Et klinisk forsøg, der vurderer sikkerhed, virkning og levering af olivenolie baserede Trekammer poser til parenteral ernæring

Summary

Her præsenterer vi en protokol for en undersøgelse, der sammenligner effekten, sikkerheden og leveringen af olivenolie baserede 3CB-og sojabønner-oliebaserede CoB-formuleringer hos voksne, som kræver parenteral ernæring. Resultaterne afslørede, at den olivenolie baserede 3CBs er ikke-ringere og veltolereret i forhold til sojabønne formuleringer.

Abstract

Der foreligger kun begrænset evidens for præcist at anslå effekt-og sikkerheds forskelle mellem parenteral ernæring (PN), som er fremstillet ved hjælp af olivenolie baserede trekammer poser (3CBs) og sojaolie baserede sammensatte poser (CoBs) hos hospitalsindlagt voksne patienter. Vi designede en multicenter, randomiseret, prospektiv, åben-label, noninferioritet protokol til at sammenligne effekt, sikkerhed og distribution af olivenolie-baserede 3CBs og soja-olie-baserede CoB formuleringer hos voksne kinesiske patienter, der kræver PN under kirurgisk Intervention. Forsøgspersonerne blev randomiseret til at få enten en af undersøgelsens behandlinger ved hjælp af en interaktiv stemme eller webbaseret anerkendelsessystem i overensstemmelse med randomiseringskode. Randomiseringen blev yderligere stratificeret baseret på studiestedet og Operations kategorien. Begge behandlingsgrupper fik samme mængde kalorier og protein. Desuden indeholdt de to studie behandlinger en lignende sammensætning af aminosyre komponenten. Den eneste forskel mellem de to PN formuleringer var lipid forfatning. Varigheden af administration af studie behandlinger var mindst 5 dage op til højst 14 dage efter den kirurgiske procedure. Det primære effektmål var serum-prealbumin-niveauerne på dag 5 i studiet. Non inferioritet blev påvist, hvis anti-loggen for den nedre grænse af 95% konfidensintervallet (CI) for behandlingsforskellen var mindst 0,80. Andre virknings foranstaltninger omfattede behandlings forberedelsestid; varighed for at opnå tolerabilitet af oral ernæring; associerede infektions komplikationer; længden af hospitalsindlæggelse; og laboratorievurdering af markører for ernæring, inflammation, metabolisme og oxidativ stress. I alt 458 patienter indgik i studiet. Resultaterne viste, at de olivenolie baserede 3CBs ikke var ringere end sojabønne baserede CoBs, foruden at være veltolereret. Infektionsraten konstateredes at være signifikant lavere i den olivenolie baserede 3CB-gruppe. Således kan denne undersøgelse anvendes som en reference for fremtidig forskning på lipid emulsion og 3CBs.

Introduction

Parenteral ernæring er en væsentlig bestanddel af den samlede behandling for et bredt spektrum af indikationer, såsom Major gastrointestinal kirurgi, forbigående enteral intolerance, alvorlige forbrændinger, koma; eller til brug hos kritisk syge patienter. Forbedringer i intravenøs (IV) ernæringsmæssige formuleringer og viden avancement vedrørende gennemførelsen af terapi tillader sikker og klinisk effektiv administration af IV ernæring. Disse egenskaber er særligt vigtige i en metabolisk stresset patient¹.

Parenteral ernæring er almindeligt administreret til patienter ved at blande næringsstoffer, der er sammensat i hospitalsapoteket. Compounding total parenteral ernæring løsninger fra individuelle komponenter er en multi-trins, tidskrævende proces forbundet med en større risiko for menneskelige fejl. For nylig er Triple-kammer pose (3cb) systemer udviklet, hvor de enkelte komponenter er adskilt af ikke-permanente skrøbelige sæler. Indholdet af en 3CB omfatter en glucoseopløsning, en aminosyre opløsning, en lipid-emulsion, med eller uden elektrolytter. Før administration brydes forseglingen, der adskiller de forskellige komponenter i 3CB, hvilket gør det muligt at sammenblande komponenterne i kamrene. De fordele, der tilbydes af 3CB, omfatter øget fysisk-kemisk holdbarhed af komponenter, reduktion af kontaminerings graden under tilberedningen og nedskæring af de trin, der kræves ved tilberedning af et PN-produkt².

Lipid emulsion er en vigtig ingrediens i en PN formel; Det kan producere forskellige kliniske effekter, afhængigt af de konstituerende fedtsyrer. Sojabønne-olie-baserede lipid emulsioner består primært af langkædede linolsyre (ω-6 flerumættede fedtsyrer [ω-6 PUFA]), som hovedsagelig er proinflammatoriske. Eksperimentelle data tyder på, at ω-6 PUFA-rige lipid emulsioner kan forstærke den inflammatoriske respons under stress og traumatiske forhold, samt øge infektionsraten³. På den anden side, olivenolie-baserede lipid emulsioner, som består af langkædede oliesyre (ω-9 monoumættede fedtsyrer, [ω-9 mufas]), har en neutral respons på immunforsvaret^3,4. Udskiftning af sojabønne-olie-baserede ω-6 pufas med olivenolie-baserede ω-9 mufas kan gøre PN sikker og yderligere udvide sin kliniske anvendelse^5,6. Der er dog begrænsede kliniske data i denne forbindelse.

Derfor har den foreliggende undersøgelse til formål at evaluere antallet af infektioner i to forskellige lipid emulsioner, der varierede i indholdet af linolsyre, ud over at have det primære formål at vurdere sikkerhed og virkning af 3CBs sammenlignet med CoBs for at levere Pn. Vurderingen blev foretaget hos voksne indlagte patienter, der skulle opereres, for hvem enteral ernæring enten ikke var mulig, utilstrækkelig eller utilråde ligt.

Protocol

For denne prospektive, randomiserede, multicenter, aktiv-kontrollerede, parallel-gruppe undersøgelse retssag, de etiske komitéer i Shanghai sjette folks Hospital godkendt forsøgsprotokollen.

1. rekruttering og tilmelding til patienter

1. Ansætte patienter i forhold til de inklusionskriterier, der er angivet i protokollen. Søg informeret samtykke fra patienter og udføre screening vurderinger ikke mere end 3 dage før den planlagte operation.
2. Randomisere tilmeldte personer til en af de to undersøgelse behandlinger (olivenolie-baserede 3CBsor sojabønner-olie-baserede CoBs), baseret på randomisering tidsplan.
   1. Randomiserer personer, der gennemgår kirurgi, som ikke var planlagt til præoperativ PN efter en kirurgisk procedure (figur 1). Randomiserer personer, der gennemgår kirurgi, og som var planlagt til præoperativt PN før operationen (figur 2). Randomize personer, der ikke var planlagt til at gennemgå kirurgi, hvis de opfylder kriterierne for tilmelding (figur 3).
   2. Må ikke blinde data management personale, Biostatistiker, og/eller personalet på det centrale laboratorium for tildeling af studiebehandling.
3. Den udpegede farmaceut til forberedelse af studiebehandlingen. Indtast de blà ¦ rede data i databasen. Afslør behandlings gruppens tildelinger efter databaselåsen.
   Bemærk: for denne undersøgelse blev studiebehandlingen uddelegeret til webstedet farmaceut.
4. Udfør fordelingen af patient numre ved hjælp af et interaktivt stemmegenkendelses system/interaktivt webbaseret anerkendelsessystem (IVRS/IWRS) i henhold til den randomiseringskode, der er indeholdt i randomiseringslisten.
   1. Stratificere randomisering efter studiested og kirurgisk kategori (ingen kirurgi, medium-kompleksitet, og høj-kompleksitet, dvs hver type af kirurgi er kategoriseret baseret på kompleksiteten og længden af kirurgi) inden for hver undersøgelse site. Angiv desuden blokstørrelsen i algoritmen for randomiseringskode.

2. studiepopulation

1. Inklusionskriterier
   1. Tilmeld forsøgspersonerne i studiet, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:
      1. Sørg for, at motivet er mand eller kvinde i alderen 18 til 80 år.
      2. Sørg for, at motivet er intålmodigt, men indlagt i mindre end 14 dage før tilmelding i studiet.
      3. Sørg for, at motivet kræver PN, fordi enteral ernæring ikke var gennemførlig, utilstrækkelig eller uhensigtsmæssig
      4. Sørg for, at motivet er i stand til at fuldføre mindst 5 dages studiebehandling og have en funktionel synlig perifer vene til I.V. levering af PN.
2. Udelukkelseskriterier
   1. Udelukke forsøgspersoner fra studiet, hvis et af følgende kriterier er opfyldt:
      1. Udelukkes, hvis patienten har en forventet levetid på mindre end 6 dage fra starten af studiebehandlingen, som fastlagt af investigator.
      2. Udelukke, hvis patienten har påvist overfølsomhed over for de enkelte bestanddele af en af undersøgelsens behandlinger.
      3. Udelukke, hvis patienten har brugt forbudt medicin (f. eks. glukokortikosteroider eller antitumor kemoterapeutika) inden for 30 dage før tilmelding i studiet.
      4. Udelukke patienter med en bekræftet klinisk relevant alvorlig tilstand, der forhindrer inklusion i studiet (f. eks. kongestivt hjertesvigt med New York Heart Association klasse IV) eller svær nyreinsufficiens uden tilstrækkelig kompensation (f. eks. hæmodialyse eller peritonealdialyse) osv. eller kendt kronisk aktiv hepatitis, alaninaminotransferase (ALAT) > 4X øvre normalgrænse (ULN), aspartat-aminotransferase (AST) > 4X ULN; Total serum-bilirubin > 2x ULN; historie af human immundefektvirus infektion
      5. Udelukke patienter med bekræftede medfødte abnormiteter relateret til metabolismen af aminosyrer (f. eks. phenylketonuria, ahornsirup urin sygdom, homocystinuri, eller tyrosinæmi, etc.), svær dyslipidæmi med triglyceridniveau > 2x ULN eller > 4.52 mM ( > 400 mg/dL).
      6. Udelukke patienter med svær hyperglykæmi; serumglukose niveauer > 20 mM (> 360 mg/dL); og med klinisk relevante abnormiteter af plasma elektrolytter, såsom natrium (< 130 mM eller > 150 mM), kalium (< 3,0 mM eller > 5,5 mM), magnesium (< 0,70 mM eller > 1.10 mM), calcium (< 2,0 mM eller > 3,0 mM) eller fosfor (< 0.96 mM eller > 1.62 mM ).
      7. Udelukke gravide og diegivende patienter.
      8. Udelukke patienter, der tidligere var indskrevet i det aktuelle studie, eller som deltog i en undersøgelse af et forsøgslægemiddel eller-udstyr samtidigt eller inden for 30 dage før tilmelding i dette studie.
      9. Udelukke af en eller anden grund, som efter investigators opfattelse, der gør emnet uegnet til retssagen.
3. Fjernelse af patienter fra behandling eller vurdering
   1. Seponering af studiebehandling/tidlig frigivelse fra studiet
      1. Udelukke patienter, der ikke fortsætter med at opfylde inklusions-og udelukkelseskriterierne efter operationen (vurderet enten i restitutions rummet eller lige efter overførsel til kirurgisk afdeling).
      2. Udelukke og overveje patienten seponeres, hvis en tilmeldt patient, der fortsatte studiet efter operationen, og for hvem studiebehandling blev afsluttet for tidligt (dvs. fuldførelse af < 5 fulde dage efter kirurgi undersøgelse behandling).
   2. Tilbagetrækning fra studiet
      1. Træk patienten tilbage, hvis patienten ikke fortsat opfylder inklusions-eller udelukkelseskriterierne.
      2. Trække patienten tilbage, hvis patienten oplevede en bivirkning (AE) eller udviklede en Inter-aktuel sygdom, tilstand eller proceduremæssig komplikation, der ville forstyrre fortsat deltagelse
      3. Trække patienten tilbage, hvis patienten frivilligt trak sit samtykke/tilladelse til studiet
      4. Træk patienten tilbage, hvis patienten blev anset for at være i strid med protokollen, og for hvem lægen anså det for at være i deres bedste lægelige interesse at ophøre med at deltage i studiet

3. metode og kliniske parametre

1. Effektivitetsvurderinger
   1. Vurdering af det primære effektmål for serum-prealbumin-niveauet på dag 5.
      Bemærk: sekundære virkningsparametre omfattede:
      1. Tid til forberedelse af studiebehandlingen (tabel 1)
      2. Varighed for at opnå tolerabilitet af oral ernæring
      3. Infektiøs komplikation
      4. Varighed af hospitalsindlæggelse
      5. Nærings markører: albumin og fedtsyrer (inkl. linolsyre, oleinsyre, arachidonsyre og eicosapentaensyre)
      6. Infektion og inflammatoriske markører: herunder procalcitonin, C-reaktivt protein, interleukin-6, og intercellulære adhæsions molekyle-1
      7. Oxidative stress markører: herunder malondialdehyde og F2-isoprostane
      8. Metabolisme markører: herunder urin markører for metabolisme (urin urinstof nitrogen, urin 3-methylhistidin); hormonelle markører for metabolisme (skjoldbruskkirtel panel, cortisol, væksthormon, insulin-lignende vækstfaktor-1 [IGF-1], og testosteron)
   2. Tegn venøs blod via en perifer vene i en kontralateral vedhæng fra administration af perifer IV-studiebehandling på de tidspunkter, der er angivet i vurderings skemaet (tabel 1).
   3. Prøverne overføres til et centralt laboratorium til analyse af virknings parametrene. Brug EDTA-antikoagulantia til Hematology-testen. Brug almindeligt serumrør, der er fri for tilsætningsstoffer til serum biokemiske og serologiske tests.
   4. Saml 2-3 mL blod pr. prøve. Hvis testen blev udført 4 timer efter indsamlingen, opbevares blodet i køleskabet med 4 °C.
   5. Opsamles urin over en 6-timers periode, i henhold til tidsplanen for vurdering (tabel 1). Optag den indsamlede mængde urin på den relevante behandlingsdag, og opbevar den i køleskabet med 4 °C. Tag en alikvot fra urin indsamlingen og overfør den til et centralt laboratorium til analyse af virknings parametrene.
2. Sikkerhedsvurderinger
   Bemærk: sikkerhedsvurderingerne i dette studie omfattede:
   1. Utilsigtede hændelser og SAEs
   2. Afgørende tegn vurdering og resultater af fysisk undersøgelse, herunder vurdering af legemsvægt og injektionssted af investigator
   3. Kliniske laboratorievurderinger: hæmatologi, serum kemi, urinalyse og andre påkrævede laboratorievurderinger fra investigator

4. undersøgelse behandlinger

1. Doseringsformer og administration
   Bemærk: til denne undersøgelse var behandlingerne beregnet til at give 25 kilokalorier pr. kg pr. dag (kcal/kg/dag) ved brug af en PN-blanding, der indeholdt 910 kcal/1.5 L, med et dextrose-til-lipid-forhold på 62:38 og 5,4 g (g) nitrogen/1.5 L. Studiebehandlingen blev leveret over 12 til 22 timer.
   1. Til behandling A (test behandling), der omfatter oliebaserede 3CBs, anvendes dextrose (D-glucose) opløsning (endelig blandet koncentration 80 g/L) med calcium (endelig blandet koncentration 2 mmol/L); et mellemrum, der indeholder en opløsning af 15 aminosyrer (endelig blandet koncentration 22 g/L), med elektrolytter, herunder natrium (endelig blandet koncentration 21 mmol/L), kalium (endelig blandet koncentration 16 mmol/l), magnesium (endelig blandet koncentration 2,2 mmol/L) og fosfat (endelig blandet koncentration 8,5 mmol/L); og et mindre ydre kammer, der indeholder en lipid emulsion bestående af 80% olivenolie og 20% sojaolie (endelig blandet koncentration 20 g/L).
   2. Til behandling B (kontrol behandling), brug en sammensat ternære PN blanding, der har samme volumen, energi, nitrogen og dextrose-til-lipid ratio som behandling A. Det omfatter soja-oliebaserede CoBs, sammensat aminosyre, og intralipid forværret som en 1,5-L adblanding i apoteket.
   3. Giv hvert forskningssted en tabel, der indeholder den nøjagtige sammensætning af forskellige vægte for at sikre konsistensen af recepter. Elektrolytter, vitaminer, mineraler og sporstoffer fik lov til at blive ordineret til tillæg til enten behandlingsgruppen i henhold til de forskellige patienters kliniske behov.
   4. Administrer behandlingerne gennem et perifert IV kateter via en kontrol pumpe. Hvis infusionen ikke er mulig eller frarådes via perifert IV på grund af integriteten af den perifere vene, indgyde studiet behandling via et perifert indsat central kateter eller en central IV linje. Øg strømningshastigheden gradvist i løbet af den første time.
   5. Giv en daglig volumen på 46,6 mL/t og begrænse administrere varighed mellem 12-22 h. gradvist øge strømningshastigheden i den første time (50-100 mL/h i den første time). Juster administrationshastigheden i betragtning af den dosis, der administreres, den daglige mængde indtagelse og varigheden af infusionen. Øg ikke indsugnings hastigheden over 150 mL/t.
   6. Administrer behandlingerne i mindst 5 dage op til 14 dage. På dag 1 til 5, administreres kun studiet behandling (dvs., PN). På dag 6 og indtil udgangen af studieperioden, tillade tilsætning af flydende oral ernæring til studiet behandling for at opfylde de beregnede daglige ernæringsbehov.
   7. Stop studiebehandlingen, når forsøgsemnet modtager mindst 80% af de beregnede daglige ernæringskrav ved den indgivne flydende orale ernæring eller afslutningen af dag-14-studiebehandlingen, alt efter hvad der indtræffer først.
   8. Ophør af behandlingen for patienter, der opfyldte kriterierne for seponering eller tilbagetrækning. Ved afslutning eller afslutning af behandlingen, udføre afslutningen af behandlingen procedurer for forsøgspersoner.
2. Kontraindiceret medicin og terapier
   1. Du må ikke administrere yderligere lipid'er eller aminosyrer under det kliniske forsøg (fra screening gennem afslutning af studie behandlingsperioden inklusive) til forsøgspersonerne. Tillad ikke brug af glucocorticosteroider inden for 30 dage før tilmelding.
   2. Administration af glucocorticosteroider under det kliniske forsøg (fra tilmelding gennem afslutning af studie behandlingsperioden, inklusiv), hvis det er medicinsk nødvendigt. På samme måde tillader ikke brug af antitumor kemoterapeutiske midler, uanset om behandling af kræft eller for andre sygdomme, inden for 30 dage før tilmelding.
   3. Administrere antitumor kemoterapeutiske midler under det kliniske forsøg (fra tilmelding gennem afslutning af studiet behandlingsperiode, inklusive) kun hvis det er medicinsk nødvendigt. Registrér den administrerede samtidige medicin på sagsrapport formularerne (CRFs).
   4. Tillad anvendelse af dextrose-holdige IV-opløsninger til opretholdelse af væskestatus fra randomisering, indtil studiebehandlingen afbrydes.
3. Acceptabel medicin og terapier
   1. Fortynde den medicin, der skal leveres via IV-ruten i saltvands baserede opløsninger; Men, begrænse lydstyrken til 50 mL per medicin, hvis en medicin fortyndes i en dextrose-holdige I.V. opløsning.
   2. Optag disse medikamenter på CRFs, herunder detaljer om den type af IV opløsning, der anvendes som fortyndingsmiddel. Administrere dextrose opløsninger til behandling af hypoglykæmi, og registrere detaljer om CRFs.
   3. Du må ikke begrænse brugen af andre samtidige behandlinger (f. eks. lægemidler, blod-og plasma transfusionsprodukter, albumin og andre behandlinger), hvis disse behandlinger er kommercielt tilgængelige. Opretholde en detaljeret rekord (herunder dosis og varighed) af medicinske behandlinger, herunder vitaminer, elektrolytter, og sporstoffer.

5. statistiske metoder

Bemærk: antagelsen af stikprøve størrelses beregningen i denne ikke-mindreværds prøve blev foretaget således, at det sande forhold var 1, variansen var 0,5, og ikke-mindreværds margenen var 20%. En stikprøvestørrelse på 98 patienter pr. studiebehandling kom ud af alle antagelser, hvilket gav 90% magt til at kræve noninferioritet mellem grupperne for det primære virkningsendepunkt (dvs. præalbumin niveauer på dag 5).

1. For at opnå i alt 400 emner, der kræves for primær effektvurdering, randomisere ca 500 emner. Bestem stikprøvestørrelsen baseret på den antagelse, at op til 20% af de randomiserede forsøgspersoner ville droppe ud af undersøgelsen før dag-5-analysen.
2. Da hensigten-to-treat (ITT) befolkning er den primære analysepopulation for demografiske og andre baselinekarakteristika, tegn statistisk slutninger for de 2 behandlingsgrupper.
3. Brug variansanalyse (ANOVA) til at sammenligne kontinuerlige data, og brug Chi-square test/Fishers eksakte test til at sammenligne kategoriske data. I tilfælde af betydelige ubalancer for visse variabler gennemgås resultaterne ved hjælp af kovariat justeringer og undergruppeanalyser.
4. Brug analysen af covarians (ANCOVA)-modellen til at analysere det primære effektmål for det log-transformeret. For den angivne model var behandlings-og studiestedet de vigtigste virkninger, og det oprindelige serum prealbumin var kovariat.
5. Test samspillet mellem de 2 vigtigste effekter og fjerne fra modellen, hvis det var statistisk ubetydelig. Bestem den mindst kvadrerede geometriske middelratio af behandlingsforskellen for oliebaserede 3CBs til sojaolie baserede CoBs, samt 2-sidet 95% CI.
   Bemærk: den primære sammenlignings hypotese var, at de olivenolie baserede 3CBs ikke var ringere end sojaolie baserede CoBs til at øge eller opretholde serum præalbumin niveauer. Non inferioritet blev konstateret, hvis anti-log af den nedre grænse for 95% CI af behandlingsforskellen var mindst 0,80.
6. Brug Kruskal-Wallis-testen til at analysere forskellene mellem behandlingsgrupperne for at bestemme forberedelsestid for studiebehandlingen (dag 1 til 5).
7. Brug Kaplan-Meier-metoden til at opsummere den tid, der kræves for at opnå tolerabilitet af oral ernæring, og parameteren blev sammenlignet ved hjælp af en log-Rank-test. Fedtsyrer, såsom linolsyre og oliesyre; infektion og inflammatoriske markører; markører for oxidativt stress; markører for ernæring; og markører for metabolisme blev analyseret på samme måde som det primære endepunkt-ved hjælp af ANCOVA model med behandling og undersøgelse site som de vigtigste virkninger. Den mindst kvadrerede geometriske gennemsnitlige ratio af behandlings forskellene for de olivenolie baserede 3CBs til sojaolie baserede Cob'er samt den 2-sidede 95% CI blev bestemt.
8. For sikkerheds variablerne skal du foretage statistiske sammenligninger mellem de to behandlingsgrupper. Brug ANOVA-metoden til at sammenligne kontinuerlige data. Brug Chi-square test/Fishers eksakte test til at sammenligne kategoriske data. Brug Cochran-Mantel-Haenszel-testen med modificerede ridit-scorer for at sammenligne forholdet og sværhedsgraden af AEs.
9. Komplette statistiske analyser ved hjælp af statistisk analyse software. En p-værdi < 0,05 blev anset for at være statistisk signifikant.

Representative Results

Patientens disposition
Ud af de 480 patienter, som gav deres samtykke, blev i alt 458 patienter tilmeldt og randomiseret i studiet. ITT-populationen inkluderede alle randomiserede patienter, hvoraf 226 udgjorde testgruppen og 232 kontrolgruppen. Sikkerhedspopulationen omfattede i alt 453 patienter, hvoraf 222 tilhørte testgruppen og 231 til kontrolgruppen. Den modificerede hensigt at behandle (mITT) population bestod af i alt 443 patienter, hvoraf 219 var i testgruppen og 224 i kontrolgruppen (figur 4).

I alt 373 patienter bestod af per-Protocol (PP) populationen, hvoraf 183 var i testgruppen og 190 i kontrolgruppen. En sammenlignelig procentdel af patienterne ophørte fra studiet i begge grupper. Desuden var de to primære årsager til seponering for begge grupper AEs og patientens tilbagetrækning af samtykke (figur 4).

Demografiske og baseline kliniske karakteristika
De demografiske og baseline kliniske karakteristika hos patienterne i de to behandlingsgrupper (ITT-populationen) var sammenlignelige. 61 procent af de samlede patienter var mænd. Størstedelen af patienterne blev identificeret som kinesisk han (95%) og havde en gennemsnitsalder på 56 år. I alt 62% af patienterne gennemgik en meget kompleks operation med en gennemsnitlig varighed på 3 timer (tabel 2).

Slutpunktets resultat
I forhold til undersøgelsens primære endepunkt fandtes det, at oliebaserede 3CBs ikke var ringere end sojaolie baserede Cob'er i at øge eller opretholde niveauerne af serum prealbumin på dag 5 i både mITT-populationen (p = 0.0002) og PP-populationen (p = 0.0006 ).

En lignende tendens blev også observeret, når under gruppen analyser for alder, køn, ingen kirurgi, kirurgi af medium kompleksitet, og kirurgi af høj kompleksitet blev udført for de to grupper (figur 5).

Der blev observeret forhøjede niveauer af prealbumin og albumin for testgruppen, mens kontrolgruppen viste nedsatte niveauer af begge proteiner. Serum præalbumin og albuminniveauer på dag 5 i undersøgelsen viste sig at være signifikant højere i testgruppen sammenlignet med kontrolgruppen. Der sås ingen statistisk signifikant forskel i serum-IGF-I-niveauerne på dag 5 mellem begge grupperne. Men, på dag 14, serum IGF-I niveauer blev fundet at være betydeligt højere i testgruppen sammenlignet med kontrolgruppen. Der blev ikke observeret statistisk signifikante forskelle under analyse mellem grupper for 6 timer urinstof i urinen og 6 h urinudskillelse af 3-methylhistidin.

Lipid-endepunkter
Der blev observeret en signifikant stigning i niveauet af serum oliesyre i begge grupper; den observerede stigning i den olivenolie baserede 3CB-gruppe var imidlertid større. Der var ingen statistisk signifikante forskelle observeret på noget tidspunkt mellem behandlingsgrupperne for serumniveauer af linolsyre, arachidonsyre og EPA.

Inflammation, oxidation og infektioner
En lille, men statistisk signifikant forskel blev observeret på dag 5 i serumniveauer af interleukin (IL)-6 mellem de to behandlingsgrupper. Der var et fald i IL-6-niveauet i begge grupper.

Der sås ingen signifikante forskelle i serumniveauer af cortisol, procalcitonin, C-reaktivt protein eller ICAM-1 mellem de to behandlingsgrupper. For serumniveauerne af malondialdehyd eller F2-isoprostane blev der desuden ikke observeret signifikante forskelle på dag 5 eller dag 14 i studiet mellem de to behandlingsgrupper.

Den samlede incidensrate af infektioner fandtes at være lav i studiet. Patienterne i kontrolgruppen havde en signifikant højere infektionsrate sammenlignet med testgruppen (tabel 3). De mest almindelige infektioner observeret i studiet var lungeinfektioner, efterfulgt af incision/sårinfektioner. Der blev ikke rapporteret nogen blodstream infektioner i studiet⁷.

Forberedelsestid
Det konstateredes, at tilberedningstid for studiebehandling var signifikant lavere for testgruppen sammenlignet med kontrolgruppen på alle vurderings dage (figur 6).

a: pre-kirurgi undersøgelse behandlingsperiode refererer til den tidsperiode (op til 3 dage), når forsøgs manden fik undersøgelse behandling forud for kirurgi. Hvis forsøgsemnet ikke blev opereret, eller hvis forsøgsemnet blev opereret uden præoperativt studiebehandling, var denne tidsperiode ikke gældende, og initiering af studiebehandling var time 0.
b: Hvis et emne gennemgik operationen og påbegyndte studiebehandlingen præoperativt, blev der udført studie procedurer i perioden før operationen, og initieringen af den første studiebehandling efter operationen var time 0.
c: informeret samtykke/autorisation skal indhentes forud for udførelse af protokol specifikke vurderinger.
d: legemsvægten skal måles og registreres ved screening og ved EOT. Legemsvægt, hvis den måles til rutinemæssig plejestandard, skal registreres for hver behandlingsdag og især ved baseline (time 0) og på dag 5.
e: vitale tegn: omfatter kropstemperatur, respiration sats, puls, og systolisk og Diastolisk blodtryk. Kropstemperaturen blev målt som en aksil temperatur og blev opnået i liggende eller siddende stilling; respirationshastigheden, puls raten og det systoliske og diastoliske blodtryk blev opnået, efter at motivet havde været i liggende stilling i mindst 5 minutter. Klinisk relevante ændringer i vitale tegn målinger i overensstemmelse med forværret klinisk status blev registreret som utilsigtede hændelser (AEs).
f: fuldstændig fysisk undersøgelse, som vurderer de store organ systemer.
g: fokuseret fysisk undersøgelse.
h: inklusions-/ekskluderings kriterierne blev bekræftet før randomiseringen. For en patient, der gennemgår kirurgi uden peroperativt parenteral ernæring (PN), blev inklusions-/udelukkelseskriterier bekræftet og randomisering udført efter operationen.
i: administreret ved hjælp af en infusionspumpe indstillet til den daglige mængde pr. ordinerende ordre. De foreskrevne og administrerede (faktiske) volumener og varighed af hver studiebehandling blev registreret.
j: beregning af den andel af det daglige ernæringsbehov, der blev administreret af flydende oral eller enteral ernæring, blev udført dagligt fra dag 6 gennem den resterende del af studieperioden.
k: kliniske virkningsvurderinger omfatter: tid til studiebehandling forberedelse (dag 1 til dag 5, dokumenteret i apotek record); kirurgisk incisionsvurdering (dag 1, dag 5, og afslutning af studiet [EOT]); intravenøs (IV) vurdering af stedet; varighed af hospitalsindlæggelse, mekanisk ventilation (hvis relevant), og ICU (hvis relevant); dato for første tarmbevægelse efter operationen.
l: insulin: hæmatologi: røde blodlegemer (RBC), hæmoglobin, hæmatokrit, hvide blodlegemer (WBC) med differentiel, trombocyttal, og protrombintid. Serum kemi: glucose, blod urea nitrogen (BUN), kreatinin, bicarbonat (total carbondioxid), natrium, kalium, chlorid, fosfor, triglycerider, totalt kolesterol, konjugeret bilirubin, total bilirubin, alaninaminotransferase (ALAT), aspartat-aminotransferase (AST), alkalisk fosfatase og gamma-glutamyltransferase (GGT). Disse parametre blev målt i det lokale kliniske laboratorium. Investigator forventes at gennemgå laboratorie dataene i realtid ved at underskrive og datere laboratorie udskrifter (eller andre medier). Klinisk relevante ændringer i sikkerheds laboratorieværdier i overensstemmelse med forværret klinisk status blev registreret som AEs.
m: venøse blodprøver til vurdering af virkning blev indsamlet under screening og ved time 0 (lige før påbegyndelse af studiebehandling på dag 1) og inden for 3 til 4 timer fra påbegyndelse af studiebehandlingen på dag 5 og dag 14 (hvis relevant).
n: der blev indsamlet venøse blodprøver inden for 3 til 4 timer fra initiering af studiebehandling på dag 3 til måling af hormoner. Disse prøver blev forarbejdet og sendt til det centrale laboratorium.
p: der blev indsamlet venøse blodprøver mindst 1 time efter den sidste studiebehandling. Disse prøver blev forarbejdet og sendt til det centrale laboratorium. Der blev udtaget prøver til vurdering af serum prealbumin for alle forsøgspersoner ved EOT. For alle andre effekt laboratoriemålinger blev der kun udtaget venøse blodprøver fra forsøgspersoner, som fik deres afsluttende studiebehandling på dag 9 og senere. En urinprøve samling blev opnået før påbegyndelse af studiebehandling, på dag 5 og på dag 14 (hvis relevant), eller EOT. På dag 5 og dag 14 (hvis relevant) begyndte samlingen mindst 1 time fra initiering af studiebehandling og fortsatte i 6 timer. For forsøgspersoner, der fik deres afsluttende studiebehandling på dag 9 til og med dag 13, begyndte EOT-urin samlingen mindst 1 time fra slutningen af sidste studiebehandling og fortsatte i 6 timer. Mængden af urinopsamling blev registreret, og derefter en alikvot fra urin indsamlingen blev taget. Disse prøver blev forarbejdet og sendt til det centrale laboratorium.
q: alvorlige bivirkninger blev indsamlet fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke/tilladelse til EOT. AEs blev indsamlet fra initiering af studiebehandling til EOT. AEs, der opstod efter initiering af studiebehandling, blev betragtet som Behandlingsrelateret.
r: enhver dag fra dag 6 til dag 13 var den sidste behandlingsdag, hvis forsøgsemnet modtog mindst 80% af deres daglige energibehov fra flydende oral eller enteral ernæring. Ved afslutningen af den afsluttende behandling blev der udført EOT-procedurer.
o: dag-14-procedurer blev udført for forsøgspersoner, der stadig krævede mindst 20% af deres daglige energibehov fra studiebehandlingen på dag 14.

Tabel 1: vurderingsplan — behandlingsperiode før studiet gennem studie behandlingsperioden (dag 1 til dag 14) og behandlingens afslutning Venligst klik her for at downloade denne fil.

Variabel	OLIVE 3CBs (n = 226)	SOJABØNNE CoBs (n = 232)	p-værdi
Køn, n (%)			0,482
Mandlige	134 (59,3)	145 (62,5)
Kvindelige	92 (40,7)	87 (37,5)
Race, n (%)			0,673
Kinesisk han	216 (95,6)	220 (94,8)
Kinesisk (andet mindretal)	8 (3,5)	11 (4,7)
Andre	2 (0,9)	1 (0,4)
Gennemgik kirurgi, n (%)	195 (86,3)	202 (87,1)	0,805
Kompleksiteten af kirurgi, n (%)			0,859
Medium kompleksitet	49 (21,7)	48 (20,7)
Høj kompleksitet	140 (61,9)	143 (61,6)
Mangler	37 (16,4)	41 (17,7)
Alder, år, gennemsnit ± SD	55,8 ± 13,1	56,3 ± 11,7	0,656
BMI, kg/m2, gennemsnit ± SD	21,7 ± 3,9 a	21,8 ± 3,9 b	0,667
Varighed af kirurgi, (timer) gennemsnit ± SD	2,9 ± 1,3	3,0 ± 1,4	0,645
BMI: Body Mass Index; kg/m2: kilogram pr. kvadratmeter; SD: standard afvigelse; p-værdi < 0,05 blev anset for at være statistisk signifikant
a = (n = 217); b = (n = 226); * Oplysninger om kompleksiteten af operationen manglede

Tabel 2: patient demografi og baselinekarakteristika (hensigt til behandling [ITT] population)

Infektion	OLIVE 3CBs (n = 222) (%)	SOJABØNNE CoBs (n = 231) (%)
Infektioner i alt	8	26
Samlet patient inficeret	8 (3,60)	24 * (10,4)
Lungeinfektioner	2 (0,09)	13 (5,62)
Incision/sårområde infektioner	5 (2,25)	3 (1,29)
Urinvejsinfektioner	1 (0,04)	2 (0,086)
Abdominale/gastrointestinale infektioner	0 (0)	2 (0,086)
Scrotalinfektioner	0 (0)	1 (0,043)
Ikke-specificerede infektioner (systemisk infektion, ikke identificeret sted)	0 (0)	5 (2,16)
* P < 0,01

Tabel 3: infektioner i tilfælde af behandlingsrelaterede bivirkninger i sikkerhedspopulationen

Figur 1 : Repræsentativ skematisk for forsøgspersoner, som gennemgår kirurgi uden præoperativt parenteral ernæring (PN). (Behandling A (test behandling) er en olivenolie baseret 3CBs; Behandling B (kontrol behandling): sojabønner-oliebaserede CoBs) Klik venligst her for at se en større version af dette tal.

Figur 2 : Repræsentativ skematisk for forsøgspersoner, som gennemgår kirurgi med præoperativt parenteral ernæring (PN) (Behandling A (test behandling) er en olivenolie baseret 3CBs; Behandling B (kontrol behandling): sojabønner-oliebaserede CoBs) Klik venligst her for at se en større version af dette tal.

Figur 3 : Repræsentativ skematisk for forsøgspersoner, som ikke gennemgår kirurgi. (Behandling A (test behandling) er en olivenolie baseret 3CBs; Behandling B (kontrol behandling): sojabønner-oliebaserede CoBs) Klik venligst her for at se en større version af dette tal.

Figur 4 : Rutediagram for patientens disposition i studiet. (Behandling A (test behandling) er en olivenolie baseret 3CBs; Behandling B (kontrol behandling): sojabønner-oliebaserede CoBs) Klik venligst her for at se en større version af dette tal.

Figur 5 : Repræsentation af effektanalyser af olivenolie i den modificerede hensigt-til-behandling (mITT) population og præspecificerede patient undergrupper. (LSGM ratio er antilog af (log (GM) ± 1.96 SE); p < 0,05 forkortelser: CI konfidensinterval, LSGM mindst kvadratiske geometriske midler, mITT modificeret intention-til-Treat, PN parenteral ernæring, SD standardafvigelse, SE standardfejl) Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 6 : Forberedelsestid for olivenolie-baserede 3CBs (Clinomel N4) og sojaolie baserede CoBs (PN adblanding) (dag 1 til dag 5). (* p < 0,05 af Kruved-Wallis blev anset for at være statistisk signifikant. Fejllinjer angiver standardafvigelser.) Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Discussion

Den randomiserede kliniske forsøgsprotokol er et multi-purpose dokument. Det giver ikke kun vejledning i gennemførelsen af retssagen til investigatorerne, men det gør også etiske komitéer og institutionelle revisions nævn opmærksomme på passende foranstaltninger, der er vedtaget for at beskytte deltagernes sikkerhed og interesser. Et korrekt design er afgørende for et klinisk forsøgs succes. Det er ofte bemærkes, at udformningen af en retssag er forbundet med sine succeser/fiaskoer⁸.

Desuden er udvælgelsen af interventions-og kontrolgrupperne et vigtigt skridt i protokollens udformning. Sammensat PN er den nuværende standard for administration af PN til patienter, der ikke kan opnå tilstrækkelig ernæring indtag fra kost eller enteral ernæring. En placebo ville ikke repræsentere etisk behandling for patienter, der kræver IV ernæring til forebyggelse eller behandling af underernæring. Derfor, aktiv behandling (sammensat PN adblanding) blev brugt som en kontrol i stedet for placebo i denne undersøgelse, at opretholde den standard for pleje, at påkrævet. En anden grund til, at den blandede PN-blanding blev udvalgt, er det erklærede forskningsformål. Dette gjorde det muligt at levere både lignende mængder af kalorier (primært fra dextrose og lipider) og protein til begge grupper. Desuden indeholdt de to studie behandlinger en lignende aminosyre komponent. Den eneste tilsigtede forskel i PN-formlen var lipidkilde.

Det dobbeltblinde design er at foretrække for et klinisk forsøg. For denne undersøgelse var blændende ikke upraktisk, fordi klinikeren eller sygeplejersken i forbindelse med den grundlæggende kliniske praksis sørgede for, at integriteten af de kombinerede bestanddele i PN-formuleringen blev opretholdt i hele infusions længden. Selv om det var en åben-label undersøgelse, bias i rapporteringen af behandlingseffekter blev minimeret ved at gennemføre blændende for data management personale, biostatistikere, og forskere på det centrale laboratorium.

Iboende i alle kliniske forsøg er spørgsmålet om con-grundlægger af forholdet. Randomisering er nødvendig for ligeligt at distribuere både kendte og ukendte grundlæggere til studie-og kontrolgrupperne; Dette kan reducere bias⁹. I denne undersøgelse, et IVRS/IWRS system blev brugt af sponsor til at tilmelde/Randomize patienter til forskellige behandlinger arme. Det genererede en unik tilmelding/randomisering nummer for hver patient. Denne konfigurerbare-og-tilpasselig system var tilgængelig via telefon eller internettet fra hvor som helst i verden. Det bemyndigede sponsor til proaktivt at forvalte vigtige aspekter af deres kliniske forsøg, herunder tilmelding/randomisering, dosering/lægemiddel uddeling, kliniske forsyninger, og ubinding, etc. Desuden har det elimineret risikoen for bias på steder ved automatiseret randomisering, dispensation, og uforpligtende. Desuden har systemet også potentiale til at mindske arbejdsbyrden for forskningspersonale¹⁰. Stratificeret randomisering omfatter opførelse af strata baseret på forskellige variabler, såsom aldersgrupper, race, eller praksis og randomiserende inden for disse udviklede Strata. I denne undersøgelse blev randomisering stratificeret efter studiested for at opretholde omtrent samme andel af patienter randomiseret til hver undersøgelse behandling på hvert studiested. Randomiseringen inden for hvert studiested blev yderligere stratificeret af Operations kategorien. Denne tilgang reducerede virkningen af de driftsmæssige forskelle mellem studie stederne på statistiske sammenligninger. Stratificeret randomisering sikrer, at randomiseringen opnås på en afbalanceret måde for de vigtige foruddefinerede konfoundere variabler. Det hjælper yderligere med at give forskerne mulighed for at analysere forskellige undergrupper¹¹.

Blok randomisering opdeler randomiserede deltagere inden for forskellige undergrupper, betegnet som ' blokke ', for at sikre ligelig fordeling af deltagerne til hver gruppe. Begrænsningen af blok randomisering tilgang er den forudsigelige fordeling af deltagerne, hvilket fører til en udvælgelse bias i umaskerede studiegrupper. Selektionsbias i blok randomiserings metoden kan reduceres ved at sikre tilfældige blok størrelser og ved at blende investigator med hensyn til størrelsen af blokken¹². Blokstørrelsen blev angivet i algoritmen for randomiseringskode i dette studie.

Kriterierne for støtteberettigelse i en forsøgsprotokol bør sikre, at de tilmeldte deltagere i forsøget er ens i videst muligt omfang, og at de opnåede resultater er gældende for de generelle populationer samt⁹. I denne undersøgelse udvalgte vi kirurgiske patienter, der ikke kunne modtage den påkrævede ernæring via enteral eller oral rute, hvilket repræsenterer en population, som kan drage fordel af PN-behandling, når enteral ernæring ikke er mulig, utilstrækkelig eller udfordrende. Vi har også tilmeldt ikke-kirurgi patienter, sigter mod at gøre resultaterne gældende for den ikke-kirurgiske population samt. Formålet med udelukkelseskriterierne var at reducere støjen og sikre sikkerheden i forsøget. For at opfylde disse, vi ekskluderede alvorligt syge og døende patienter, patienter med kontraindikation til PN eller allergisk over for PN komponenter, og patienter med en sygehistorie, der ville forstyrre stofskiftet.

Det primære undersøgelses endepunkt skal korreleres direkte til forsøgslægemidlet, bør være klinisk i overensstemmelse med og kan vurderes bekvemt i et klinisk forsøg. Endepunkter er sædvanligvis en biomarkør eller en patientspecifik strukturel eller funktionel endepunkt¹³. I dette studie blev prealbumin-niveauet valgt som det primære endepunkt efter en drøftelse, der involverede forskellige eksperter. Serum prealbumin niveau, en af de almindeligt anvendte ernæringsmæssige endepunkter, fungerer som en sammensat pointer for aminosyren forsyning, protein-syntetisere omfang, inflammation, og katabolisme. Men, flere forstyrrende variabler påvirker dette endepunkt, herunder syntese og nedbrydning status og inflammation niveau. Således, for de sekundære endepunkter, albumin og IGF-1 niveauer blev udvalgt til at vurdere anabolisme; udskillelse af kvælstof og 3-methylhistidin hjalp med at vurdere katabolisme. Oxidation, lipid profil, glukose niveauer, insulin, og elektrolytter niveauer hjalp med at vurdere den metaboliske status; kliniske resultater vurderes på grundlag af infektioner, hospitalsophold, morbiditeter, dødelighed og forberedelsestid. Ud over at fastslå effekten af 3CBs og lipider i at støtte kravet, bør forsøget også bevise sikkerhedsprofilen, som omfatter vurdering af Lab parametre, vitale tegn, og injektion-site reaktioner.

Der foretages flere og flere kliniske forsøg for at vurdere, om den nye behandling er så effektiv som standardbehandling. Den nye behandling besidder forskellige fordele, såsom en god sikkerhedsprofil, nem administration, og er økonomisk, hvilket gør det frugtbart at etablere noninferioritet med hensyn til virknings parameteren. Ikke-mindreværds forsøget giver fordelen af Statistisk signifikans til at være kun 1 tailed, da der ikke er nogen formodning om, at analysen omhandler, om behandlingen er bedre. Prædefineringen af en ikke-mindreværds margen for den primære målforanstaltning er af afgørende betydning, når der udformes en ikke-mindreværds prøve¹⁴. I denne undersøgelse blev ikke-mindreværds margenen defineret som-20%. Non inferioritet i forsøget var berettiget, hvis anti-log af den nedre grænse for behandlingsforskellen 95% CI var mindst 0,80.

I de fleste af hospitals indopereret patienter, evnen til at absorbere næringsstoffer via mave-tarmkanalen vil vende tilbage til normale niveauer inden for 1 til 2 uger af den medicinske/kirurgiske hændelse, der forårsagede en forstyrrelse i fodring. Det er derfor praktisk at sammenligne den olivenolie baserede 3CB med et CoB (sojaolie baseret) til et behandlingsforløb, der er lang nok til at evaluere et signal om den komparative virkning og sikkerhed, men ikke forsinker genadministrationen af oral eller enteral fodring. Det er altid en kritisk beslutning at specificere varigheden af opfølgningen, at komme til et meningsfuldt resultat. Den relativt korte varighed af opfølgningen, d.v.s. højst 14 dage, kan betragtes som den væsentligste begrænsning af denne undersøgelse. På trods af den korte opfølgningsperiode er det muligt, at der med en længere varighed af PN kan være konstateret yderligere forskelle mellem behandlingsgrupperne.

For at opsummere, flere aspekter af forsøget design er passende udvalgt til at sikre værdien af undersøgelsen er behørigt overvejet for denne standardprotokol, der involverer lipid emulsion og 3CBs. Denne undersøgelse kan anvendes som reference for fremtidig forskning.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments