Summary
Qui, presentiamo un protocollo per uno studio che confronta l'efficacia, la sicurezza e la consegna di 3CB a base di olio d'oliva e formulazioni CoB a base di olio di soia negli adulti che richiedono nutrizione parenterale. I risultati hanno rivelato che i 3CB a base di olio d'oliva non sono inferiori e ben tollerati rispetto alle formulazioni di soia.
Abstract
Esistono prove limitate per stimare con precisione l'efficacia e le differenze di sicurezza tra l'alimentazione parenterale (PN) preparata utilizzando sacchetti a tre camere a base di olio d'oliva (3CB) e sacchetti composti a base di olio di soia (CoB) in pazienti adulti ricoverati in ospedale. Abbiamo progettato un protocollo multicentro, randomizzato, prospettico, open-label, non inferiorità per confrontare l'efficacia, la sicurezza e la distribuzione di 3CB a base di olio d'oliva e formulazioni CoB a base di olio di soia in pazienti cinesi adulti che richiedono PN durante l'intervento chirurgico intervento. I soggetti sono stati randomizzati per ricevere uno dei trattamenti di studio utilizzando una voce interattiva o un sistema di riconoscimento basato sul web in conformità con il codice di randomizzazione. La randomizzazione è stata ulteriormente stratificata in base al sito di studio e alla categoria chirurgica. Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto quantità simili di calorie e proteine. Inoltre, i due trattamenti di studio contenevano una composizione simile del componente aminoacido. L'unica differenza tra le due formulazioni PN era la costituzione lipidica. La durata della somministrazione dei trattamenti di studio è stata di un minimo di 5 giorni fino a un massimo di 14 giorni dopo la procedura chirurgica. L'endpoint primario di efficacia era il livello di prealbumina del siero il giorno 5 dello studio. La non inferiorità è stata dimostrata se l'anti-log del limite inferiore dell'intervallo di confidenza del 95% (CI) della differenza di trattamento era di almeno 0,80. Altre misure di efficacia includevano i tempi di preparazione del trattamento; durata per ottenere la tollerabilità della nutrizione orale; complicazioni infettive associate; durata del ricovero in ospedale; e valutazione di laboratorio dei marcatori di nutrizione, infiammazione, metabolismo e stress ossidativo. Un totale di 458 pazienti sono stati arruolati nello studio. I risultati hanno mostrato che i 3CB a base di olio d'oliva erano non inferiori ai COB a base di soia, oltre ad essere ben tollerati. Il tasso di infezione è risultato significativamente più basso nel gruppo 3CB basato sull'olio d'oliva. Così, Questo studio può essere utilizzato come riferimento per la ricerca futura sull'emulsione lipidica e 3CB.
Introduction
La nutrizione parenterale è una componente essenziale della terapia generale per un ampio spettro di indicazioni, come la chirurgia gastrointestinale maggiore, l'intolleranza enterale transitoria, le gravi ustioni, il coma; o per l'uso in pazienti in malattia critica. I miglioramenti nelle formulazioni nutrizionali endovenose (IV) e il progresso della conoscenza per quanto riguarda l'implementazione della terapia consentono la somministrazione sicura e clinicamente efficace della nutrizione IV. Queste caratteristiche sono particolarmente importanti in un paziente metabolicamente stressato1.
La nutrizione parenterale è comunemente somministrata ai pazienti mescolando sostanze nutritive che sono aggravate nella farmacia ospedaliera. La composizione di soluzioni di nutrizione genitoriali totali da singoli componenti è un processo a più fasi e dispendioso in termini di tempo associato a un maggiore rischio di errore umano. Recentemente, sono stati sviluppati sistemi di sacchetti a tripla camera (3CB) in cui i singoli componenti sono separati da guarnizioni rombilibili non permanenti. Il contenuto di un 3CB include una soluzione di glucosio, una soluzione di amino-acido, un'emulsione lipidica, con o senza elettroliti. Prima della somministrazione, la foca che separa i vari componenti del 3CB è rotta, consentendo di abolire i componenti delle camere. I vantaggi offerti dal 3CB includono una maggiore durata fisiochimica dei componenti, la riduzione dell'entità della contaminazione durante la preparazione e la riduzione dei passaggi necessari per la preparazione di un prodotto PN2.
L'emulsione dei lipidi è un ingrediente importante in una formula PN; può produrre diversi effetti clinici, a seconda degli acidi grassi costituenti. Le emulsioni lipidiche a base di soybean-olio consistono principalmente di acido linoleico a catena lunga (acido grasso polinsaturi a catena lunga (acido grasso polinsaturi o -6 , che è principalmente proinfiammatorio. I dati sperimentali suggeriscono che le emulsioni lipidiche ricche di PUFA possono amplificare la risposta infiammatoria durante lo stress e le condizioni traumatiche, oltre ad aumentare il tasso di infezione3. D'altra parte, le emulsioni lipidiche a base di olio d'oliva, che consistono in acido oleico a catena lunga (acidi grassi monoinsaturi a catena lunga, hanno una risposta neutra sul sistema immunitario3,4. Sostituendo soia-olio-based-basato-6 PUFA con uliveti di olio d'oliva-basato-9 MUFA può rendere il PN sicuro e ampliare ulteriormente la sua applicazione clinica5,6. Tuttavia, ci sono dati clinici limitati in questo senso.
Pertanto, il presente studio mira a valutare il tasso di infezioni in due diverse emulsioni lipidiche che variavano nel contenuto dell'acido linoleico, oltre ad avere l'obiettivo primario di valutare la sicurezza e l'efficacia dei 3CC rispetto ai COB per fornire Pn. La valutazione è stata effettuata in pazienti adulti ricoverati in ospedale, in programma di sottoporsi a un intervento chirurgico per i quali la nutrizione enterale non era possibile, inadeguata o sconsigliabile.
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Protocol
Per questa sperimentazione sperimentale a gruppo parallelo, randomizzata, multicentro e controllata attivamente, i Comitati Etici del Sesto Ospedale del Popolo di Shanghai hanno approvato il protocollo di studio.
1. Reclutamento e iscrizione dei pazienti
- Reclutare i pazienti in base ai criteri di inclusione specificati nel protocollo. Cercare il consenso informato dei pazienti ed eseguire valutazioni di screening non più di 3 giorni prima dell'intervento programmato.
- Randomizza i soggetti arruolati in uno dei due trattamenti di studio (3CBo soia-olio a base di olio a base di olio) basati sul programma di randomizzazione.
- Randomizzare i soggetti sottoposti a chirurgia che non erano programmati per PN preoperatorio dopo una procedura chirurgica (Figura 1). Randomizzare i soggetti sottoposti a chirurgia e che erano programmati per PN preoperatorio prima dell'intervento chirurgico (Figura 2). Randomizzare i soggetti che non erano programmati per sottoporsi a un intervento chirurgico se soddisfano i criteri di iscrizione (Figura 3).
- Non accecare il personale addetto alla gestione dei dati, biostatistico e/o il personale del laboratorio centrale per l'assegnazione del trattamento di studio.
- Non cieco il farmacista designato per la preparazione del trattamento di studio. Immettere i dati accecati nel database. Rivelare le assegnazioni del gruppo di trattamento dopo il blocco del database.
NOTA: Per questo studio, l'assegnazione del trattamento di studio è stata delegata al farmacista del sito. - Eseguire l'allocazione dei numeri dei pazienti utilizzando un sistema di riconoscimento vocale interattivo/sistema di riconoscimento interattivo basato sul Web (IVRS/IWRS) in base al codice di randomizzazione contenuto nell'elenco di randomizzazione.
- Stratificare la randomizzazione per sito di studio e categoria chirurgica (nessun intervento chirurgico, media complessità, e ad alta complessità, cioè ogni tipo di intervento chirurgico è classificato in base alla complessità e la durata della chirurgia) all'interno di ogni sito di studio. Specificare inoltre la dimensione del blocco nell'algoritmo del codice di randomizzazione.
2. Studiare la popolazione
- Criteri di inclusione
- Iscrivi i soggetti allo studio se tutti i seguenti criteri sono soddisfatti:
- Assicurarsi che il soggetto sia di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 80 anni.
- Assicurarsi che il soggetto sia ricoverato ma ricoverato in ospedale per meno di 14 giorni prima dell'iscrizione allo studio.
- Assicurarsi che il soggetto richieda PN perché la nutrizione enterale non era fattibile, inadeguata o sconsigliabile
- Assicurarsi che il soggetto sia in grado di completare almeno 5 giorni di trattamento di studio e di avere una vena periferica visibile funzionale per la consegna IV di PN.
- Iscrivi i soggetti allo studio se tutti i seguenti criteri sono soddisfatti:
- Criteri di esclusione
- Escludere i soggetti dallo studio se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri:
- Escludere se il paziente ha un'aspettativa di vita inferiore a 6 giorni dall'inizio del trattamento di studio, come determinato dallo sperimentatore.
- Escludere se il paziente ha stabilito l'ipersensibilità ai singoli costituenti di uno qualsiasi dei trattamenti di studio.
- Escludere se il paziente ha usato farmaci proibiti (ad esempio, glucocorticosteroidi o agenti chemioterapici antitumor) entro 30 giorni prima dell'iscrizione allo studio.
- Escludere i pazienti con una condizione grave clinicamente rilevante confermata che impedisce l'inclusione nello studio (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia con New York Heart Association classe IV) o grave insufficienza renale senza adeguata compensazione (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia con la New York Heart Association classe IV) o grave insufficienza renale senza adeguata compensazione (ad esempio, emofiltrazione, emodialisi, o dialisi peritoneale), ecc. o nota epatite attiva cronica, aminotransferasi alanina (ALT) >4x limite superiore del normale (ULN), aminotransferasi aspartata (AST) >4x ULN; bilirubina siero totale >2x ULN; storia dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana
- Escludere i pazienti con anomalie innate confermate legate al metabolismo degli aminoacidi (ad esempio, fenilketonuria, malattia delle urine di sciroppo d'acero, omostistinuria, o tirosinemia, ecc.), grave dislipidemia con livello di trigliceriride > 2x ULN o >4.52 mM ( >400 mg/dL).
- Escludere i pazienti con iperglicemia grave; livelli di glucosio del siero >20 mM (>360 mg/dL); e con anomalie clinicamente rilevanti degli elettroliti plasmatici, come sodio (<130 mM o >150 mM), potassio (<3,0 mM o >5,5 mM), magnesio (<0,70 mM o >1,10 mM), calcio (<2,0 mM o >3,0 mM) o fosforo (<0,96 mM o >1,62 mM ).
- Escludere i pazienti in gravidanza e in allattamento.
- Escludere i pazienti precedentemente arruolati nello studio attuale, o che hanno partecipato a uno studio di qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale contemporaneamente o entro 30 giorni prima dell'iscrizione a questo studio.
- Escludere per qualsiasi motivo, secondo il parere dello sperimentatore, che rende il soggetto inadatto per il processo.
- Escludere i soggetti dallo studio se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri:
- Rimozione dei pazienti dalla terapia o dalla valutazione
- Interruzione del trattamento dello studio/rilascio anticipato dallo studio
- Escludere i pazienti che non continuano a soddisfare i criteri di inclusione ed esclusione dopo l'intervento chirurgico (valutati sia nella sala di recupero che subito dopo il trasferimento nel reparto chirurgico).
- Escludere e considerare il paziente interrotto se un paziente arruolato che, ha proseguito lo studio dopo l'intervento chirurgico, e per il quale il trattamento di studio è stato interrotto prematuramente (cioè, il completamento di <5 giorni completi di trattamento di studio post-chirurgia).
- Ritiro dallo studio
- Ritirare il paziente se il paziente non ha continuato a soddisfare i criteri di inclusione o esclusione.
- Ritirare il paziente se il paziente ha avuto un evento avverso (AE) o ha sviluppato una malattia, una condizione o una complicazione procedurale intercorrente che interferirebbe con la partecipazione continua
- Ritirare il paziente se il paziente ha volontariamente ritirato il consenso/autorizzazione per lo studio
- Ritirare il paziente se il paziente è stato trovato in violazione del protocollo e per il quale il medico ha ritenuto nel loro migliore interesse medico di interrompere il coinvolgimento nello studio
- Interruzione del trattamento dello studio/rilascio anticipato dallo studio
3. Metodo e parametri clinici
- Valutazioni di efficacia
- Valutare la misura del risultato di efficacia primaria del livello di prealbumina del siero il giorno 5.
NOTA: I parametri di efficacia secondari includono:- Tempo per la preparazione del trattamento dello studio (Tabella 1)
- Durata per ottenere la tollerabilità della nutrizione orale
- Complicazione infettiva
- Durata del ricovero in ospedale
- Marcatori nutrizionali: Albumina e acidi grassi (compresi linoleici, acido oleico, acido aracidonico e acido eicosapenteno)
- Infezione e marcatori infiammatori: compresa la procalcitonina, la proteina C-reattiva, l'interleucina-6 e la molecola di adesione intercellulare-1
- Marcatori di stress ossidativo: Inclusa la malondialdeide e l'isoprostana F2
- Marcatori di metabolismo: Compresi marcatori urina del metabolismo (azoto urinario, urina 3-metilhistidina); marcatori ormonali del metabolismo (pannello tiroideo, cortisolo, ormone della crescita, insulino-simile fattore di crescita-1 [IGF-1], e testosterone)
- Estrarre sangue venoso attraverso una vena periferica in un'appendice contralaterale dalla somministrazione del trattamento del trattamento dello studio IV periferico nei punti temporali indicati nel programma di valutazione (Tabella 1).
- Trasferire i campioni in un laboratorio centrale per l'analisi dei parametri di efficacia. Utilizzare tubi anticoagulanti EDTA per il test di ematologia. Utilizzare tubi di siero comuni privi di additivi per i test biochimici e sierologici del siero.
- Raccogliere 2-3 mL di sangue per campione. Se il test è stato eseguito 4 ore dopo la raccolta, conservare il sangue nel frigorifero a 4 gradi centigradi.
- Raccogliere l'urina per un periodo di 6 ore, secondo il programma di valutazione (Tabella 1). Registrare il volume raccolto dell'urina per il giorno di trattamento applicabile e conservarlo nel frigorifero a 4 gradi centigradi. Prendere un'aliquota dalla raccolta delle urine e trasferirla in un laboratorio centrale per l'analisi dei parametri di efficacia.
- Valutare la misura del risultato di efficacia primaria del livello di prealbumina del siero il giorno 5.
- Valutazioni di sicurezza
NOTA: Le valutazioni di sicurezza in questo studio hanno incluso:- Eventi avversi e SAE
- Valutazione dei segni vitali e risultati dell'esame fisico, tra cui il peso corporeo e la valutazione del sito di iniezione da parte dello sperimentatore
- Valutazioni cliniche di laboratorio: ematologia, chimica del siero, orinsesi e altre valutazioni di laboratorio richieste dallo sperimentatore
4. Trattamenti di studio
- Forme di dosaggio e amministrazione
NOTA: Per questo studio, i trattamenti erano destinati a fornire 25 kilocalorie per chilogrammo al giorno (kcal/kg/giorno) utilizzando un'admiscela PN che conteneva 910 kcal/1,5 L, con un rapporto dextrose-lipid di 62:38 e 5,4 grammi (g) di azoto/1,5 L. Il trattamento di studio è stato somministrato per oltre 12-22 ore.- Per il trattamento A (trattamento di prova) che comprende 3CB a base di olio d'oliva, utilizzare la soluzione di dextrose (D-glucosio) (concentrazione mista finale 80 g/L) con calcio (concentrazione mista finale 2 mmol/L); una camera media che contiene una soluzione di 15 aminoacidi (concentrazione mista finale 22 g/L), con elettroliti tra cui sodio (concentrazione mista finale 21 mmol/L),potassio (concentrazione mista finale 16 mmol/L), magnesio (concentrazione mista finale 2.2 mmol/L) e fosfato (concentrazione mista finale 8,5 mmol/L); e una camera esterna più piccola che contiene un'emulsione lipidica comprendente l'80 % di olio d'oliva e il 20 % di olio di soia (concentrazione mista finale 20 g/L).
- Per il trattamento B (trattamento di controllo), utilizzare una miscela PN ternaria composta che ha lo stesso volume, energia, azoto e dextrose-lipidico rapporto come trattamento A. Comprende CoB a base di soia-olio, aminoacido composto e intralipide composto come una mescolanza di 1,5-L in farmacia.
- Dare a ogni sito di ricerca una tabella contenente l'esatta composizione di pesi diversi per garantire la coerenza delle prescrizioni. Elettroliti, vitamine, minerali e oligoelementi sono stati autorizzati a essere prescritti per l'aggiunta a entrambi i gruppi di trattamento in base alle esigenze cliniche di diversi pazienti.
- Somministrare i trattamenti attraverso un catetere periferico IV tramite una pompa di controllo. Se l'infusione non è possibile o sconsigliabile tramite IV periferica a causa dell'integrità della vena periferica, infondere il trattamento di studio tramite un catetere centrale inserito perifericamente o una linea IV centrale. Aumentare gradualmente la portata durante la prima ora.
- Fornire un volume giornaliero di 46,6 mL/h e limitare la durata dell'amministrazione tra 12-22 h. Aumentare gradualmente la portata durante la prima ora (50-100 mL/h alla prima ora). Regolare il tasso di somministrazione considerando la dose somministrata, l'assunzione giornaliera di volume e la durata dell'infusione. Non aumentare il tasso di assunzione superiore a 150 mL/h.
- Somministrare i trattamenti per un minimo di 5 giorni fino a 14 giorni. Nei giorni da 1 a 5, somministrare solo il trattamento di studio (ad esempio, PN). Il giorno 6 e fino alla fine del periodo di studio, consentire l'aggiunta di nutrizione orale liquida al trattamento di studio al fine di soddisfare i requisiti nutrizionali giornalieri calcolati.
- Interrompere il trattamento di studio una volta che il soggetto riceve almeno l'80% dei requisiti nutrizionali giornalieri calcolati dalla nutrizione orale liquida somministrata o dal completamento del trattamento di studio giorno-14, a seconda di quale dei due viene prima.
- Terminare il trattamento per i pazienti che hanno soddisfatto i criteri di interruzione o ritiro. Al termine o alla cessazione del trattamento, eseguire le procedure di fine trattamento per i soggetti.
- Farmaci e terapie controindicazioni
- Non somministrare ulteriori lipidi o aminoacidi durante lo studio clinico (dallo screening fino al completamento del periodo di trattamento dello studio, inclusi), ai soggetti dello studio. Non consentire l'uso di glucocorticosteroidi entro 30 giorni prima dell'iscrizione.
- Somministrare glucocorticosteroidi durante lo studio clinico (dall'iscrizione al completamento del periodo di trattamento dello studio, inclusi) solo se medicalmente necessario. Allo stesso modo, non consentire l'uso di agenti chemioterapici antitumorali, sia per il trattamento del cancro o per altre malattie, entro 30 giorni prima dell'iscrizione.
- Somministrare gli agenti chemioterapici antitumorali durante lo studio clinico (dall'iscrizione al completamento del periodo di trattamento dello studio, inclusi) solo se medicalmente necessario. Registrare i farmaci concomitanti somministrati sui moduli di segnalazione del caso (CRF).
- Consentire l'uso di soluzioni IV contenenti dextrose per il mantenimento dello stato dei fluidi dalla randomizzazione fino a quando il trattamento di studio non viene interrotto.
- Farmaci e terapie accettabili
- Diluire i farmaci che devono essere consegnati attraverso il percorso IV in soluzioni saline; tuttavia, limitare il volume a 50 mL per farmaco se un farmaco viene diluito in una soluzione IV contenente destrosio.
- Registrare questi farmaci sui CRF, compresi i dettagli sul tipo di soluzione IV utilizzata come diluente. Somministrare le soluzioni a dextrose per il trattamento dell'ipoglicemia e registrare i dettagli sui CRF.
- Non limitare l'uso di altre terapie concomitanti (ad esempio, farmaci, prodotti trasfusionali di sangue e plasma, albumina e altri trattamenti) se questi trattamenti sono disponibili in commercio. Mantenere una registrazione dettagliata (compresa la dose e la durata) dei trattamenti medici, tra cui vitamine, elettroliti e oligoelementi.
5. Metodi statistici
NOTA: l'ipotesi per il calcolo delle dimensioni del campione in questo studio non inferiorità è stata effettuata in modo tale che il rapporto reale fosse 1, il coefficiente di varianza fosse 0,5 e che il margine di non inferiorità fosse del 20 %. Un campione di 98 pazienti per studio di trattamento è derivato da tutte le ipotesi, fornendo il 90% di potenza per rivendicare la non inferiorità tra i gruppi per l'endpoint di efficacia primaria (cioè, i livelli di albumnia nel giorno 5).
- Per ottenere un totale di 400 soggetti, necessari per la valutazione primaria dell'efficacia, randomizzare circa 500 soggetti. Determinare la dimensione del campione in base al presupposto che fino al 20% dei soggetti randomizzati abbandonerebbe lo studio prima dell'analisi del giorno-5.
- Poiché la popolazione di intention-to-treat (ITT) è la popolazione di analisi primaria per le caratteristiche demografiche e di altro tipo di base, trarre deduzioni statistiche per i 2 gruppi di trattamento.
- Utilizzare l'analisi della varianza (ANOVA) per confrontare i dati continui e utilizzare il test del chi quadrato/Test esatto di Fisher per confrontare i dati categorici. Nel caso di squilibri significativi per alcune variabili, rivedere i risultati utilizzando aggiustamenti covarie e analisi di sottogruppi.
- Utilizzare il modello di analisi della covarianza (ANCOVA) per analizzare l'endpoint di efficacia primaria trasformato dal log. Per il modello dichiarato, il sito di trattamento e studio sono stati gli effetti principali e la prealbumina del siero di base è stata la covariata.
- Verificare l'interazione tra i 2 effetti principali e rimuovere dal modello se è stato statisticamente insignificante. Determinare il rapporto medio geometrico meno quadrato della differenza di trattamento per i 3CB a base di olio d'oliva ai COB a base di soia e olio, nonché il 95% CI a 2 lati.
NOTA: L'ipotesi di confronto principale era che i 3CB a base di olio d'oliva non fossero inferiori ai COB a base di olio di soia per aumentare o mantenere i livelli di prealbumina del siero. La non inferiorità è stata accertata se l'anti-log del limite inferiore del 95 % di differenza di trattamento era di almeno 0,80. - Utilizzare il test Kruskal-Wallis per analizzare le differenze tra i gruppi di trattamento per determinare il tempo di preparazione del trattamento di studio (giorni da 1 a 5).
- Utilizzare il metodo Kaplan-Meier per riepilogare il tempo necessario per ottenere la tollerabilità della nutrizione orale e il parametro è stato confrontato utilizzando un test di log-rank. Acidi grassi, come gli acidi linoleici e oleici; infezione e marcatori infiammatori; marcatori di stress ossidativo; marcatori di nutrizione; e marcatori del metabolismo sono stati analizzati nello stesso modo dell'endpoint primario - utilizzando il modello ANCOVA con il sito di trattamento e studio come effetti principali. È stato determinato il rapporto medio geometrico meno quadrato delle differenze di trattamento per i 3CB a base di olio d'oliva e i COB a base di olio di soia, nonché il 2-sided 95% CI.
- Per le variabili di sicurezza, effettuare confronti statistici tra i due gruppi di trattamento. Utilizzare il metodo ANOVA per confrontare i dati continui; utilizzare il test del chi quadrato/test esatto di Fisher per confrontare i dati categorici. Utilizzare il test Cochran-Mantel-Haenszel con punteggi di eliminazione modificati per confrontare la relazione e la gravità degli AE.
- Analisi statistiche complete utilizzando un software di analisi statistica. Un valore p <0.05 è stato considerato statisticamente significativo.
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Representative Results
Disposizione del paziente
Dei 480 pazienti che hanno dato il loro consenso, un totale di 458 pazienti sono stati arruolati e randomizzati nello studio. La popolazione ITT comprendeva tutti i pazienti randomizzati, di cui 226 costituivano il gruppo di test e 232 il gruppo di controllo. La popolazione di sicurezza comprendeva un totale di 453 pazienti, di cui 222 appartenevano al gruppo di prova e 231 al gruppo di controllo. La popolazione modificata di intenzione di trattamento (mITT) comprendeva un totale di 443 pazienti, di cui 219 nel gruppo di test e 224 nel gruppo di controllo (Figura 4).
Un totale di 373 pazienti comprendeva la popolazione per protocollo (PP), di cui 183 nel gruppo di test e 190 nel gruppo di controllo. Una percentuale comparabile di pazienti ha interrotto lo studio in entrambi i gruppi. Inoltre, per entrambi i gruppi, i due motivi principali per l'interruzione sono stati gli AE e il ritiro del consenso da parte del paziente (Figura 4).
Caratteristiche cliniche demografiche e di base
Le caratteristiche cliniche demografiche e di base dei pazienti nei due gruppi di trattamento (popolazione ITT) erano comparabili. Il 61% del totale dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti sono stati identificati come Han cinese (95%) e aveva un'età media di 56 anni. Un totale del 62% dei pazienti è stato sottoposto a un intervento chirurgico ad alta complessità di una durata media di 3 ore(tabella 2).
Risultato dell'endpoint
In relazione all'endpoint primario dello studio, i 3CB a base di olio d'oliva sono risultati non inferiori ai COB a base di soia-olio per aumentare o mantenere i livelli di prealbumina del siero al quinto giorno sia nella popolazione mITT (p.0,0002) che in quella IN PP (p.0,0006) ).
Una tendenza simile è stata osservata anche quando sono state eseguite le analisi dei sottogruppi per età, sesso, nessun intervento chirurgico, chirurgia di media complessità e chirurgia ad alta complessità per i due gruppi (Figura 5).
Sono stati osservati livelli aumentati di prealbumina e albumina per il gruppo di test, mentre il gruppo di controllo ha mostrato una diminuzione dei livelli di entrambe le proteine. I livelli di prealbumina e albumina del giorno 5 dello studio sono risultati essere significativamente più alti nel gruppo di test rispetto al gruppo di controllo. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata nei livelli di iGF-I del siero al giorno 5 tra i due gruppi. Tuttavia, al giorno 14, i livelli di siero IGF-I sono stati trovati per essere significativamente più alto nel gruppo di test rispetto al gruppo di controllo. Durante l'analisi tra gruppi non sono state osservate differenze statisticamente significative per l'azoto urinario di 6 ore e 6 h di escrezione urinaria di 3-metilhistidina.
Endpoint lipidici
Un aumento significativo dei livelli di acido oleico del siero è stato osservato in entrambi i gruppi; tuttavia, l'aumento osservato nel gruppo 3CB a base di olio d'oliva è stato maggiore. Non sono state osservate differenze statisticamente significative in qualsiasi momento tra i gruppi di trattamento per i livelli di siero di acido linoleico, acido aracidonico e EPA.
Infiammazione, ossidazione e infezioni
Una piccola differenza ma statisticamente significativa è stata osservata il giorno 5 nei livelli di siero di interleuquiina (IL)-6 tra i due gruppi di trattamento. C'è stata una diminuzione del livello di IL-6 in entrambi i gruppi.
Non sono state osservate differenze significative nei livelli di siero di cortisolo, procalcitonina, proteina C-reattiva o ICAM-1 tra i due gruppi di trattamento. Inoltre, per i livelli di siero di malondialdeide o F2-isoprostane, non sono state osservate differenze significative il giorno 5 o il giorno 14 dello studio tra i due gruppi di trattamento.
Il tasso di incidenza complessivo delle infezioni è risultato essere basso nello studio. I pazienti del gruppo di controllo avevano un tasso di infezione significativamente più elevato rispetto al gruppo di test (Tabella 3). Le infezioni più comuni osservate nello studio sono state le infezioni polmonari, seguite da infezioni da incisione/ferita. Non sono state segnalate infezioni del flusso sanguigno nello studio7.
Tempo di preparazione
Il tempo di preparazione per il trattamento di studio è risultato essere significativamente inferiore per il gruppo di test rispetto al gruppo di controllo in tutti i giorni di valutazione (Figura 6).
a: Il periodo di trattamento dello studio pre-chirurgico si riferisce al periodo di tempo (fino a 3 giorni) in cui il soggetto ha ricevuto un trattamento di studio prima dell'intervento chirurgico. Se il soggetto non è stato sottoposto a un intervento chirurgico, o se il soggetto ha subito un intervento chirurgico senza trattamento di studio preoperatorio, questo periodo di tempo non si è applicato e l'inizio del trattamento di studio è stato l'ora 0.
b: Se un soggetto è stato sottoposto a un intervento chirurgico e ha iniziato a studiare il trattamento preoperatorio, sono state eseguite le procedure di studio durante il periodo pre-chirurgico e l'inizio del primo trattamento di studio dopo l'intervento chirurgico è stato l'ora 0.
c: Il consenso/autorizzazione informato deve essere ottenuto prima di eseguire qualsiasi valutazione specifica del protocollo.
d: Il peso corporeo deve essere misurato e registrato allo screening e all'EOT. Il peso corporeo, se misurato secondo standard di cura di routine, deve essere registrato per ogni giorno di trattamento e, in particolare, al basale (ora 0) e il giorno 5.
e: Segni vitali: includere la temperatura corporea, la frequenza respiratoria, la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna sistolica e diastolica. La temperatura corporea è stata misurata come una temperatura ascellare ed è stata ottenuta in posizione supina o seduta; frequenza respiratoria, frequenza cardiaca, e la pressione sanguigna sistolica e diastolica sono stati ottenuti dopo che il soggetto era stato in posizione supina per un minimo di 5 minuti. Sono stati registrati cambiamenti clinicamente rilevanti nelle misurazioni dei segni vitali compatibili con il peggioramento dello stato clinico come eventi avversi (AE).
f: Esame fisico completo che valuta i principali sistemi del corpo.
g: Esame fisico mirato.
h: I criteri di inclusione/esclusione sono stati confermati prima della randomizzazione. Per un paziente sottoposto a intervento chirurgico senza nutrizione parenterale peroperatoria (PN), la conferma dei criteri di inclusione/esclusione sono stati eseguiti dopo l'intervento chirurgico.
i: somministrato utilizzando una pompa di infusione impostata sul volume giornaliero per ordini di prescrizione. Sono stati registrati i volumi prescritti e somministrati (effettivi) e la durata di ogni trattamento di studio.
j: Il calcolo della proporzione del fabbisogno alimentare giornaliero che è stato somministrato dalla nutrizione orale o enterale liquida è stato eseguito giornalmente dal giorno 6 al resto del periodo di studio.
k: Le valutazioni dell'efficacia clinica includono: Tempo per la preparazione del trattamento di studio (giorno 1 al giorno 5, documentato nel record della farmacia); valutazione dell'incisione chirurgica (giorno 1, giorno 5 e fine dello studio [EOT]); valutazione del sito endovenosa (IV); durata del ricovero in ospedale, ventilazione meccanica (se applicabile) e iCU (se applicabile); data del primo movimento intestinale dopo l'intervento chirurgico.
l: Insulina: Ematologia: globuli rossi (RBC), emoglobina, ematocrito, globuli bianchi (WBC) con differenziale, conteggio delle piastrine e tempo di protrombopatia. Chimica del siero: glucosio, azoto di urea sanguigna (BUN), creatinina, bicarbonato (anidride carbonica totale), sodio, potassio, cloruro, fosforo, trigliceridi, colesterolo totale, bilibrazione coniugata, biliarina totale, aminotransferasi alanina (ALT), aminoofasi aspartate (AST), fosfofobce alcalina e trasferimento gamma-glutamyl (GGT). Questi parametri sono stati misurati nel laboratorio clinico locale. Lo sperimentatore doveva esaminare i dati di laboratorio in tempo reale, firmando e datando stampe di laboratorio (o altri media). Sono stati registrati cambiamenti clinicamente rilevanti nei valori di laboratorio di sicurezza coerenti con il peggioramento dello stato clinico come AE.
m: I campioni di sangue venoso per la valutazione dell'efficacia sono stati raccolti durante lo screening e all'ora 0 (appena prima dell'avvio del trattamento di studio il giorno 1) e entro 3 o 4 ore dall'avvio del trattamento di studio il giorno 5 e il giorno 14 (se applicabile).
n: Campioni di sangue venoso sono stati raccolti entro 3 o 4 ore dall'avvio del trattamento di studio il giorno 3, per la misurazione degli ormoni. Questi campioni sono stati elaborati e inviati al laboratorio centrale.
p: Sono stati raccolti campioni di sangue venoso almeno 1 ora dopo l'ultimo trattamento di studio. Questi campioni sono stati elaborati e inviati al laboratorio centrale. Sono stati prelevati campioni per valutare la prealbumina del siero per tutti i soggetti dell'EOT. Per tutte le altre misurazioni di laboratorio di efficacia, campioni di sangue venoso sono stati prelevati solo da soggetti che hanno ricevuto il loro ultimo trattamento di studio il giorno 9 e successivo. Una raccolta di campioni di urina è stata ottenuta prima dell'avvio del trattamento di studio, il giorno 5 e il giorno 14 (se applicabile) o EOT. Il giorno 5 e il giorno 14 (se applicabile), la raccolta è iniziata almeno 1 ora dall'inizio del trattamento di studio e ha continuato per 6 ore. Per i soggetti che hanno ricevuto il loro trattamento di studio finale il giorno 9 al giorno 13, la raccolta di urina EOT è iniziata almeno 1 ora dalla fine dell'ultimo studio e ha continuato per 6 ore. Il volume della raccolta delle urine è stato registrato, e poi un'aliquota dalla raccolta delle urine è stata presa. Questi campioni sono stati elaborati e inviati al laboratorio centrale.
q: Dal momento della firma del consenso/autorizzazione informato all'EOT sono stati raccolti eventi avversi gravi (SAE). AE sono stati raccolti dall'avvio del trattamento di studio per EOT. Gli EE che si verificavano dopo l'avvio del trattamento di studio sono stati considerati emergenti per il trattamento.
r: Qualsiasi giorno dal giorno 6 al giorno 13 è stato il giorno del trattamento finale se il soggetto ha ricevuto almeno l'80% del loro fabbisogno energetico giornaliero da nutrizione orale o enterale liquida. Al termine del trattamento finale, sono state eseguite le procedure EOT.
o: Sono state eseguite procedure diurne per soggetti che richiedevano ancora almeno il 20% del loro fabbisogno energetico giornaliero dal trattamento dello studio il giorno 14.
Tabella 1: Programma di valutazione: periodo di trattamento pre-studio per periodo di trattamento di studio (giorno 1 e giorno 14) e fine del trattamento Fare clic qui per scaricare questo file.
| variabile | OLIVE 3CC (n. 226) |
COBb SOYBEAN (n. 232) |
valore p |
| Sesso, n (%) | 0.482 | ||
| maschio | 134 (59.3) | 145 (62.5) | |
| femmina | 92 (40.7) | 87 (37.5) | |
| Gara, n (%) | 0.673 | ||
| Cinese Han | 216 (95.6) | 220 (94.8) | |
| Cinese (altra minoranza) | 8 (3.5) | 11 (4.7) | |
| Altro | 2 (0.9) | 1 (0.4) | |
| Chirurgia sottoposta, n (%) | 195 (86.3) | 202 (87.1) | 0.805 |
| Complessità della chirurgia, n (%) | 0.859 | ||
| Complessità media | 49 (21.7) | 48 (20.7) | |
| Elevata complessità | 140 (61.9) | 143 (61.6) | |
| perso | 37 (16.4) | 41 (17.7) | |
| Età, anni, media : SD | 55,8 x 13,1 | 56,3 x 11,7 | 0.656 |
| BMI, kg/m2, media : SD | 21,7 x 3,9a | 21,8 x 3,9 b | 0.667 |
| Durata dell'intervento, (ore) media : SD | 2,9 x 1,3 | 3,0 - 1,4 | 0.645 |
| BMI: Indice di massa corporea;kg/m2: chilogrammo per metro quadrato; SD: Deviazione standard;valore p <0.05 è stato considerato statisticamente significativo | |||
| a ) (n : 217) ;b Informazioni sulla complessità dell'intervento | |||
Tabella 2: Dati demografici dei pazienti e caratteristiche di base (popolazione da intenzione a trattare [ITT])
| infezione | OLIVE 3CC (n. 222) (%) |
COBb SOYBEAN (n. 231) (%) |
| Infezioni totali | 8 | 26* |
| Totale pazienti infetti | 8 (3.60) | 24*(10.4) |
| Infezioni polmonari | 2 (0.09) | 13 (5.62) |
| Infezioni da incisione/sito di ferite | 5 (2.25) | 3 (1.29) |
| Infezioni del tratto urinario | 1 (0.04) | 2 (0.086) |
| Infezioni addominali/gastrointestinali | 0 (0) | 2 (0.086) |
| Infezioni scrotali | 0 (0) | 1 (0.043) |
| Infezioni non specificate (infezione sistemica, sito non identificato) | 0 (0) | 5 (2.16) |
| P <0,01 |
Tabella 3: Infezioni da eventi avversi emergenti per il trattamento nella popolazione di sicurezza
Figura 1 : schema rappresentativo per i soggetti sottoposti a intervento chirurgico senza nutrizione parenterale preoperatoria (PN). (Trattamento A (trattamento di prova) è 3CC a base di olio d'oliva; Trattamento B (trattamento di controllo): CoB a base di soia-olio) Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2 : Schema rappresentativo per soggetti sottoposti a intervento chirurgico con nutrizione parenterale preoperatoria (PN) (Trattamento A (trattamento di prova) è 3CC a base di olio d'oliva; Trattamento B (trattamento di controllo): CoB a base di soia-olio) Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3 : Schema rappresentativo per soggetti non sottoposti a intervento chirurgico. (Trattamento A (trattamento di prova) è 3CC a base di olio d'oliva; Trattamento B (trattamento di controllo): CoB a base di soia-olio) Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 4 : Diagramma di flusso per la disposizione del paziente nello studio. (Trattamento A (trattamento di prova) è 3CC a base di olio d'oliva; Trattamento B (trattamento di controllo): CoB a base di soia-olio) Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 5 : Rappresentazione delle analisi di efficacia dell'olio d'oliva nella popolazione modificata di intenzionale da trattare (mITT) e nei sottogruppi di pazienti prespecificati. (Rapporto LSGM è l'antilogo di (log (GM) - 1,96SE); p<0.05 Abbreviazioni: intervallo di confidenza CI, l'intervallo di confidenza minima quadrata, mezzi geometrici minimi modificati mitt, intenzione-trattamento pN, deviazione standard SD, errore standard SE) Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 6 : Tempo di preparazione dei 3CB a base di olio d'oliva (Clinomel N4) e dei CoB a base di olio di soia (pN admixture) (da giorno 1 a giorno 5). (P<0,05 di Kruskal-Wallis è stato considerato statisticamente significativo. Le barre di errore indicano le deviazioni standard.) Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
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Discussion
Il protocollo di sperimentazione clinica randomizzata è un documento multiuso. Non solo fornisce orientamenti per lo svolgimento del processo agli inquirenti, ma rende anche i comitati etici e i comitati di revisione istituzionale consapevoli delle misure appropriate adottate per proteggere la sicurezza e gli interessi dei partecipanti. Una progettazione adeguata è fondamentale per il successo di uno studio clinico. Si nota spesso che la progettazione di una prova è collegata con i suoi successi / fallimenti8.
Inoltre, la selezione dei gruppi di intervento e di controllo è un passo chiave nella progettazione del protocollo. Il PN composto è lo standard attuale per la somministrazione di PN a pazienti che non possono ottenere un'adeguata assunzione nutrizionale dalla dieta o dalla nutrizione enterale. Un placebo non rappresenterebbe un trattamento etico per i pazienti che richiedono una nutrizione IV per la prevenzione o il trattamento della malnutrizione. Pertanto, il trattamento attivo (ammissibile PN composto) è stato utilizzato come un controllo invece di un placebo in questo studio, per mantenere lo standard di cura che i soggetti richiesto. Un altro motivo per cui è stata selezionata l'admixture PN composta è l'obiettivo di ricerca dichiarato. Ciò ha reso possibile fornire sia quantità simili di calorie (principalmente da dextrose e lipidi) che proteine a entrambi i gruppi. Inoltre, i due trattamenti di studio contenevano un componente aminoacido simile. L'unica differenza intenzionale nella formula PN era la fonte lipidica.
Il design in doppio cieco è preferibile per uno studio clinico. Per questo studio, l'accecamento non era impraticabile perché, come da prassi clinica di base, il medico o l'infermiere si assicuravano che l'integrità dei componenti combinati nella formulazione del PN fosse mantenuta per tutta la durata dell'infusione. Anche se si trattava di uno studio open-label, la distorsione nella segnalazione degli effetti di trattamento è stata ridotta al minimo implementando l'accecamento per il personale di gestione dei dati, i biostatistici e i ricercatori presso il laboratorio centrale.
Insito in tutti gli studi clinici è la questione del con-fondatore della relazione. La randomizzazione è necessaria per distribuire equamente i con-fondatori noti e sconosciuti ai gruppi di studio e di controllo; questo può ridurre la distorsione9. In questo studio, è stato utilizzato uno sponsor per iscrivere/randomizzare i pazienti a diversi bracci di trattamento. Ha generato un numero di iscrizione/randomizzazione univoco per ogni paziente. Questo sistema configurabile e personalizzabile era accessibile via telefono o sul Web da qualsiasi parte del mondo. Ha permesso allo sponsor di gestire in modo proattivo gli aspetti chiave dei loro studi clinici, tra cui l'iscrizione / randomizzazione, il dosing / dispensazione di droga, forniture cliniche, e unbinding, ecc. Inoltre, ha eliminato il rischio di bias nei siti mediante randomizzazione automatizzata, dispensazione e slegamento. Inoltre, il sistema ha anche il potenziale per ridurre l'onere di lavoro del personale di ricerca10. La randomizzazione stratificata include la costruzione di strati basati su varie variabili, come le fasce di età, la razza o la pratica e la randomizzazione all'interno di questi strati sviluppati. In questo studio, la randomizzazione è stata stratificata dal sito di studio per mantenere proporzioni approssimativamente uguali di pazienti randomizzati ad ogni trattamento di studio in ogni sito di studio. La randomizzazione all'interno di ogni sito di studio è stata ulteriormente stratificata dalla categoria chirurgica. Questo approccio ha ridotto l'impatto delle differenze operative tra i siti di studio sui confronti statistici. La randomizzazione stratificata garantisce che la randomizzazione venga ottenuta in modo equilibrato per le importanti variabili di confondazione predefinite. Aiuta inoltre a consentire ai ricercatori di analizzare vari sottogruppi11.
La randomizzazione dei blocchi divide i partecipanti randomizzati all'interno di diversi sottogruppi, termini "blocchi", al fine di garantire una distribuzione equa dei partecipanti a ciascun gruppo. La limitazione dell'approccio di randomizzazione dei blocchi è la distribuzione prevedibile dei partecipanti, portando a una distorsione di selezione nei gruppi di studio non mascherati. La distorsione della selezione nell'approccio di randomizzazione del blocco può essere ridotta garantendo dimensioni casuali del blocco e accecando l'investigatore rispetto alle dimensioni del blocco12. La dimensione del blocco è stata specificata nell'algoritmo del codice di randomizzazione in questo studio.
I criteri di ammissibilità di un protocollo di sperimentazione clinica dovrebbero garantire che i partecipanti arruolati nella sperimentazione siano uguali nella massima misura e che i risultati ottenuti da essi siano applicabili alle popolazioni generali e a9. In questo studio, abbiamo selezionato pazienti chirurgici incapaci di ricevere la nutrizione richiesta attraverso il percorso enterale o orale, rappresentando una popolazione che può beneficiare della terapia PN quando la nutrizione enterale non è fattibile, insufficiente o impegnativa. Abbiamo anche arruolato pazienti non chirurgici, con l'obiettivo di rendere i risultati applicabili anche alla popolazione non chirurgica. Lo scopo dei criteri di esclusione era quello di ridurre il rumore e garantire la sicurezza della sperimentazione. Per adempiere a questi, abbiamo escluso i pazienti gravemente malati e morenti, i pazienti con controindicazione a PN o allergici ai componenti PN e i pazienti con una storia medica che interferirebbe con il metabolismo.
L'endpoint dello studio primario deve essere correlato direttamente al prodotto dello studio sperimentale, deve essere clinicamente conforme e valutabile comodamente in uno studio clinico. Gli endpoint sono di solito un biomarcatore o un endpoint strutturale o funzionale specifico del paziente13. In questo studio, il livello di prealbumina è stato selezionato come endpoint primario, a seguito di una discussione che ha coinvolto vari esperti. Livello di prealbumina del siero, uno degli endpoint nutrizionali comunemente utilizzati, serve come puntatore composito per l'approvvigionamento di aminoacidi, proteina-sintetizzare estensione, infiammazione, e catabolismo. Tuttavia, diverse variabili di confusione influenzano questo endpoint, tra cui lo stato di sintesi e degradazione e il livello di infiammazione. Così, per gli endpoint secondari, sono stati selezionati i livelli albumina e IGF-1 per valutare l'anabolismo; l'escrezione di azoto e 3-metilhistidina ha contribuito a valutare il catabolismo. L'ossidazione, il profilo dei lipidi, i livelli di glucosio, l'insulina e i livelli di elettroliti hanno contribuito a valutare lo stato metabolico; gli esiti clinici vengono valutati in base a infezioni, degenza ospedaliera, morbilità, mortalità e tempo di preparazione. Oltre a stabilire l'efficacia di 3CC e lipidi nel sostenere l'affermazione, lo studio dovrebbe anche dimostrare il profilo di sicurezza, che include la valutazione dei parametri di laboratorio, segni vitali, e reazioni del sito di iniezione.
Sono in corso sempre più studi clinici per valutare se il nuovo trattamento è efficace come il trattamento standard. Il nuovo trattamento possiede vari vantaggi, come un buon profilo di sicurezza, facilità di somministrazione ed è economico, il che rende fruttuoso stabilire la non inferiorità per quanto riguarda il parametro di efficacia. Lo studio non inferiorità offre il vantaggio di significatività statistica per essere solo 1 coda, in quanto non vi è alcun dubbio che l'analisi risarcisce se il trattamento è migliore. La predefinizione di un margine di non inferiorità per la misura del risultato primario è di primaria importanza durante la progettazione di uno studio non inferiorità14. In questo studio, il margine di non inferiorità è stato definito come -20%. La non inferiorità nello studio era giustificata se l'anti-log del limite inferiore della differenza di trattamento 95% CI era di almeno 0,80.
Nella maggior parte dei pazienti ricoverati in ospedale, la capacità di assorbire sostanze nutritive attraverso il percorso gastrointestinale tornerà a livelli normali entro 1 o 2 settimane dall'evento medico/chirurgico che ha causato un'interruzione nell'alimentazione. È quindi pratico confrontare il 3CB a base di olio d'oliva con un CoB (basato sull'olio di soia) per un ciclo di terapia sufficientemente lungo da valutare un segnale di efficacia e sicurezza comparativa, ma non ritarda la risommonia dell'alimentazione orale o enterale. È sempre una decisione critica specificare la durata del follow-up, per ottenere un risultato significativo. La durata relativamente breve del follow-up, vale a dire un massimo di 14 giorni, può essere considerata come la principale limitazione di questo studio. Nonostante la breve durata del follow-up, è possibile che con una durata più lunga di PN, potrebbero essere state osservate ulteriori differenze tra i gruppi di trattamento.
Per riassumere, diversi aspetti del progetto di sperimentazione sono opportunamente selezionati per garantire che il valore dello studio sia debitamente considerato per questo protocollo standard che coinvolge l'emulsione dei lipidi e 3CB. Questo studio può essere utilizzato come riferimento per la ricerca futura.
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Disclosures
Gli autori non hanno nulla da rivelare.
Acknowledgments
Lo studio è stato sponsorizzato e finanziato da Baxter Healthcare, produttore/licenziatario di OliClinomel N4. ProScribe è stato utilizzato in conformità con le linee guida globali per le buone pratiche di pubblicazione.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
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