Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

En mikrobølgeovn-assistert direkte heteroarylation av ketoner ved hjelp av transition metal katalysis

Published: February 16, 2020 doi: 10.3791/60441
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemistry & Biochemistry, Northern Kentucky University

Summary

Heteroaryl forbindelser er viktige molekyler som brukes i organisk syntese, medisinsk og biologisk kjemi. En mikrobølgeassistert heteroarylation ved hjelp av palladium katalysis gir en rask og effektiv metode for å feste heteroaryl moieties direkte til keton substrater.

Abstract

Heteroarylation introduserer heteroaryl fragmenter til organiske molekyler. Til tross for de mange tilgjengelige reaksjonene rapportert for arylation via overgangsmetallkatalysis, er litteraturen om direkte heteroarylation knapp. Tilstedeværelsen av heteroatomer som nitrogen, svovel og oksygen gjør ofte heteroarylation til et utfordrende forskningsfelt på grunn av katalysatorforgiftning, produktnedbrytning og resten. Denne protokollen beskriver en svært effektiv direkte α-C(sp3) heteroarylation av keetoner under mikrobølge bestråling. Viktige faktorer for vellykket heteroarylation inkluderer bruk av XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, overflødig base for å undertrykke bivirkninger og høy temperatur og trykk oppnådd i et forseglet reaksjonshetteglass under mikrobølgebestråling. Heteroarylation forbindelser utarbeidet av denne metoden var fullt preget av proton kjernefysisk magnetisk resonans spektroskopi (1H NMR), karbon kjernefysisk magnetisk resonans spektroskopi (13C NMR) og høyoppløselig massespektrometri (HRMS). Denne metodikken har flere fordeler fremfor litteraturpresedens, inkludert bredt substratomfang, rask reaksjonstid, grønnere prosedyre og operasjonell enkelhet ved å eliminere utarbeidelsen av mellomprodukter som silyl enol eter. Mulige anvendelser for denne protokollen inkluderer, men er ikke begrenset til, mangfoldsorientert syntese for oppdagelsen av biologisk aktive små molekyler, dominosyntese for fremstilling av naturlige produkter og ligandutvikling for nye overgangsmetallkatalytiske systemer.

Introduction

Mikrobølgeovner samhandler med materialer gjennom ionisk ledning eller dipolar polarisering for å gi rask og homogen oppvarming. Mikrobølgeassisterte organiske reaksjoner har fått økende popularitet i forskningslaboratorier etter den første rapporten for rask organisk syntese i 19861. Selv om den nøyaktige arten av mikrobølgeovn oppvarming er ikke klart og eksistensen av en "ikketermisk" mikrobølgeovn effekt er fortsatt under debatt, betydelige rate forbedringer for mikrobølgeovn-assistert organiske reaksjoner har blitt observert og rapportert2. Svake reaksjoner som normalt tar timer eller dager å fullføre har blitt rapportert å være ferdig i løpet av minutter under mikrobølge bestråling3,4,5,6. Vanskelige organiske reaksjoner som krever høy aktivisering energi som sykliseringer og bygging av sterically hindret nettsteder ble rapportert å være vellykket under mikrobølgeovn bestråling med forbedret reaksjonsutbytte og renhet7. Kombinert med andre funksjoner som løsemiddelfrie reaksjoner og dominoreaksjoner, tilbyr mikrobølgeassistert organisk syntese enestående fordeler i utformingen av miljøvennlige reaksjoner.

I motsetning til sin arylation ekvivalent, som har blitt mye studert, heteroarylation, spesielt på α-C (sp3) av karbonyl forbindelser, har blitt sjelden rapportert i litteraturen8,9,10. De få litteraturrapportene om α-heteroarylation av karbonylforbindelser hadde store begrensninger som en stoichiometrisk mengde katalysatorer, smale substratomfang og isolering av reaksjonsmellomprodukter11,12,13. Det er flere utfordringer for direkte α-heteroarylation av ketoner som gjenstår å bli løst for å gjøre det til en generell tilnærming. Først har heteroatomer en tendens til å koordinere til overgangsmetallkatalysatoren og forårsake katalysatorforgiftning14,15. For det andre er α-H i mono(hetero)arylation produktet surere enn de i startmaterialet. Dermed har det en tendens til å reagere ytterligere for å gjøre uønskede (bishetero)arylation eller (multihetero)arylation produkter. For det tredje har karbonylforbindelser ofte en lavere kostnad enn heteroarylforbindelser, så det er praktisk å bruke overflødige karbonylforbindelser for å drive reaksjonen på ferdigstillelse. Imidlertid ville overflødige karbonylforbindelser ofte forårsake selvkondensering, et ofte oppstått problem i overgangen metall-katalysert α-heteroarylation av karbonylforbindelser.

I denne rapporten beskriver vi vår nylige studie om direkte α-C(sp3) heteroarylation av keetoner ved hjelp av en mikrobølgeassistert reaksjonsprotokoll. For å løse den første utfordringen, katalysatorforgiftning diskutert ovenfor, sterkt koordinerende og sterically hindret ligands ble benyttet for å minimere katalysatorforgiftning av heteroatomer. Store ligander var også forventet å bremse sidereaksjonene som (bishetero)arylation eller (multihetero)arylation16,17, den andre utfordringen nevnt ovenfor. For å minimere effekten av den tredje utfordringen, dannelsen av keton selvkondenseringsideprodukter, ble mer enn 2 ekvivalenter av base ansatt for å konvertere ketoner til sine tilsvarende enolater. Den lange reaksjonstiden og høy reaksjonstemperaturen, sammen med utfordringene spesielt forbundet med direkte α-C(sp3) heteroarylation av keetoner, gjør det til en passende kandidat for mikrobølgeassistert organisk synteseforskning.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Forsiktighet:

  • Mikrobølgereaksjonshetteglass bør betjenes under 20 bar for mikrobølgereaktoren utstyrt med en 4 x 24MG5 rotor. Hvis reaksjonen bruker svært flyktige løsemidler, genererer gass, eller hvis løsemidler brytes ned, er det nødvendig å beregne trykket ved visse reaksjonstemperaturer for å sikre at det totale trykket i hetteglasset er mindre enn 20 bar.
  • Standardteknikker i organisk syntese for hanskeboks, flashkromatografi og kjernemagnetisk resonans (NMR) benyttes i denne protokollen.
  • Egnet personlig verneutstyr (PPE) bør brukes under forsøket. Disse inkluderer vernebriller, en lab frakk, nitrilhansker, lange bukser og lukkede tå sko.
  • Se alle sikkerhetsdatablad (SDS) før bruk av kjemikaliene i denne prosedyren, da noen av kjemikaliene er farlige, korroderende, giftige eller brennbare.
  • Alt kjemisk avfall skal kastes riktig i utpekte avfallsbeholdere.

1. Reaksjon satt opp

  1. Bruk følgende mengder reagenser for eksempelreaksjonen i figur 1 - dannelsen av 1-fenyl-2-(pyridin-3-yl)etanon (sammensatt 1a)fra acetofenon og 3-iodopyrpyridin.
  2. Varmetørre mikrobølgereaksjonshetteglass utstyrt med rørestenger over natten. Tøm argon kraftig i toluen i 30 min til degas oppløsningsvæsken før bruk.
  3. Tilberedning av reagenser og forsyninger til bruk av hanskeboksen
    1. Samle to 100 μL sprøyter, fire små spatas, to glass pipetter, to mikrobølgeovn tetninger, to mikrobølgeovn caps, to mikrobølgeovn røre barer, minst fire stykker av pre-brettet veiepapir, fire Kimwipes, fire gummibånd, og to 100 ml begersammen med alle nødvendige reaktanter / løsemidler.
    2. Sett mikrobølgehetteglass, tetninger og caps i en av de 100 ml beger, og dekk deretter begeret med en Kimwipe og pakk et gummibånd rundt begeret for å holde Kimwipe på plass.
    3. Plasser begeret og resten av gjenstandene fra trinn 1.3.1 inn i transportboksen og ta det inn i hanskeboksens arbeidsstasjon.
  4. Transportreagensene og forsyningene i trinn 1.3 inn i hanskerommet.
    1. Inne i den rensede hanskeboksen veier du 115 mg NaOtBu (molekylvekt (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 eq.) direkte inn i mikrobølgereaksjonshetteglasset.
    2. Bruk en glasspipet til å tilsette halvparten av det avgassede toluen (1 ml) i mikrobølgereaksjonshetteglasset.
    3. Vekt 9 mg prekatalysator XPhos Pd G4 (MW 860,5, 0,01 mmol, 2 mol%) og legg den inn i mikrobølgehetteglasset. Dypp en slikkepott inn i løsningen i hetteglasset og virvler for å sikre fullstendig overføring av katalysatoren.
    4. Bruk en egnet mikrolitersprøyte til å tilsette 64,4 μL acetofenon (MW 120,15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) i mikrobølgehetteglasset.
    5. Vekt 103 mg 3-iodopyrridin (MW 205,0, 0,5 mmol, 1,0 eq.) og legg den i mikrobølgehetteglasset.
    6. Tilsett den resterende halvdelen av avgasset toluen slik at den totale reaksjonsblandingen er ca 3 ml.
      MERK: Reaksjonsløsningsvolumet bør ikke overstige 3/4 av den totale volumkapasiteten til mikrobølgereaksjonshetteglasset. For de standard hetteglassene som brukes i denne protokollen, er hetteglassvolumet 4 ml og det anbefalte reaksjonsvolumet er 0,3 ml – 3 ml.
    7. Linje opp forseglingen og hetten forsiktig og sett dem på mikrobølgereaksjonshetteglasset. Hetten skal være fingertett.
    8. Ta kjemikalier, forsyninger og søppel ut av hanskerommet.

2. Mikrobølgebestråling

  1. Ta det monterte reaksjonshetteglasset til mikrobølgereaktoren og plasser det på silisiumkarbidplaten (SiC) på rotoren. For flere reaksjonshetteglass, plass dem jevnt over de fire silisiumkarbid (SiC) plater på rotoren.
  2. Oppsett av parameter
    MERK: De viktigste parametrene er Temperaturgrensen for IR-sensoren, mikrobølgekraft og tid.
    1. Still inn temperaturgrensen for infrarød (IR) til 113 °C.
      MERK: IR-sensormålte temperaturer har en tendens til å være lavere enn reaksjonsløsningstemperaturer på grunn av en ikke-forebyggelig temperaturgradient mellom prøven og utsiden av fartøyet. Det er en lineær sammenheng mellom disse to temperaturene: IR T (°C) = Reaksjon T (°C)/1.152. Når IR-sensortemperaturen er 113 °C, vil den faktiske reaksjonstemperaturen være 130 °C ved hjelp av ligningen som er angitt ovenfor.
    2. Programmer mikrobølgekraften og -tiden for hvert trinn:
      Trinn 1: Strømrampe = 1300 W, 10 min, Viftenivå = 1, Rørerør = Høy
      Trinn 2: Power hold = 1300 W, 10 min, Viftenivå = 1, Rører = Høy
      Trinn 3: Kjøling = 60 °C, viftenivå = 3
      MERK: Mikrobølgeeffekten justeres automatisk når den faktiske reaksjonstemperaturen når måltemperaturen.
  3. Kjør reaksjonen under mikrobølgebestråling. Registrer den faktiske reaksjonstiden og temperaturen.

3. Produktisolasjon

  1. Etter at mikrobølgereaksjonshetteglasset avkjøles til omgivelsestemperatur, overfører du reaksjonsblandingen til en separatorytrakt ved hjelp av en minimal mengde etylacetat (Etoac).
  2. Bruk syre-base ekstraksjon for å isolere råoljeproduktet.
    1. Tilsett 2 ml mettet NH4Cl til separatoriettrakten.
    2. Tilsett 10 ml EtOAc i separatorytrakten og pakk ut produktet. Skill det organiske laget og lagre det i et rent, tørt beger. Gjenta ekstraksjonen to ganger til, og kombiner de organiske lagene.
    3. Tørk det kombinerte organiske laget med vannfri Na2SO4 i 20 min.
    4. Dekanter den klare løsningen i en rund bunnkolbe og fordampe oppløsningsvæsken ved rotatorisk fordampning under redusert trykk for å gi råoljeproduktet.
    5. Registrer formen, fargen og massen av råoljeproduktet.
  3. Ta 1H og 13C NMR spectra for råoljeproduktet for å bekrefte tilstedeværelsen av de karakteristiske toppene for det forventede produktet.
  4. Kombiner råproduktet fra NMR-prøven med resten av råoljeproduktet for flashkromatografirensing nedenfor.
  5. Bruk automatisert flashkromatografi for å rense sluttproduktet.
    1. Prøvelasting: Løs opp råoljeproduktet i 1-2 ml aceton, etterfulgt av tilsetning av 1,5 g silikagel for å lage en slurry. Bruk rotatorisk fordampning for å fjerne aceton veldig nøye slik at produktet er lastet på silikagelen. Overfør den resulterende silikagelen til en tom flashkromatografilastekassett.
    2. Monter lastekassetten, prepacked-kolonnen, reagensrørstativet og løsningslinjene for det automatiserte mplc-systemet (medium pressure liquid chromatography).
    3. Definer løsningsmiddelgradienten og andre parametere for MPLC-systemet og kjør flashkromatografien.
      MERK: De automatiserte blikmatografiløsemidigradientene foreslås basert på de strukturelle funksjonene i heteroarylproduktet:
      1) Hvis produktet har en eller null nitrogen atomer (N) eller hydroksylgrupper (OH), bruk Etoac / hexanes (0% til 100% over 12 min) med en forlengelse på 100% EtOAc gradient for 2-6 min.
      2) Hvis produktet har to eller flere nitrogenatomer (N) eller hydroksylgrupper (OH), bruk CH3OH / CH2Cl2 (0% til 30% over 12 min) med en forlengelse på 30% CH3OH gradient i 1-3 min.
    4. Kombiner de ønskede MPLC-brøker og fordamp oppløsningsvæsken for å samle det rene produktet. Tørk det rensede produktet under høyt vakuum i minst 1 timer for å fjerne gjenværende løsningsmiddel.

4. Produktkarakterisering

  1. Veie 5 - 10 mg av det endelige renset produktet, oppløs det i deuterated kloroform (CDCl3) (eller annet passende deuterated løsemiddel), og ta et 1H NMR-spektrum.
  2. Veie 10 - 30 mg av det endelige renset produktet, oppløs det i CDCl3 (eller annet passende deuterated løsemiddel), og ta et 13C NMR-spektrum.
  3. Analyser NMR-spektra for å bekrefte produktstrukturen.
  4. Gjenopprett NMR-prøven i et 1 dram hetteglass ved å fordampe oppløsningsvæsken.
  5. Når NMR-spektra støtter riktig struktur, kan du sende inn en 1 mg prøve for HRMS-testing for å bekrefte den molekylære formelen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Direkte α-C(sp3) heteroarylation av keetoner kan utføres ved hjelp av denne effektive mikrobølgeassistert protokoll. Utvalgte eksempler på heteroarylkeetoner syntetisert i denne studien er vist i figur 1. Spesielt ble sammensatt epoke syntetisert og isolert som en blekgul olje (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Dens 1H og 13C NMR spectra er vist i figur 2 for å bekrefte strukturen og renheten. Tilstedeværelsen av en to-proton singlet signal δ 4.26 ppm i 1H spekteret bekreftet vellykket C-C kobling mellom keton α karbon og heteroaryl halide. Strukturene i alle syntetiserte heteroarylforbindelser ble bekreftet av 1H NMR, 13C NMR og HRMS18.

For mikrobølgeassisterte organiske reaksjoner ved hjelp av ikke-polare eller svakt polare løsemidler, er den største utfordringen å øke reaksjonstemperaturen til ønsket område. Mikrobølgereaktoren som brukes i studien vår, har noen unike funksjoner for å oppnå dette formålet. Først er den utstyrt med fire silikakarbidplater (SiC) plater(Figur 3A)som har utmerket mikrobølgeabsorpsjonsevne som bidrar til å lede varmen til reaksjonshetteglass19. For det andre kan den kontrollerte mikrobølgeoppvarmingen i forseglede reaksjonsbeholdere (figur 3B) oppnå høy temperatur og høyt trykk og dermed dramatisk redusere reaksjonstiden. For det tredje har den to standard magnetroner på 850 W som kan levere opptil 1500 W mikrobølgeovn effekt over hele kraftområdet. Mikrobølgebestrålingen styres kontinuerlig av sofistikert programvare og trådløse sensorer for å oppnå homogen oppvarming. Maksimal tilgjengelig effekt for et eksperiment avhenger hovedsakelig av løsningsmiddelet og antall fartøy som brukes.

Det mest brukte løsningsmiddelet i vår heteroarylation er toluen, en ikke-polar svak mikrobølgeovn absorber. Dermed ble mikrobølgekraften i våre eksperimenter satt til 1300 W, den høyeste anbefalte kraften. De høye mikrobølgeovnseffekten og silikakarbidplatene (SiC) er ekstremt viktige for å bidra til at toluen oppnår ønsket reaksjonstemperatur. Som sett i figur 4, reaksjonsfremdriftsgrafen, oppnådde reaksjonsblandingen ønsket temperatur på 130 °C på mindre enn 10 min. Dette er viktig for effektive og vellykkede heteroarylation reaksjoner siden temperaturen har stor innvirkning på reaksjonsutbytte, spesielt når reaksjonstiden er bare noen få minutter.

Som nevnt ovenfor er det nødvendig med ekstrem forsiktighet hvis eksperimentet utføres i flyktige løsemidler under mikrobølgebestråling. Blant de flere løsemidlene vi testet for heteroarylation, har tetrahydrofuran (THF) et kokepunkt på 66 °C og brukes som et eksempel på et flyktig løsningsmiddel for å forklare den totale trykkberegningen. Tre komponenter må vurderes for total trykkberegning: løsningsmiddeldampen, inertgassen som ble introdusert under reaksjonen som ble satt opp, og eventuell gass utviklet seg under reaksjonen. Først, under gjeldende reaksjonstemperatur på 130 °C, vil THF ha et damptrykk på 4121,5 mmHg eller 5,49 bar. Dette kan anslås fra Antoine-ligningen:

logg10(P) = A – [B / (T + C)]

der P er det beregnede damptrykket i mmHg og T er temperaturen i Celsius (°C). Koeffisientene A, B og C for THF i temperaturområdet påhenholdsvis121 til 265 °C er henholdsvis 7,42725, 1532,81 og 272,081 .

For det andre vil trykket av inertnitrogenet øke etter hvert som reaksjonstemperaturen øker. Volumet av nitrogenet er anslått til 1 ml, noe som er forskjellen mellom hetteglassvolumet (4 ml) og reaksjonsoppløsningsvolumet (3 ml). Ved hjelp av tilnærmingen om at nitrogenvolumet ikke endres gjennom hele reaksjonen, kan det endelige nitrogentrykket under reaksjonstemperaturen bli funnet å være 1,39 bar ved hjelp av ligningen nedenfor:

1/T1 =2vr /T2

derP 1 er 1 atm eller 1.01325 bar, T1 er romtemperatur (293 K) og T2 er reaksjonstemperatur i Kelvin (130 °C; 403 K).

Til slutt er det ingen gass utviklet under heteroarylation reaksjonen, så produktgasstrykk er ikke nødvendig for total trykkvurdering. For de reaksjonene som utvikler gass (H2, NH3, CO2, etc), kan følgende formel brukes til å beregne trykkøkningen forårsaket av den utviklede gassen:

PV = nRT

der V er volumet over løsningen i reaksjonshetteglasset, n er molar mengden gass utviklet, R er gasskonstanten (8.314 x 10-2 L·bar· K-1·mol-1),og T er reaksjonstemperaturen i Kelvin.

Samlet sett er det totale trykket i et forseglet hetteglass ved reaksjonstemperaturen når det flyktige oppløsningsmiddelet THF benyttes for denne heteroarylasjonen, estimeres å være:

P(total) = P(THF damptrykk) + P(N2) + P (utviklet gass) = 5,49 bar + 1,39 bar + 0 = 6,88 bar

Dette tallet er godt under mikrobølgehetteglasset på 20 bar, derfor er THF et trygt løsningsmiddel å bruke i den rapporterte direkte heteroarylation reaksjonen.

Foruten reaksjonsforholdene er rensingogså avgjørende for vellykket fremstilling av heteroarylforbindelser. Rensingen av heteroaryl forbindelser er ofte arbeidskrevende og vanskelig på grunn av de ensomme par elektroner på heteroatom og aromatisk ring. Rekrystallisering er ikke ideell for småskala reaksjoner, så flash kromatografi er den viktigste teknikken vi stoler på. Vi slet med flere forskjellige modifikasjoner for å forbedre separasjonen, for eksempel å legge til 1% Et3N eller toluen til løsemidler. Til slutt slo vi oss ned på en liten endring av EtOAc / hexanes løsemiddelsystemet ved å legge til ekstra tid på 100% EtOAc gradient på slutten av elution. Dette tillot oss å isolere forbindelsene med en nitrogen veldig bra (Figur 5A) som disse forbindelsene har en tendens til å elute rundt 70% - 100% EtOAc gradient. Men når denne metoden ble benyttet for forbindelser med to eller flere nitrogenatomer, tok det ytterligere 5 til 10 min å elute kolonnen ved 100% EtOAc gradient for å få produktet. CH3OH / CH2Cl2 løsemiddelsystemet ble brukt alternativt for å rense forbindelser med to eller flere nitrogenatomer for å få raskere elution (Figur 5B).

Figure 1
Figur 1: Reaksjonsordningen og utvalgte eksempler for mikrobølgeassistert pd-katalysert heteroarylation av keetoner. Reaksjonsforholdene er som følger med mindre annet er angitt: 1,0 equiv. heteroaryl halide, 1,1 equiv. keton, 1 mol % XPhos Pd G4 katalysator, 2,4 equiv. tBuONa, toluen, mikrobølgebestråling ved 130 °C i 10 min.
en reaksjon ble utført under tradisjonelle termiske forhold ved 100 °C i 4 timer.
b Reaksjon ble utført ved romtemperatur i 3 dager.
c Pd2(dba)3 ble brukt som katalysator og XPhos ble brukt som ligand. Katalysatoren og liganden var premikset i toluene i 30 min under Ar før tilsetning av resten av reagensene. Reaksjoner ble utført under mikrobølgebestråling ved 120 °C i 20 min.
d Reaksjon ble utført under mikrobølgebestråling ved 130 °C i 20 min på grunn av den mindre reaktive sekundære α-karbonet i cyklofasylon.
e Dette tallet er endret fra Quillen, A., et al.18. Tilpasset med tillatelse fra Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation av ketoner under mikrobølgebestråling. Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019). Opphavsrett 2019 American Chemical Society. Vennligst klikk her for å vise en større versjon av dette tallet.

Figure 2
Figur 2: 1H og 13C NMR Spectra for sammensatte 1a. 1.1 11 H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ 8,53 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,05 Hz), 8,00 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,85 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8,4,6 Hz), 4,26 (2H, s). 13.13 til 13 C NMR (CDCl3, 125MHz, ppm): δ196.5, 150.7, 148.4, 137.3, 136.3, 133.6, 130.3, 128.9, 128.5, 123.5, 42.4. Vennligst klikk her for å vise en større versjon av dette tallet.

Figure 3
Figur 3: Silisiumkarbidplater (SiC) og bølgereaksjonsenhet. (A) Fire SiC-plater er plassert på rotoren inne i mikrobølgeovnreaktoren. Hver plate kan romme opptil 24 reaksjonshetteglass og opptil 96 reaksjoner kan settes opp for hvert eksperiment. (B) En nærbildevisning av mikrobølgereaksjonshetteglasset, forseglingen og hetten. Mikrobølgehetteglasset og tetningen er engangs, og mikrobølgeovnhetten er laget av polyeteretetketon (PEEK), og det kan brukes på nytt. Vennligst klikk her for å vise en større versjon av dette tallet.

Figure 4
Figur 4: Representativ reaksjonsfremdrift graf: mikrobølgeovn effekt (blå) og IR sensor temperatur (oransje) versus reaksjonstid. IR-sensortemperaturen nådde 113 °C ved 8 min under rampetrinnet, noe som indikerer at reaksjonsoppløsningstemperaturen nådde 130 °C. Mikrobølgekraften ble holdt på mellom 300 W og 500 W under holdtrinnet. Vennligst klikk her for å vise en større versjon av dette tallet.

Figure 5
Figur 5: Representativ flash kromatografi rensing tomten. (A) Compound 6 eluted med EtOAc / hexanes (0% til 100% over 12 min) med en forlengelse av 100% EtOAc for 3 min. (B) Compound 3 eluted med CH3OH / CH2Cl2 (0% til 30% over 12 min) med en forlengelse av 30% CH3OH for 2 min. Vennligst klikk her for å vise en større versjon av dette tallet.

   

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Metodikken som er beskrevet her, ble utviklet for å få tilgang til verdifulle syntesebyggesteiner – heteroarylforbindelser. Sammenlignet med presedens litteraturrapporter om heteroarylation, valget av dette nåværende katalytiske systemet viste flere betydelige fordeler. For det første unngår det bruk av beskyttende grupper, isolering av reaktive mellomprodukter, stoichiometry kravet til katalysatorer, og de utvidede reaksjonstidene11,17. For det andre gir SiC-platene en flott mulighet for parallell syntese i mangfoldsorientert narkotikaoppdagelse19. I teorien kan opptil 96 reaksjoner i 0,5 – 1 mmolskala settes opp og utføres under mikrobølgebestråling. Praktisk talt ville begrensende faktor være arbeidet opp og rensing for hver reaksjon. For det tredje oppfyller denne metoden flere prinsipper for grønn kjemi, inkludert design for energieffektivitet, katalyse, forebygging av kjemisk avfall, etc21. Dermed er det en mer miljøvennlig metode for å bygge verdifulle molekylære enheter.

Det er mange trinn involvert i denne protokollen, og det er mange faktorer som kan påvirke reaksjonsresultatene (f.eks. katalysatorer, ligander, baser, løsemidler, temperatur og tid). De kritiske trinnene i denne protokollen er som følger: (1) valget av katalysator og katalysator tillegg. Vårt utgangspunkt for å optimalisere reaksjonsforholdene involverte screening av ulike katalysatorer. XPhos Pd G4 (struktur vist i figur 1),en palladium pre-katalysator med klumpete ligands, skilte seg ut som en utmerket kandidat blant katalysatorene vi testet. De ekstra tilgjengelige katalysatorene inkluderte PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, (SIPr)Pd(allyl)Cl, Fe[C5H4PtBu2]2 og Ni(COD)18. På grunn av den lille skalaen av reaksjonen, kan katalysatoren lett gå tapt under tillegget. Derfor er det viktig å dyppe slikkepotten med katalysatoren inn i løsningsmidlet for å sikre fullstendig overføring av katalysatoren. (2) overvåking og kalibrering av reaksjonstemperaturen på mikrobølgeovnen. Reaksjonstemperaturen påvirker dramatisk produktutbyttet og renheten: lave eller dårlige utbytter ble observert når reaksjonstemperaturene var under 120 °C, mens for mange sideprodukter eller startmateriale nedbrytning ble observert da reaksjonstemperaturen oversteg 140 °C. Under heteroaryl-eksperimentene i laboratoriet vårt ble de faktiske reaksjonstemperaturene nøye overvåket og registrert. Siden den faktiske reaksjonstemperaturen er svært avhengig av mikrobølgekraften, anbefales det å kalibrere mikrobølgekraften hver sjette måned.

For å få innsikt i ulike oppvarmingsmetoder, ble det utført en sammenligning av heteroarylation mellom mikrobølgebestråling og tradisjonell oppvarming. Tradisjonelle termiske oppvarmingsforhold for direkte heteroarylation å danne sammensatte 1a ble utført ved 100 ° C for 4 timer for å gi 82,2 % isolert utbytte, som var lavere enn mikrobølgebestrålingsutbyttet (97,6%, figur 1)18. I tillegg var den generelle renheten av råoljeproduktene ved hjelp av tradisjonell oppvarming lavere enn de som ble oppnådd under mikrobølgebestråling. Dette er sannsynligvis fordi den lange oppvarmingen under høy temperatur forårsaket mer kondens eller polymerisering sideprodukter3,22. Dermed bidrar rask oppvarming og kjøling under mikrobølgebestråling til å unngå disse sidereaksjonene og bidrar til renere produkter.

De viktigste styrkene i denne heteroarylation protokollen inkluderer svært effektive reaksjoner, bredt substrat omfang, forbedrede utbytter, renhet og parallell syntese evne. Avhengig av det nøyaktige eksperimentet kan det være nødvendig med endringer og feilsøking for å oppnå optimale resultater. For eksempel varierer underlaget strukturer sterkt, og dette kan påvirke deres kjemiske reaktivitet. For jodpyridiner ga 3-iodopyridin og 4-iodopyridin mye høyere utbytteenn 2-jopyrpyridin, sannsynligvis på grunn av økt sjanse for katalysatorforgiftning når N-atomet ligger nærmere reaktivt sted (forbindelser 1a, 1c v.s. sammensatte 1b, Figur 1)18. Noen substrater brytes ned ved høy temperatur og forårsaker reaksjonsfeil. For disse forbindelsene kan reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i stedet for å bruke mikrobølgebestråling for å lette mulig fremstilling av heteroarylation produkt (f.eks. sammensatt 5 i figur 1). På den annen side reagerer noen substrater tregt på grunn av steric hindring (f.eks. et sekundært karbon i stedet for et primært karbon i α-posisjonen til ketonsubstratet). Lengre reaksjonstid eller høyere reaksjonstemperatur kan være nødvendig for å oppnå et anstendig utbytte i noen tilfeller (f.eks. sammensatt9 i figur 1).

De sterke, nukleofile basene som kreves i den rapporterte heteroarylation pålegge noen begrensninger på denne protokollen. Funksjonelle grupper som ikke er kompatible med de sterke basene er ikke egnet for denne reaksjonen. For eksempel, keton substrater med aktive metylengrupper (1-fenyl-1,3-butanedione, 1,3-cyclohexanedione, etyl levulinate, etc.) ga ikke forventede produkter på grunn av den sterke grunnleggende NaOtBu23. For disse reaksjonene kan bruk av en svakere base gi forbedrede resultater. For substrater som bærer elektrofile grupper som cyano eller nitrogrupper, ble det ikke observert α-heteroarylation muligens på grunn av deres interaksjoner med de sterke, nukleofile basene.

Til slutt ble det utviklet en svært effektiv mikrobølgeassistert, palladiumkatalysert direkte α-heteroarylation av keetoner. Denne protokollen muliggjør rask syntese og struktur modifikasjon for å forberede heteroaryl forbindelser som farmasøytiske kandidater, koordinere ligands for kjemisk katalyse, eller nyttige forløpere for materiell kjemi. En domino tilnærming ved hjelp av heteroarylation som en viktig reaksjon på syntetisere isocoumarin forbindelser er for tiden under studier i vårt laboratorium og vil bli rapportert i nær fremtid. Andre mulige anvendelser for denne protokollen inkluderer, men er ikke begrenset til, mangfoldsorientert syntese for oppdagelsen av biologisk aktive små molekyler og ligandutvikling for nye overgangsmetallkatalytiske systemer.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne har ingenting å avsløre.

Acknowledgments

Anerkjennelse er gjort til donorene til American Chemical Society Petroleum Research Fund for støtte av denne forskningen (PRF# 54968-UR1). Dette arbeidet ble også støttet av National Science Foundation (CHE-1760393). Vi anerkjenner takknemlig NKU Center for integrering av vitenskap og matematikk, NKU-STEM International Research Program og Institutt for kjemi og biokjemi for økonomisk og logistisk støtte. Vi takker også School of Chemical Sciences Mass Spectrometry Laboratory ved University of Illinois ved Urbana-Champaign for å ha skaffet HRMS-data.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chloroform-d (99.8+% atome D) Acros Organics AC209561000 contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system Teledyne Isco automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram) Teledyne Isco 69-3873-235 disposable
CombiFlash prepacked column (4g) Teledyne Isco 69-2203-304 RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave Pro Anton Paar 108041 Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 Anton Paar 79114 for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials Wheaton® glass 224882 disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set Anton Paar 41186 made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap Anton Paar 41188 made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar CTechGlass S00001-0000 Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu Sigma-Aldrich 703788 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer Joel 500 MHz spectrometer
Silica gel Teledyne Isco 605394478 40-60 microns, 60 angstroms
Toluene Sigma-Aldrich 244511 vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst STREM 46-0327 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
  2. Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
  3. Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
  4. Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
  5. Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
  6. Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
  7. Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
  8. Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
  9. Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
  10. Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
  11. Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
  12. Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
  13. Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
  14. Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
  15. Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
  16. King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
  17. Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
  18. Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
  19. Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
  20. Dortmund Data Bank (DDB). Saturated Vapor Pressure. , http://ddbonline.ddbst.com/AntoineCalculation/AntoineCalculationCGI.exe (2019).
  21. Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
  22. Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
  23. Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).

Tags

Kjemi Utgave 156 mikrobølgebestråling overgangsmetallkatalys organisk syntese heteroarylation keton palladium
En mikrobølgeovn-assistert direkte heteroarylation av ketoner ved hjelp av transition metal katalysis
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Rosen, A., Lindsay, K., Quillen, A., … More

Rosen, A., Lindsay, K., Quillen, A., Nguyen, Q., Neiser, M., Ramirez, S., Costan, S., Johnson, N., Do, T. D., Ma, L. A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis. J. Vis. Exp. (156), e60441, doi:10.3791/60441 (2020).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter