.
- Обеспечить ежедневный объем 46,6 мл/ч и ограничить продолжительность администрирования между 12-22 ч. Постепенно увеличивайте скорость потока в течение первого часа (50-100 мл/ч в первый час). Отрегулируйте скорость введения, учитывая вводимую дозу, суточный объем и продолжительность вливания. Не увеличивайте скорость входе более 150 мл/ч.
- Администрирование лечения в течение как минимум 5 дней до 14 дней. В дни с 1 по 5, вводить только исследование лечения (т.е. PN). На 6-й день и до окончания исследуемого периода, позволяют добавить жидкого перорального питания в исследуемое лечение для того, чтобы удовлетворить рассчитанные ежедневные потребности в питании.
- Остановить изучение лечения, как только субъект получает по крайней мере 80% от рассчитанных ежедневных потребностей в питании в ведении жидкого перорального питания или завершения дня-14 исследования лечения, в зависимости от того, приходит первым.
- Прекратить лечение для пациентов, которые отвечали критериям прекращения или вывода. По завершении или прекращению лечения выполняйте процедуры окончания лечения для испытуемых.
- Противопоказанные лекарства и методы лечения
- Не вводите дополнительные липиды или аминокислоты во время клинических испытаний (от скрининга до завершения периода исследования, включительно), и к исследуемому субъектам. Не допускайте использование глюкокортикостероидов в течение 30 дней до регистрации.
- Администрирование глюкокортикостероидов во время клинических испытаний (от зачисления до завершения периода исследования, включительно) только в случае необходимости по медицинским показаниям. Аналогичным образом, не допускайте использование противоопухолевых химиотерапевтических средств, будь то для лечения рака или для других заболеваний, в течение 30 дней до зачисления.
- Администрирование противоопухолевых химиотерапевтических агентов во время клинических испытаний (от зачисления до завершения периода исследования, включительно) только при необходимости по медицинским показаниям. Запись вводимых сопутствующих лекарств в формах отчета о случаях заболевания (CRFs).
- Разрешить использование декстроза содержащие IV решения для поддержания состояния жидкости от рандомизации до исследования лечения прекращается.
- Приемлемые лекарства и методы лечения
- Разбавить лекарства, которые должны быть доставлены по IV маршруту в солен основе решений; однако, ограничить объем до 50 мл на лекарство, если лекарство разбавлено в растворе, содержащем декстрозя IV.
- Запись этих препаратов на CRFs, в том числе подробную информацию о типе IV решение, используемое в качестве разбавитель. Администрирование декстроза решения для лечения гипогликемии, и записывать детали на CRFs.
- Не ограничивайте использование других сопутствующих методов лечения (например, лекарств, продуктов переливания крови и плазмы, альбумина и других методов лечения), если эти методы лечения доступны на коммерческой уровне. Ведение подробный отчет (в том числе дозы и продолжительности) лечения, в том числе витамины, электролиты, и микроэлементы.
5. Статистические методы
ПРИМЕЧАНИЕ: Предположение для расчета размера выборки в этом испытании ненизкости было таково, что истинное соотношение составляло 1, коэффициент дисперсии составил 0,5, а маржа ненизкостиности составила 20%. Размер выборки 98 пациентов в исследовании лечения вышли из всех предположений, обеспечивая 90% власти требовать ненизкой между группами для первичной конечной точки эффективности (т.е. уровни преальбумина на день 5).
- Для достижения в общей сложности 400 субъектов, необходимых для первичной оценки эффективности, рандомизировать около 500 субъектов. Определите размер выборки на основе предположения, что до 20% рандомизированных испытуемых выпадут из исследования до начала 5-го дня.
- Поскольку численность населения, предназначенного для лечения (ИТТ), является первичным анализом демографических и других базовых характеристик, сделать статистические выводы для 2 групп лечения.
- Используйте анализ дисперсии (ANOVA) для сравнения непрерывных данных, а также используйте тест chi-square/Fisher's Exact test для сравнения категориальных данных. В случае значительных диспропорций по определенным переменным просмотрите результаты с помощью ковариатных корректировок и анализа подгрупп.
- Используйте анализ модели ковариантности (ANCOVA) для анализа трансформированной первичной точки эффективности. Для заявленной модели, лечение и исследование сайта были основные эффекты и базовый преальбумин сыворотки был ковариат.
- Проверьте взаимодействие между 2 основными эффектами и удалите из модели, если оно было статистически незначительным. Определите наименее квадратное геометрическое среднее соотношение разницы в лечении для 3СБ на основе оливкового масла к соево-масляным КоБ, а также 2-гранным 95% CI.
ПРИМЕЧАНИЕ: Основная гипотеза сравнения заключалась в том, что 3CBs на основе оливкового масла не уступают КоБо на основе сои для повышения или поддержания уровня преальбумина в сыворотке крови. Ненизкость была установлена, если анти-журнал нижнего предела 95% CI разницы в лечении было по крайней мере 0,80. - Используйте тест Kruskal-Wallis для анализа различий между группами лечения, чтобы определить время подготовки к исследованию (дни от 1 до 5).
- Используйте метод Kaplan-Meier, чтобы обобщить время, необходимое для достижения переносимости перорального питания, и параметр был сопоставлен с помощью теста ранга журнала. жирные кислоты, такие как линолеческие и олеиновой кислоты; инфекции и воспалительные маркеры; маркеры окислительного стресса; маркеры питания; и маркеры метаболизма были проанализированы таким же образом, как основная конечная точка - с использованием модели ANCOVA с лечением и исследованием сайта в качестве основных эффектов. Было определено наименьшее среднее соотношение геометрических различий в обработке 3СБ на основе оливкового масла к коево-масляным КоБ, а также 2-гранным 95% CI.
- Что касается переменных безопасности, то составьте статистические сопоставления между двумя группами лечения. Используйте метод ANOVA для сравнения непрерывных данных; использовать тест chi-square/Fisher's exact test для сравнения категориальных данных. Используйте тест Кокран-Мантель-Хэнсцель с измененными баллами ridit, чтобы сравнить взаимосвязь и тяжесть АЕ.
- Полный статистический анализ с использованием программного обеспечения статистического анализа. Было сочтено, что р-значение злт;0,05 считается статистически значимым.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Диспозиция пациентов
Из 480 пациентов, давших свое согласие, в общей сложности 458 пациентов были зачислены и рандомизированы в исследовании. Население ИТТ включало всех рандомизированных пациентов, из которых 226 составляли тестовую группу и 232 - контрольную группу. Численность населения безопасности включала в себя в общей сложности 453 пациента, из которых 222 принадлежали к испытательной группе и 231 - к контрольной группе. Измененная популяция намерений для лечения (mITT) состояла в общей сложности 443 пациента, из которых 219 были в тестовой группе и 224 в контрольной группе(рисунок 4).
В общей сложности 373 пациента составляли население в целом по протоколу (ПП), из которых 183 были в тестовой группе и 190 в контрольной группе. Сопоставимый процент пациентов, прекращенных от исследования в обеих группах. Кроме того, для обеих групп двумя основными причинами прекращения деятельности были АЕ и отказ от согласия пациента(рисунок 4).
Демографические и базовые клинические характеристики
Демографические и базовые клинические характеристики пациентов в двух группах лечения (популяция ИТТ) были сопоставимы. Шестьдесят один процент от общего числа пациентов были мужчины. Большинство пациентов были определены как китайский Хань (95%) и имел средний возраст 56 лет. В общей сложности 62% пациентов прошли высокой сложности хирургии средней продолжительности 3 часа(таблица 2).
Результат конечных точек
Что касается основной конечной точки исследования, то 3CB на основе оливкового масла не уступают кою-маслу в увеличении или поддержании уровней преальбумина сыворотки в день 5 как в популяции мЕТТ (p'0.0002), так и в популяции PP (p'0.0006) ).
Аналогичная тенденция наблюдалась и в том случае, если подгруппа анализирует возраст, пол, без хирургического вмешательства, хирургию средней сложности и операцию высокой сложности для двух групп(рисунок 5).
Повышенные уровни преальбумина и альбумина наблюдались в тестовой группе, в то время как контрольная группа показала снижение уровня обоих белков. Уровни сыворотки преальбумина и альбумина на 5-й день исследования были признаны значительно выше в тестовой группе по сравнению с контрольной группой. Статистически значимой разницы в уровнях IGF-I в сыворотке крови в течение 5-го дня между обеими группами не наблюдалось. Тем не менее, на 14-й день, сыворотка IGF-I уровни были найдены, чтобы быть значительно выше в тестовой группе по сравнению с контрольной группой. Статистически значимых различий в ходе анализа между группами на 6 ч мочевого азота и 6 ч выделяния 3-метилгистидина не наблюдалось.
Липидные endpoints
Значительное повышение уровня олеиновой кислоты в сыворотке крови наблюдалось в обеих группах; однако наблюдаемое увеличение группы 3CB на основе оливкового масла было более значительным. Статистически значимых различий между группами лечения уровня линолевой кислоты, арахидоновой кислоты и ЭПК не наблюдалось.
Воспаление, окисление и инфекции
Небольшая, но статистически значимая разница наблюдалась на 5-м дне уровня интерлейкина (ИЛ)-6 между двумя группами лечения. В обеих группах наблюдалось снижение уровня Ил-6.
Существенных различий в уровнях кортизола, прокальцитонина, C-реактивного белка или ICAM-1 между двумя группами лечения не наблюдалось. Кроме того, для уровня сыворотки malondialdehyde или F2-изопростан, никаких существенных различий не наблюдалось на 5-й день или день 14 исследования между двумя группами лечения.
Общий уровень заболеваемости инфекциями был признан низким в исследовании. Пациенты в контрольной группе имели значительно более высокий уровень инфекции по сравнению с тестовой группой(Таблица 3). Наиболее распространенными инфекциями, наблюдаемыми в исследовании, были легочная инфекция, за которыми следовали разрез/ранеинфекции. В исследовании7не было зарегистрировано инфекций кровотока.
Время подготовки
Было установлено, что время подготовки к изучению лечения значительно ниже для тестовой группы по сравнению с контрольной группой во все дни оценки(рисунок 6).
a: Предоперационный период лечения относится к периоду времени (до 3 дней), когда субъект получил исследование до операции. Если субъект не перенес операцию, или если субъект перенес операцию без предоперационного исследования, этот период времени не применяется и начало исследования лечение было час 0.
б: Если субъект перенес операцию и начал изучать лечение дооперации, были проведены процедуры исследования в предоперационный период и начало первого исследования после операции было час 0.
c: Информированное согласие/авторизация должны быть получены до проведения каких-либо оценок, связанных с протоколом.
d: Вес тела должен быть измерен и записан при скрининге и в EOT. Вес тела, если измерять для обычного стандарта ухода, должен быть записан для каждого дня лечения и, в частности, в исходном месте (час 0) и на 5-й день.
e: Признаки жизни: Включите температуру тела, частоту дыхания, частоту пульса, а также систолическое и диастолическое кровяное давление. Температура тела измерялась как температура акиллы и была получена в положении леживания или сидя; частота дыхания, частота пульса, а также систолическое и диастолическое кровяное давление были получены после того, как испытое находилось в положении на спине в течение как минимум 5 минут. Клинически значимые изменения в измерениях жизненно важных знаков в соответствии с ухудшением клинического состояния были зарегистрированы как неблагоприятные события (AEs).
f: Полное физическое обследование основных систем организма.
g: Целенаправленное физическое обследование.
h: Критерии включения/исключения были подтверждены до рандомизации. Для пациента, перенесшей операцию без пероперационного парентерального питания (PN), подтверждение критериев включения/исключения и рандомизация были выполнены после операции.
i: Управляется с помощью инфузионного насоса, установленного на дневной объем на предписывающие заказы. Были зарегистрированы предписанные и введенные (фактические) тома и продолжительность каждого исследования.
j: Расчет доли суточной потребности в питании, которая вводилась жидким пероральным или кишечным питанием, производился ежедневно с 6-го дня по оставшуюся часть исследуемого периода.
k: Клиническая оценка эффективности включает: Время подготовки к исследованию (день с 1 по 5-й день, задокументированный в аптечной записи); хирургическая оценка разреза (день 1, день 5 и окончание исследования(EOT); внутривенная (IV) оценка участка; продолжительность госпитализации, механическая вентиляция легких (если это применимо) и сИТ (если это применимо); дата первого движения кишечника после операции.
l: Инсулин: Гематология: Красные кровяные тельца (РБК), гемоглобин, гематокрит, белые кровяные тельца (WBC) с дифференциалом, количество тромбоцитов и протромбиновый протромбин. Химия сыворотки: глюкоза, азоты мочевины крови (BUN), креатинин, бикарбонат (общий углекислый газ), натрий, калий, хлорид, фосфор, триглицериды, общий холестерин, конъюгированный билирубин, общий билирубин, аланина аминотрансферазы (ALT), аспартат аминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и гамма-глютамил-трансферазы (GGT). Эти параметры были измерены в местной клинической лаборатории. Следователь должен был изыскивать лабораторные данные в режиме реального времени, подписывая и датируя лабораторные распечатки (или другие средства массовой информации). Клинически значимые изменения в лабораторных значениях безопасности в соответствии с ухудшением клинического состояния были зарегистрированы как AEs.
м: Образцы венозной крови для оценки эффективности были собраны во время скрининга и в час 0 (незадолго до начала исследования на 1-й день) и в течение 3-4 часов с момента начала исследования на 5-й и 14-й день (если это применимо).
n: Образцы венозной крови были взяты в течение 3-4 часов с момента начала исследования на 3-й день для измерения гормонов. Эти образцы были обработаны и отправлены в центральную лабораторию.
р: Образцы венозной крови были взяты по крайней мере через 1 час после последнего исследования. Эти образцы были обработаны и отправлены в центральную лабораторию. Образцы для оценки преальбумина сыворотки были взяты для всех предметов в EOT. Для всех других лабораторных измерений эффективности, образцы венозной крови были взяты только из субъектов, которые получили их окончательное исследование лечения на 9 день и позже. Сбор образцов мочи был получен до начала исследования, на 5-й день и на 14-й день (если это применимо), или EOT. На 5-й и 14-й день (если это применимо), сбор начался по крайней мере через 1 час с начала учебного лечения и продолжался в течение 6 часов. Для испытуемых, которые получили свое окончательное исследование лечения на 9-й день по 13-й день, сбор мочи EOT начался по крайней мере 1 час с конца последнего исследования лечения и продолжался в течение 6 часов. Был зарегистрирован объем сбора мочи, а затем был взят аликот из моча. Эти образцы были обработаны и отправлены в центральную лабораторию.
q: Серьезные неблагоприятные события (SAEs) были собраны с момента подписания информированного согласия/разрешения на EOT. AEs были собраны от начала лечения исследования eOT. А. Е. происходит после начала исследования лечения считались лечения возникающих.
р: Любой день с 6-го по день 13-й день был последним днем лечения, если субъект получал не менее 80% своей ежедневной потребности в энергии от жидкого перорального или энтерального питания. По завершении окончательного лечения были проведены процедуры EOT.
o: Процедуры дня-14 были выполнены для испытуемых, которым по-прежнему требовалось не менее 20% их ежедневных потребностей в энергии от исследования на 14-й день.
Таблица 1: Расписание оценки– предучебное лечение в течение периода исследования (день с 1 по 14 день) и окончание лечения Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.
| Переменной | OLIVE 3CB (n'226) |
CoBS SOYBEAN (n'232) |
р-значение |
| Секс, n (%) | 0.482 | ||
| Мужской | 134 (59.3) | 145 (62.5) | |
| Женский | 92 (40.7) | 87 (37.5) | |
| Раса, n (%) | 0.673 | ||
| Китайский Хань | 216 (95.6) | 220 (94.8) | |
| Китайский (другое меньшинство) | 8 (3.5) | 11 (4.7) | |
| Других | 2 (0.9) | 1 (0.4) | |
| Хирургия, n (%) | 195 (86.3) | 202 (87.1) | 0.805 |
| Сложность хирургии, n (%) | 0.859 | ||
| Средняя сложность | 49 (21.7) | 48 (20.7) | |
| Высокая сложность | 140 (61.9) | 143 (61.6) | |
| Отсутствует | 37 (16.4) | 41 (17.7) | |
| Возраст, годы, среднее и SD | 55,8 и 13,1 | 56,3 и 11,7 | 0.656 |
| ИМТ, кг/м2, среднее sD | 21,7 и 3,9а | 21,8 и 3,9 b | 0.667 |
| Длительность операции, (часы) означает SD | 2,9 и 1,3 | 3,0 и 1,4 | 0.645 |
| ИМТ: индекс массы тела;кг/м2: килограмм на квадратный метр; SD: Стандартное отклонение;p значение зл/0.05 считалось статистически значимым | |||
| аа (n No 217) ;бз (n No 226); Информация о сложности операции отсутствовала | |||
Таблица 2: Демография пациентов и базовые характеристики (намерение лечить популяцию)
| Инфекции | OLIVE 3CB (n'222) (%) |
CoBS SOYBEAN (n'231) (%) |
| Общее количество инфекций | 8 | 26* |
| Общее число инфицированных пациентов | 8 (3.60) | 24*(10.4) |
| Инфекции легких | 2 (0.09) | 13 (5.62) |
| Инфекции разреза/раны | 5 (2.25) | 3 (1.29) |
| Инфекции мочевыводящих путей | 1 (0.04) | 2 (0.086) |
| Инфекции брюшной полости/желудочно-кишечного тракта | 0 (0) | 2 (0.086) |
| Скроталиальные инфекции | 0 (0) | 1 (0.043) |
| Неопределенные инфекции (Системная инфекция, сайт не определен) | 0 (0) | 5 (2.16) |
| Злт;0,01 |
Таблица 3: Инфекции, связанные с неблагоприятными побочными явлениями, в безопасности населения
Рисунок 1 : Представительная схема для субъектов, перенесшая операцию без предоперационного парентерального питания (PN). (Лечение A (тестовое лечение) является оливковое масло на основе 3CBs; Лечение B (контроль лечения): Соевое масло на основе CoBs) Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 2 : Представительная схема для субъектов, перенесшей операцию с предоперационным парентеральным питанием (PN) (Лечение A (тестовое лечение) является оливковое масло на основе 3CBs; Лечение B (контроль лечения): Соевое масло на основе CoBs) Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 3 : Представительная схема для субъектов, не перенесшей операцию. (Лечение A (тестовое лечение) является оливковое масло на основе 3CBs; Лечение B (контроль лечения): Соевое масло на основе CoBs) Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 4 : Flowchart для расположения пациента в исследовании. (Лечение A (тестовое лечение) является оливковое масло на основе 3CBs; Лечение B (контроль лечения): Соевое масло на основе CoBs) Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 5 : Представление анализа эффективности оливкового масла в модифицированной популяции намерений для лечения (mITT) и заранее определенных подгрупп пациента. (LsGM отношение является антилог (журнал (GM) 1.96SE); p lt;0.05 Аббревиативы: CI доверительный интервал, LSGM наименее квадратные геометрические средства, mITT модифицированные намерения для лечения, PN парентерального питания, SD стандартное отклонение, SE стандартная ошибка) Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 6 : Время приготовления оливкового масла на основе 3CBs (Clinomel N4) и соевое масло на основе CoBs (PN admixture) (День 1 через день 5). (Квэт;0,05 Крускал-Валлиса считалась статистически значимой. Бары ошибок указывают на стандартные отклонения.) Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Протокол рандомизированных клинических испытаний является многоцелевым документом. Он не только дает следователям рекомендации по проведению судебного разбирательства, но и информирования комитетов по этике и институциональных наблюдательных комиссий о надлежащих мерах, принятых для защиты безопасности и интересов участников. Правильный дизайн имеет решающее значение для успеха клинических испытаний. Часто отмечается, что проектирование пробной версии связано с его успехами/неудачами8.
Кроме того, выбор групп вмешательства и контроля является ключевым шагом в разработке протокола. Соединение PN является текущим стандартом для введения PN для пациентов, которые не могут получить адекватное потребление питания от диеты или вневекого питания. Плацебо не будет представлять этического лечения для пациентов, нуждающихся в IV питания для профилактики или лечения недоедания. Таким образом, активное лечение (соединение PN admixture) был использован в качестве контроля, а не плацебо в этом исследовании, для поддержания стандарта ухода, что субъекты требуется. Еще одной причиной, по которой была выбрана комплексная примесь PN, является заявленная цель исследования. Это позволило доставить в обе группы одинаковое количество калорий (прежде всего от декстроза и липидов), так и белка. Кроме того, два исследования лечения содержали аналогичный аминокислотный компонент. Единственным преднамеренным отличием в формуле PN был источник липидов.
Двойной слепой дизайн предпочтительнее для клинических испытаний. Для этого исследования, ослепление не было непрактично, потому что, в зависимости от основной клинической практики, врач или медсестра убедилась, что целостность комбинированных компонентов в формуле PN поддерживается на протяжении всей длины инфузии. Хотя это было исследование с открытой этикеткой, предвзятость в представлении сообщений о воздействии на лечение была сведена к минимуму путем внедрения ослепления для персонала по управлению данными, биостатистов и исследователей в центральной лаборатории.
Неотъемлемой частью всех клинических испытаний является вопрос о con-основатель отношений. Рандомизация необходима для равномерного распределения как известных, так и неизвестных con-учредителей в исследованияи и контрольные группы; это может уменьшить предвзятость9. В этом исследовании, система IVRS/ IWRS была использована спонсором для зачисления / рандомизации пациентов к различным методам лечения. Он генерировал уникальный номер регистрации/рандомизации для каждого пациента. Эта настраиваемая и настраиваемая система была доступна по телефону или через Интернет из любой точки мира. Он уполномочил спонсора активно управлять ключевыми аспектами их клинических испытаний, включая зачисление/рандомизацию, дозирование/диспенсацию лекарств, клинические материалы, и необязательные и т.д. Кроме того, он устраняет риск смещения на участках путем автоматической рандомизации, диспенсации и несвязывания. Кроме того, система также имеет потенциал для снижения рабочего бремени научно-исследовательского персонала10. Стратифицированная рандомизация включает в себя построение слоев на основе различных переменных, таких как возрастные группы, раса или практика и рандомизация в рамках этих развитых слоев. В этом исследовании, рандомизация была стратифицирована сайтисследования для поддержания примерно равных пропорций пациентов рандомизированных для каждого исследования лечения на каждом сайте исследования. Рандомизация в каждом месте исследования была дополнительно стратифицирована хирургической категории. Этот подход позволил уменьшить влияние оперативных различий между учебными участками на статистические сопоставления. Стратифицированная рандомизация гарантирует, что рандомизация достигается сбалансированным образом для важных предопределенных переменных confounder. Это также помогает в позволяя исследователям анализировать различные подгруппы11.
Блок рандомизации делит рандомизированных участников в рамках различных подгрупп, которые называются «блоками», чтобы обеспечить равное распределение участников по каждой группе. Ограничением подхода к рандомизации блоков является предсказуемое распределение участников, что приводит к смещению выбора в разоблаченных группах исследований. Смещение выбора в подходе к случайности блока может быть уменьшено путем обеспечения случайных размеров блоков и ослепления следователя по отношению к размеру блока12. Размер блока был указан в алгоритме кодирования рандомизации в этом исследовании.
Критерии отбора протокола клинических испытаний должны гарантировать, что зачисленные участники исследования в максимальной степени и что результаты, полученные от них, применимы к населению в целом, а также9. В этом исследовании мы отобрали хирургических пациентов, неспособных получить необходимое питание по ветеральному или устному маршруту, представляя население, которое может извлечь пользу из PN-терапии, когда ветреное питание не является возможным, недостаточным или сложным. Мы также зачислили нехирургических пациентов, с тем чтобы сделать результаты применимыми и к нехирургическому населению. Цель критериев исключения заключается в снижении уровня шума и обеспечении безопасности судебного разбирательства. Чтобы выполнить их, мы исключили тяжелобольных и умирающих пациентов, пациентов с противопоказанием к PN или аллергией на компоненты PN, и пациентов с историей болезни, которые будут мешать обмену веществ.
Конечная точка исследования должна напрямую соотноситься с исследуемым исследовательским продуктом, должна быть клинически согласованной и удобно оцениваться в клинических испытаниях. Конечные точки, как правило, биомаркер или пациента конкретных структурных или функциональных конечных точек13. В этом исследовании уровень преальбумина был выбран в качестве основной точки зрения после обсуждения с участием различных экспертов. Уровень преальбумина сыворотки, один из широко используемых пищевых конечных точек, служит составной указкой для аминокислотных поставок, белково-синтезирующей степени, воспаления и катаболизма. Тем не менее, несколько смешанных переменных влияют на эту конечную точку, включая состояние синтеза и деградации и уровень воспаления. Таким образом, для вторичных конечных точек для оценки анаболизма были выбраны уровни альбумина и IGF-1; выделение азота и 3-метилгистидина помогло в оценке катаболизма. Окисление, липидный профиль, уровень глюкозы, инсулина и электролитов помогли в оценке метаболического статуса; клинические исходы оцениваются на основе инфекций, пребывания в больнице, заболеваемости, смертности и времени подготовки. В дополнение к установлению эффективности 3CBs и липидов в поддержку претензии, испытание должно также доказать профиль безопасности, который включает в себя оценку лабораторных параметров, жизненно важных признаков, и инъекций-сайт реакций.
Все больше и больше клинических испытаний проводятся для того, чтобы оценить, является ли новое лечение столь же эффективным, как стандартное лечение. Новое лечение обладает различными преимуществами, такими как хороший профиль безопасности, простота администрирования, и является экономичным, что делает его плодотворным, чтобы установить ненизкость в отношении параметра эффективности. Испытание noninferiority предлагает преимущество статистической значимости для того чтобы быть только 1 потекать, по мере того как никакое предположение что анализ адресует ли обработка более лучшая. Предопределение маржи ненизкости для показателя первичного исхода имеет первостепенное значение при проектировании пробной версииненизкости 14. В этом исследовании маржа ненизкости была определена как -20%. Ненизкость в судебном разбирательстве была оправдана, если анти-журнал нижнего предела разницы лечения 95% CI было по крайней мере 0,80.
У большинства госпитализированных пациентов способность поглощать питательные вещества по желудочно-кишечному тракту вернется к нормальному уровню в течение 1-2 недель после медицинского/хирургического события, вызвавшего нарушение в кормлении. Поэтому целесообразно сравнить 3CB на основе оливкового масла с КБ (на основе сои) для курса терапии, который достаточно долго, чтобы оценить сигнал сравнительной эффективности и безопасности, но не задерживает повторное введение перорального или энтерального кормления. Это всегда критическое решение, чтобы указать продолжительность последующей деятельности, чтобы прийти к значимому результату. В качестве основного ограничения данного исследования можно считать относительно короткую продолжительность наблюдения, т.е. максимум 14 дней. Несмотря на короткую продолжительность наблюдения, вполне возможно, что с более длительной продолжительностью PN, дополнительные различия могут быть отмечены между группами лечения.
Подводя итог, можно сказать, что некоторые аспекты пробной конструкции должным образом отобраны для обеспечения того, чтобы ценность исследования должным образом рассматривалась для этого стандартного протокола, включающегося в эмульсию липидов и 3ГБ. Это исследование может быть использовано в качестве справочника для будущих исследований.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Авторам нечего раскрывать.
Acknowledgments
Исследование было спонсировано и профинансировано Компании Baxter Healthcare, производителем/лицензиатом OliClinomel N4. ProScribe использовался в соответствии с глобальными руководящими принципами для эффективной практики публикации.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
References
- Jeejeebhoy, K. N. Parenteral nutrition in the intensive care unit. Nutrition Reviews. 70 (11), 623-630 (2012).
- Simmer, K., Rakshasbhuvankar, A., Deshpande, G. Standardised parenteral nutrition. Nutrients. 5 (4), 1058-1070 (2013).
- Vanek, V. W., et al. A.S.P.E.N. position paper: Clinical role for alternative intravenous fat emulsions. Nutrition in Clinical Practice. 27 (2), 150-192 (2012).
- Singer, P., et al. ESPEN guidelines on parenteral nutrition: Intensive care. Clinical Nutrition. 28 (4), 387-400 (2009).
- Calder, P. C., Jensen, G. L., Koletzko, B. V., Singer, P., Wanten, G. J. Lipid emulsions in parenteral nutrition of intensive care patients: Current thinking and future directions. Intensive Care Medicine. 36 (5), 735-749 (2010).
- Umpierrez, G. E., et al. A double-blind, randomized clinical trial comparing soybean oil-based versus olive oil-based lipid emulsions in adult medical-surgical intensive care unit patients requiring parenteral nutrition. Critical Care Medicine. 40 (6), 1792-1798 (2012).
- Jia, Z. Y., et al. Safety and efficacy of an olive oil-based triple-chamber bag for parenteral nutrition: A prospective, randomized, multi-center clinical trial in China. Nutrition Journal. 14, 119 (2015).
- Tetzlaff, J. M., Moher, D., Chan, A. W. Developing a guideline for clinical trial protocol content: Delphi consensus survey. Trials. 24 (13), 176 (2012).
- Glasser, S. P., Howard, G. Clinical trial design issues: At least 10 things you should look for in clinical trials. Journal of Clinical Pharmacology. 46 (10), 1106-1115 (2006).
- Ruikar, V. Interactive voice/Web response system in clinical research. Perspectives in Clinical Research. 7 (1), 15-20 (2016).
- Kulkarni, P. M., Meadows, E. S., Ahuja, S., Muram, D., Plouffe, L. Rationale for a non-inferiority clinical trial design focused on subpopulations. Current Medical Research and Opinion. 20 (10), 1641-1647 (2004).
- Efird, J. Blocked randomization with randomly selected block sizes. International Journal of Environmental Research and Public Health. 8 (1), 15-20 (2011).
- Teitelbaum, D. H., et al. Proceedings From FDA/A.S.P.E.N. Public Workshop: Clinical Trial Design for Intravenous Fat Emulsion Products. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 39 (7), 768-786 (2015).
- Pocock, S. J., Clayton, T. C., Stone, G. W. Challenging issues in clinical trial design: Part 4 of a 4-Part series on statistics for clinical trials. Journal of the American College of Cardiology. 66 (25), 2886-2898 (2015).
