Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

Dannelse af dispergerbare Taohong Siwu tabletter

Published: February 3, 2023 doi: 10.3791/64809
Automatic Translation
1,2, 3, 3, 2,3
1Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, 2Key Laboratory of Xin'an Medicine, Anhui University of Chinese Medicine, 3College of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine

Summary

Denne artikel diskuterer den proces, der bruges til at formulere og forberede Taohong Siwu, en traditionel kinesisk medicin, som en dispergerbar tablet. Vi udførte enkeltfaktor- og ortogonale eksperimenter for at screene de receptpligtige hjælpestoffer, optimere formuleringsprocessen og producere dispergerbare Taohong Siwu-tabletter.

Abstract

Her optimerer vi processen, der bruges til at formulere og forberede dispergible Taohong Siwu tabletter og giver et grundlag for at udvide deres kliniske anvendelse. Med dispersionsensartethed og desintegrationstid som indeks for undersøgelse brugte vi en enkeltfaktortest til at matche og filtrere hjælpekategorierne for Taohong Siwu-tabletter. Formuleringen blev optimeret af et ortogonalt testdesign. Indholdet og opløsningshastighederne af de effektive stoffer i dispergerbare Taohong Siwu tabletter, når de blev tilberedt med optimerede recepter, blev bestemt ved ultrahøjtydende væskekromatografi (UPLC), og den optimale fremstillingsproces blev bestemt.

Den optimale sammensætning for dispergerbare Taohong Siwu tabletter var 17% Taohong Siwu ekstraktpulver, 1% magnesiumstearat, 49% mikrokrystallinsk cellulose, 20% tværbundet polyvinylpyrrolidon og 13% natriumcarboxymethylstivelse. Når dispergerbare Taohong Siwu tabletter blev fremstillet ved direkte kompression, og det optimerede receptpligtige pulver blev ensartet dispergeret inden for 3 minutter, nåede opløsningshastigheden mere end 90% inden for 50 minutter. Når de fremstilles i henhold til de optimerede metoder, opløses dispergerbare Taohong Siwu-tabletter hurtigt i vand med god dispersionsensartethed og kontrollerbar kvalitet.

Introduction

Taohong Siwu decoction er en recept sammensat af ferskenkerne, saflor, angelica, hvid pæon, ligusticum chuanxiong og rehmannia 1,2, der kan bruges til at fremme blodgennemstrømningen og reducere detumescens og smerte 3,4. Tidligere forskning har vist, at Taohong Siwu Tang er vanskelig at bevare og let påvirkes af meldug og andre faktorer. Desuden er den almindeligt anvendte kliniske afkogning ubelejlig at transportere, mens afkogningsproceduren er besværlig og udsat for variationer i kvalitet. Derfor er der et presserende behov for at udvikle en ny formulering til Taohong Siwu tabletter.

Dispergerbare tabletter er dem, der hurtigt kan opløses i vand og fordeles i ensartede suspensioner5. I traditionel kinesisk medicin (TCM) fremstilles hovedlægemidlet i dispergerbare tabletter normalt ud fra råmaterialerne i TCM-pulveret, ekstrakter og andre passende hjælpestoffer6. Sammenlignet med konventionelle flydende præparater og almindelige tabletter absorberes dispergible tabletter som en ny doseringsform hurtigere i menneskekroppen, udviser bedre stabilitet, er lette at tage og transportere og udviser en række gavnlige egenskaber, såsom hurtig opløsning, høj biotilgængelighed og god dispersionsensartethed 7,8.

Den ortogonale testdesignmetode bruger en ortogonal tabel til videnskabeligt at vælge testbetingelserne, arrangere en rimelig testplan og derefter bruge de matematiske begreber rækkevidde og varians til at analysere testresultaterne og generere en optimal plan 9,10. I denne undersøgelse er vi særligt interesserede i visse nøgleegenskaber: ensartetheden af spredning, pænhed og sammenlignelighed. Ortogonale eksperimentelle designs kan også tilpasses til at inkorporere et fraktioneret og faktorielt design. I denne undersøgelse bruger vi et ortogonalt eksperimentelt design til at screene og optimere hjælpestoffer, hjælpestoffer og lægemiddelbelastningsdata for dispergerbare Taohong Siwu-tabletter. Sammenlignet med traditionelle afkogninger af kinesisk medicin er de dispergible Taohong Siwu-tabletter fremstillet ved metoden beskrevet heri nemme at tage, lette at bevare og meget modstandsdygtige over for meldug.

Protocol

1. Fremstilling af Taohong-ekstraktet

  1. Mål 39,6 g tilberedt rehmanniarod (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Libosch. ex Fisch. et Mey.), 29,7 g ferskenkerne (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 g saflor (Carthamus tinctorius L.), 29,7 g kvan (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 g hvid pæonrod (Cynanchum otophyllum Schneid) og 19,8 g ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), i alt 168,3 g medicinske materialer11, og læg disse ingredienser i en afkogningsgryde.
  2. Udfør afkogning tre gange.
    1. For hver runde tilsættes 1.683 ml vand og koges ingredienserne i 1,5 time.
  3. Kombiner filtratet, og filtrer den resulterende væske med gasbind. Koncentrer væsken i en roterende fordamper til et slutvolumen på 400 ml.
  4. Koncentratet hældes jævnt i en fordampningsskål, og det anbringes i vandbad ved 90 °C for at tørre det overskydende vand.
  5. Det fortykkede ekstrakt anbringes i en vakuumtørreovn ved 85 °C, og det tørres i 8 timer for at opnå et tørt ekstrakt.
  6. Derefter slibes det tørrede ekstrakt i pulver i en mørtel, og sigtes derefter med en 80-mesh sigte.
    BEMÆRK: Det resulterende tørekstrakt var i form af et lyserødt urtepulver indeholdende de fire medicinske ingredienser.

2. Screening af fyldstofferne

  1. Brug lactose, prægelatineret stivelse og mikrokrystallinsk cellulose som fyldstoffer.
  2. Brug tværbundet polyvinylpyrrolidon (PVPP) som opløsningsmiddel og magnesiumstearat som smøremiddel.
    BEMÆRK: Tre formler blev brugt til at generere recepter til test.
  3. Forbered formel 1: 0,5 g medicinsk pulver og 3,4 g mikrokrystallinsk cellulose (MCC) til fremstilling af fyldstoffet og 1 g PVPP og 0,1 g magnesiumstearat til fremstilling af smøremidlet.
  4. Forbered formel 2: 0,5 g medicinsk pulver, 3,4 g prægelatineret stivelse som fyldstof, 1 g PVPP som opløsningsmiddel og 0,1 g magnesiumstearat som smøremiddel.
  5. Forbered formel 3: 0,5 g medicinsk pulver, 3,4 g lactose som fyldstof, 1 g PVPP som opløsningsmiddel og 0,1 g magnesiumstearat som smøremiddel.
  6. Bland hver recept grundigt, og passér gennem en 80-mesh skærm. Anbring det jævnt blandede pulver i en enkelt punch tabletmaskine, og stans en tablet ud.
  7. Test hver tablet separat. Tabletten anbringes i et bægerglas med 1 liter 37 °C destilleret vand.
  8. Anbring bægerglasset i en opløsningstester (materialefortegnelse).
  9. Start opløsningstesteren, og tid reaktionen. Når tabletterne er helt opløst, skal du stoppe timeren og observere, om tabletterne er jævnt fordelt.
    BEMÆRK: Vi betragtede opløsningstiden og spredningsensartetheden som indikatorer i de efterfølgende eksperimenter. De data, der stammer fra hver recept, er angivet i tabel 1.

3. Valg af opløsningsmiddel

  1. Bland de tre hjælpestoffer parvis for at oprette tre forskellige recepter, og test kombinationerne.
  2. Forbered formulering 1 med PVPP og lavsubstitueret hydroxypropylcellulose (L-HPC) (1:1).
  3. Formulering 2 fremstilles med L-HPC og carboxymethylstivelsenatrium (CMS-NA) (1:1).
  4. Forbered formulering 3 med PVPP og CMS-Na (1:1).
  5. Bland hver recept grundigt, og passér gennem en 80-mesh skærm. Anbring det jævnt blandede pulver i en enkelt stansetabletmaskine.
  6. Undersøg tabletternes udseende og form. Placer tabletterne på en hvid baggrund, og observer, om farvens udseende er ensartet. Mål opløsningstiden i henhold til trin 2.7-2.9.
    BEMÆRK: Resultaterne er vist i tabel 2.

4. Optimering af fyldstof og desintegrerende dosering

  1. Optimer den specifikke dosering af fyldstoffer (trin 2) og desintegreringsmidler (trin 4) ved at udføre et ortogonalt eksperiment ved anvendelse af doseringen af mikrokrystallinsk cellulose som faktor A, doseringen af tværbundet polyvinylpyrrolidon som faktor B, doseringen af natriumcarboxymethylcellulose som faktor C og blindprøvefejlen som faktor D.
  2. Hjælpestofferne fremstilles i overensstemmelse med tabel 3. Hjælpestofferne afvejes separat, og de tre formuleringer blandes jævnt.
  3. Før formuleringerne gennem en sigte med en skærmdiameter på 0,18 mm.
  4. Tryk formuleringerne i tabletter. Mål opløsningstiden i henhold til trin 2.7-2.9.
    BEMÆRK: Tabel 3 og tabel 4 viser arrangementet på faktorniveau og det ortogonale eksperimentarrangement.
  5. Importer de opnåede data til regnearkssoftware til dataanalyse.
    BEMÆRK: Tabel 5 viser resultaterne af variansanalysen, og figur 1 viser tendenserne for hvert testindeks.

5. Screening af lægemiddelbelastningen

BEMÆRK: Efter fyldstof- og desintegreringstestene blev det optimale indhold af mikrokrystallinsk cellulose, tværbundet polyvinylpyrrolidon, natriumcarboxymethylstivelse og magnesiumstearat bestemt til henholdsvis 4,4 g, 1,8 g, 1,2 g og 0,1 g.

  1. Mens du holder det relative indhold af fyldstof, desintegreringsmiddel og smøremiddel konstant, skal du forberede recept 1 med 1 g lægemiddelpulver, recept 2 med 1,5 g lægemiddelpulver, recept 3 med 2 g lægemiddelpulver og recept 4 med 2,5 g lægemiddelpulver.
  2. Bland pulveret, påfyldningsmidlet, desintegreringsmidlet og smøremidlet, der anvendes i hver recept, grundigt, og passér gennem en 80-mesh sigte.
  3. Tryk på tabletterne, og placer en tablet i opløsningstidstesteren.
  4. Start instrumentet og tiden; Stop timeren, når tabletten er helt opløst.
    BEMÆRK: Receptskemaet er vist i tabel 6.

6. Kvalitetsevaluering af Taohong Siwu dispergible tabletter

  1. Vurdering af udseende
    BEMÆRK: I henhold til kravene i 2020-udgaven af den kinesiske farmakopés generelle regel 010112 skal tablettens udseende være komplet og glat, og farven skal være ensartet.
    1. Vælg tilfældigt seks stykker fra hver af de tre batcher for at observere, om overfladen af det dispergerbare ark er glat og farven er ensartet.
  2. Vægtvariation
    1. Til evaluering af den våde vægt skal du tage 20 tabletter fra hver batch og nøjagtigt bestemme den samlede vægt. Bestem den gennemsnitlige tabletvægt.
    2. Vej hver tablet separat.
    3. Sammenlign vægten af hver tablet med gennemsnitsvægten.
      BEMÆRK: Forskellen mellem gennemsnitsvægten og vægten af en individuel tablet bør ikke overstige 0,30 g ± 7,5%. Vægtforskellen bør ikke overstige to tabletter, og vægten af ingen enkelt tablet bør overstige grænsen med en faktor på en.
  3. Test af ensartethed i opløsning og spredning
    BEMÆRK: I henhold til bestemmelserne i den generelle regel 0921 i den kinesiske farmakopé12 bestemte vi henfaldstiden for hvert parti tabletter.
    1. Hæng en gondol på et beslag med akslen i rustfrit stål i den øverste ende. Apparatet nedsænkes i et 1 l bægerglas, og gondolens position justeres, således at skærmen er 25 mm fra bægerglassets bund, når det falder til sit laveste punkt.
    2. Bægerglasset fyldes med vand ved en temperatur på 37 °C ± 1 °C, og vandstandens højde justeres, således at sigten befinder sig 15 mm under vandoverfladen, når gondolen stiger til sit højeste punkt. Sørg for, at toppen af gondolen ikke er nedsænket i opløsning på noget tidspunkt.
    3. Tag seks tabletter fra hver testbatch, og læg dem i et glasrør i gondolen.
    4. Aktivér opløsningstesteren.
      BEMÆRK: Hver tablet skal være helt opløst inden for 15 minutter.
    5. Hvis en tablet ikke er helt opløst, skal du tage yderligere seks tabletter til gentestning. Alle tabletter skal opfylde de krævede regler.

7. Karakterisering

  1. Kromatografiske forhold
    1. Brug en kromatografisk søjle med en søjle på 2,1 mm x 100 mm (f.eks. ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm).
    2. Brug en mobil fase af 100% acetonitril (A) og 0,5% phosphorsyre vandig opløsning (B).
    3. Til gradienteluering skal du bruge følgende elueringsprogram: 0-4 min (10% -30%), 4-10 min (30% -60%), 10-15 min (60% -85%), 15-17 min (85% -50%) %), 17-20 min (50% -110%), 20-22 min (10% -10%).
    4. Brug en strømningshastighed på 0,2 ml/min, en detektionsbølgelængde på 260 nm, en søjletemperatur på 30 °C og et injektionsvolumen på 2 μL.
  2. Forberedelse af opløsning
    1. Forbered en amygdalin referenceopløsning. Amygdalin opløses i methanol i en koncentration på 0,2 mg·ml−1.
    2. Forbered en testopløsning.
      1. For hver prøve knuses fem tabletter med en morter og anbringes i en 25 ml målekolbe med 25 ml 80% methanol, volumetrisk i skala.
      2. Ultralyd hver prøve ved 150 W og 40 kHz i 30 min at opløse.
      3. Hver prøve afkøles til stuetemperatur, og der tilsættes derefter 80% methanol til et samlet volumen på 25 ml.
      4. Til sidst filtreres prøven med en mikroporøs membran (0,22 μm). Brug substratet som produkt til test.
  3. Lineær relationsanalyse
    1. Der udtages 1 ml referenceopløsning, og filtreres med en mikroporøs filtermembran (0,22 μm).
    2. 0,5 μL, 1 μL, 1,5 μL, 2 μL, 2,5 μL og 3 μL af referenceopløsningen overføres til kromatografikolonnen, og der udføres kromatografi som beskrevet i pkt. 7.1.
    3. Injicer prøven, og registrer topområdet.
    4. Udfør lineær regression ved hjælp af toparealet (y) og injektionsvolumen (x) som variablerne.
      BEMÆRK: Den opnåede regressionsligning var y = 18115x - 2386,6 (R² = 0,9993), hvilket indikerer, at amygdalin udviser et godt lineært forhold i området 0,0492-0,3101 mg. Figur 2 viser standardkurven.
  4. Præcisionstest
    1. 2 μL af referenceopløsningen (fremstillet som beskrevet i punkt 5.2.1) indsprøjtes seks gange efter hinanden i kromatografen.
    2. Registrer toparealet, og beregn den relative standardafvigelsesværdi (RSD).
      BEMÆRK: Den målte RSD-værdi for det maksimale areal af amygdalin var 2,7%, hvilket indikerer, at instrumentet udviste god præcision.
  5. Repeterbarhedseksperimenter
    1. For at evaluere repeterbarheden skal du male 30 dispergible tabletter i et fint pulver og blande de resulterende pulvere sammen.
    2. Det samlede pulver deles i seks partier, der vejer ca. 1 g hver.
    3. Analyseopløsningen fremstilles som beskrevet i punkt 7.2.2.
    4. Der indsprøjtes 2 μL af hver prøve, toparealet registreres, og RSD-værdien beregnes.
      BEMÆRK: Det målte topareal RSD-værdi var 1,8%, hvilket indikerer, at metoden udviste god repeterbarhed.
  6. Stabilitetseksperimenter
    1. Brug den samme testopløsning til at injicere 2 μL opløsning ved 0 timer, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer, 12 timer og 14 timer.
    2. Registrer topområdet, og beregn RSD-værdien.
      BEMÆRK: Den målte RSD-værdi for det maksimale areal af amygdalin var 2,8%, hvilket indikerer, at testopløsningen var stabil i 24 timer ved stuetemperatur.
  7. Test af prøvegenoprettelse
    1. Der udtages seks prøver af dispergible tabletter, og der fremstilles testopløsninger efter metoden i punkt 7.2.2.
    2. Der tilsættes 1 ml kontrolstof til samme injektionsflaske, prøveindholdet måles i overensstemmelse med betingelserne i punkt 7.1, og genfindingsprocenten beregnes.
      BEMÆRK: Analysen viste, at den gennemsnitlige genfindingsrate for amygdalin (n = 6) var 101%, og at RSD-værdien var 2,8%, hvilket indikerer, at metoden udviste god nøjagtighed.
  8. Bestemmelse af prøveindholdet
    1. Der anvendes tre batcher dispergible tabletter til fremstilling af testopløsninger i overensstemmelse med metoden i punkt 7.2.2.
    2. Der indsprøjtes 2 μl af hver prøve under de kromatografiske betingelser, der er beskrevet i punkt 7.1.
    3. Optag topområdet, og mål indholdet.
      BEMÆRK: Det gennemsnitlige indhold af amygdalin i de tre batcher dispergerbare tabletter var 0,257 mg/tablet.
  9. Bestemmelse af opløsning
    1. Tag seks batcher dispergible tabletter, og mål opløsningshastigheden i henhold til metoden med lille kop til bestemmelse af opløsning, der er beskrevet i 2020-udgaven af den kinesiske farmakopé12.
    2. Brug 0,1 M saltsyre (250 ml) som opløsningsmedium, og udfør testen ved 37 °C ± 0,5 °C og 100 rpm i 50 minutter.
    3. Prøverne føres straks gennem en mikroporøs membran (0,22 μm).
    4. Injiceres og testes i overensstemmelse med de kromatografiske betingelser, der er beskrevet i pkt. 7.1.
    5. Registrer topområdet og opløsningshastigheden.
      BEMÆRK: Opløsningsraterne for de seks batcher af prøver var henholdsvis 98%, 99%, 96%, 97%, 97% og 98%.

Representative Results

I denne undersøgelse brugte vi en traditionel metode til at forberede flydende ekstrakter af Taohong Siwu decoction og forberedte et urtepulver ved koncentration og tørring. Ved at holde urtepulveret, desintegreringsmidlet og smøremidlet uændret screenede vi r-lactose, prægelatineret stivelse og mikrokrystallinsk cellulose som fyldstoffer for at bestemme opløsningstiden. Selvom opløsningstiden med lactose som desintegreringsmiddel var bedre end med prægelatineret stivelse og mikrokrystallinsk cellulose, opfyldte hårdheden og overfladefinishen ikke de krævede standarder; Således blev mikrokrystallinsk cellulose valgt som fyldstof.

For at vælge et passende opløsningsmiddel etablerede vi tre recepter med det samme urtepulver, fyldstof og smøremiddel: recept 1 (tværbundet polyvinylpyrrolidon og lavsubstitueret hydroxypropylcellulose), recept 2 (lavsubstitueret hydroxypropylcellulose og natriumcarboxymethylstivelse) og recept 3 (tværbundet polyvinylpyrrolidon og natriumcarboxymethylstivelse); Forholdet var 1:1 i hvert tilfælde. Under hensyntagen til udseende, opløsningstid og dispersionsensartethed som inspektionsindikatorer fandt vi, at den kombinerede desintegrationstid og dispersionsensartethed af tværbundet polyvinylpyrrolidon og natrium var optimal. Dernæst udførte vi ortogonal test for at identificere det optimale fyldstof- og desintegreringsindhold. De bedste resultater blev opnået med 4,4 g mikrokrystallinsk cellulose (MCC, faktor A), 1,8 g tværbundet polyvinylpyrrolidon (PVPP, faktor B) og 1,2 g natriumcarboxymethylstivelse (CMS-Na, faktor C). Når vi havde identificeret den optimale dosering og proportioner af fyldstof og desintegreringsmiddel, identificerede vi derefter den optimale mængde urtepulver ved at undersøge opløsningstiden, dispersionsensartetheden og hårdheden af forskellige proportioner. Figur 3 viser, at de fire recepter bestod vurderingen af dispersionsensartethed. Men med en større lægemiddelbelastning observerede vi en længere opløsningstid og en reduktion i selen. Den endelige recept blev identificeret som 1,5 g medicinsk pulver, 4,4 g mikrokrystallinsk cellulose, 1,8 g tværbundet polyvinylpyrrolidon, 1,2 g natriumcarboxymethylstivelse og 0,1 g magnesiumstearat. Den endelige specifikation var 0,30 g pr. tablet og fire tabletter pr. administration (tre gange pr. dag); Dette svarede til 1.068 g af det rå lægemiddel.

Indholdsbestemmelse og opløsningstest viste, at indholdet af amygdalin i hver dispergerbar tablet var 0,257 mg. I opløsningstesten var opløsningshastigheden for de seks batcher dispergerbare tabletter ved 50 minutter henholdsvis 98%, 99%, 96%, 97%, 97% og 98%, hvilket indikerer, at opløsningshastigheden af dispergerbare Taohong Siwu tabletter var god.

Figure 1
Figur 1: Den gennemsnitlige tendens for testindekserne. Det gennemsnitlige tendensdiagram for testindikatorerne. Faktor A i figuren er indholdet af Taohong Siwu medicinpulver, faktor B er indholdet af PVPP, faktor C er indholdet af CMS-Na, og faktor D er den tomme fejlgruppe. Tallene i hver faktor repræsenterer forskelligt indhold (se tabel 3 for detaljer). Værdien på y-aksen repræsenterer K-værdien, og lavere K-værdier angiver bedre resultater. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 2
Figur 2: Laetrilstandardkurve. Standardkurven for amygdalin, hvor x-aksen repræsenterer injektionsvolumenet, og y-aksen repræsenterer toparealet. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 3
Figur 3: Resultater af screening af lægemiddelbelastning. Denne figur viser resultaterne af lægemiddelbelastningen; Den venstre Y-akse er tiden, den højre Y-akse er hårdheden, og de fire recepter på X-aksen repræsenterer forskellige lægemiddelbelastningsvolumener. Klik her for at se en større version af denne figur.

serienummer medicinsk pulver (g) PVPP (g) MCC (g) prægelatineret stivelse (g) laktose (g) Frist (er) for opløsning Eksteriør
1 0.5 1 3.4 26 ren
2 0.5 1 3.4 54 ren
3 0.5 1 3.4 16 fælles

Tabel 1: Resultater af valg af fyldstof. Hovedindholdet af lægemidler og PVPP-dosering i de tre recepter forblev uændret; recept 1 brugte MCC som fyldstof, recept 2 brugte prægelatineret stivelse som fyldstof, og recept 3 brugte lactose som fyldstof. Fra disse havde laktose som fyldstof den korteste opløsningstid, men glansen var ikke op til standard.

Recept på desintegrerende middel Eksteriør Frist (er) for opløsning Dispersion ensartethed (s)
PVPP+L-HPC ren 39 39
L-HPC+CMS-NA ren 40 52
PVPP+CMS-Na ren 42 40

Tabel 2: Screening af kombinationsanlæg mod opløsningsmidler. Under betingelser, hvor hovedlægemidlet og fyldstoffet forblev uændret, blev forskellige desintegrerende kombinationer testet med hensyn til deres opløsningstidsgrænse og dispersionsensartethed. Recept 1 var PVPP + L-HPC, recept 2 var L-HPC + CMS-Na, og recept 3 var PVPP + CMS-Na, blandt hvilke kombinationen af PVPP + CMS-Na havde den korteste opløsningstidsgrænse.

Niveau A g) B g) C g) D g)
1 3.4 0.6 0.4 hvid
2 4.4 1.2 0.8 hvid
3 5.4 1.8 1.2 hvid

Tabel 3: Faktorniveauer for ortogonale designs. Doseringen af hovedlægemidlet i hver recept forblev uændret. Faktor A er doseringen af fyldstof MCC, faktor B er doseringen af PVPP, faktor C er doseringen af CMS-Na, og faktor D er den tomme fejl.

Nummerering A g) B g) C g) D (tom) Frist (er) for opløsning
1 1 1 1 1 69
2 1 2 2 2 123
3 1 3 3 3 40
4 2 1 2 3 43
5 2 2 3 1 31
6 2 3 1 2 39
7 3 1 3 2 78
8 3 2 1 3 59
9 3 3 2 1 34
K1 232 190 167 134
K2 113 213 200 240
K3 171 113 149 142
K1 77.333 66.333 55.667 44.667
K2 37.667 71 66.667 80
K3 57 37.667 49.667 47.333
R 39.667 33.333 17 35.333
Primær og sekundær RA>RD>RB>RC

Tabel 4: Ortogonalt eksperimentelt arrangement og eksperimentelle resultater.

Varianskilde Summen af kvadrerede afvigelser frihedsgrader Gennemsnitlig firkant F-værdi fremtræden
En 236.667 2 1180.333 1.016 >0,05
B 1828.667 2 914.333 0.787 >0,05
C 446 2 223 0.192 >0,05
D (fejl) 2322.667 2 1161.333

Tabel 5: Resultater af variansanalyse.

Recept Medicinsk pulver (g) MCC (g) PVPP (g) CMS-Na (g) Magnesiumstearat (g)
1 1 4.4 1.8 1.2 0.1
2 1.5 4.4 1.8 1.2 0.1
3 2 4.4 1.8 1.2 0.1
4 2.5 4.4 1.8 1.2 0.1

Tabel 6: Formuleringer af lægemiddelbelastning. Doseringen af MCC, PVPP og CMS-Na for hver recept forblev uændret. Doseringen af hovedlægemidlet i recept 1 var 1 g, i recept 2 var 1,5 g, i recept 3 var 2 g og i recept 4 var 2,5 g.

Batchnummer Eksteriør Gennemsnitlig arkvægt (g) Vægtforskel (g) Gennemsnitlig hårdhed (N) Frist (er) for opløsning Dispersion ensartethed (s)
20220710 ren 0.1978 Kvalificeret 22 39 43
20220711 ren 0.186 Kvalificeret 21 35 41
20220712 ren 0.1948 Kvalificeret 18 29 32

Tabel 7: Kvalitetsevaluering af de dispergible Taohong Siwu tabletter. En udseendeanalyse, gennemsnitsvægtanalyse, vægtforskelskontrol, hårdhedskontrol, desintegrationstidsgrænsekontrol og dispersionsensartethedskontrol blev udført for de tre batcher af prøver.

Discussion

I denne undersøgelse testede vi effekten af fyldstof, desintegreringsmiddel og medicinsk pulverdosering på opløsningstiden og dispersionsensartetheden af dispergible tabletter ved hjælp af et ortogonalt design. Vi konstaterede, at den foretrukne formulering hurtigt gik i opløsning. Ved valg af det mest passende fyldstof fandt vi, at selvom lactose udviste den korteste henfaldstid, var hårdheden af disse tabletter ikke tilstrækkelig. Desuden var overfladen af tabletterne ikke glat nok, og der var tegn på pulvertab og løse tabletter. Som sådan opfyldte lactose ikke kravene til et passende fyldstof; Derfor valgte vi mikrokrystallinsk cellulose som det optimale fyldstof. Mikrokrystallinsk cellulose er en polymer i form af pulver eller korte stænger med stærk fluiditet og uden en fibrøs struktur13. Desuden er mikrokrystallinsk cellulose lugtfri, giftfri, let at opløse og ikke-reaktiv med lægemidler. Denne polymer er et vigtigt hjælpestof i medicinalindustrien og kan effektivt binde lægemiddelkomponenter for at fremme lægemiddelstøbning14. Desuden kan denne polymer lette nedbrydningen af lægemiddelkomponenter, samtidig med at lægemiddelstyrken forbedres og anvendes hovedsageligt som hjælpestof, fyldstof eller lægemiddelfrigivelsesmodifikator til fremstilling af lægemiddeltabletter, lægemiddelgranulat og lægemiddelkapsler15,16.

Desintegreringsmidler har gode vandabsorptions- og hævelsesegenskaber og kan fremme ensartet spredning af dispergerbare tabletter i vand. På nuværende tidspunkt er de mest almindeligt anvendte desintegreringsmidler i dispergible tabletter L-HPC, tværbundet PVPP og CMS-Na17. I dette eksperiment udviste kombinationen af tværbundet PVPP og CMS-Na den korteste opløsningstid. De fleste dispergible tabletter bruger to eller flere desintegreringsmidler. Kombinationer af desintegreringsmidler kan forbedre opløsningseffekten og reducere omkostningerne18. Ved screening af lægemiddelbelastning fandt vi, at efterhånden som lægemiddelbelastningen steg, faldt tabletternes hårdhed; Denne virkning kan være relateret til arten af lægemiddelmaterialet pulver19. Endelig blev processen, der blev brugt til at fremstille de dispergible tabletter (indeholdende fire ingredienser), optimeret ved formulering. Dette blev efterfulgt af indekseringen af opløsningstiden og spredningsensartetheden. De endelige ingredienser var medicinsk pulver (17%), mikrokrystallinsk cellulose (49%), tværbundet polyvinylpyrrolidon (20%), natriumcarboxymethylstivelse (13%) og magnesiumstearat (1%).

Sammenlignet med traditionel kinesisk medicin afkog, dispergerbare tabletter kan udøve gode terapeutiske virkninger med høj biotilgængelighed, god stabilitet, og let bærbarhed, især for patienter, der har svært ved at tage afkog og oplever vanskeligheder med at sluge20,21. I traditionel kinesisk medicin er hovedlægemidlet i dispergerbare tabletter normalt ikke en enkelt forbindelse; Lægemidlet er snarere sammensat af en kompleks blanding af ingredienser. Desuden har sådanne pulvere en relativt høj viskositet og er normalt i stand til at absorbere fugt. Almindelige tabletter indeholdende kinesisk urtemedicinpulver som hovedlægemiddel er forbundet med en lang række problemer, herunder en lang opløsningstid og dårlig dispersionsensartethed, som påvirker den helbredende virkning. Derfor designede vi i den nuværende forskning en ny formulering, dispergerbare tabletter, til Taohong Siwu-afkogningen for at løse problemerne forbundet med traditionelle afkogninger og dermed udvide anvendelsesområdet og fremme absorptionen i kroppen22. I denne forskning ekstraherede vi et tørt pulver fra medicinske materialer ved at anvende vandekstraktionsmetoden. Traditionelle afkogningsmetoder involverer komplekse ingredienser, der kan ekstraheres i henhold til de effektive komponenter og egenskaberne ved de aktive ingredienser. Desuden kan indholdet af de aktive ingredienser øges i dispergerbare tabletter. Adskillelsen af urenheder i medicinske materialer og bevarelsen af deres aktive ingredienser er et problem, der bør overvejes nøje under forberedelsen. Det er også vigtigt at tilvejebringe gunstige betingelser for fremstilling af efterfølgende dispergerbare tabletter. Traditionelle afkogninger som Taohong Siwu decoction har generelt et højt sukkerindhold. Urtepulver kan let fremstilles, så de absorberer fugt. Derfor er det vigtigt at tage forholdsregler ved tørring under forberedelsen. Desuden skal de færdige tabletter være modstandsdygtige over for fugt.

Det skal bemærkes, at denne undersøgelse kun undersøgte en indekskomponent i indholdsbestemmelseseksperimenterne; Dette repræsenterer en bemærkelsesværdig begrænsning for denne undersøgelse, selvom vores arbejde giver et centralt fundament for efterfølgende dybdegående forskning. Omdannelse af et afkog af Taohong Siwutil en dispergerbar tablet, der er praktisk for patienter, mere praktisk og mere gennemførlig, er også i tråd med de udviklende tendenser inden for traditionelle kinesiske medicinpræparater.

Disclosures

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Acknowledgments

Denne forskning blev støttet af National Natural Science Foundation of China (bevilling nr. 82074059), Open Fund for Key Laboratory of Xin'an Medical Ministry of Education, Anhui University of Traditional Chinese Medicine (nr. 2022XAYX07), Anhui Provincial Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Compound Open Fund-finansieret projekt (nr. 2019AKLCMF03), Anhui-provinsens akademiske lederreservekandidatfinansieringsprojekt (nr. 2022H287), og Anhui Provincial Health Research Key Project (AHWJ2022a013)

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Acetonitrile OCEANPAK A22T0218
Carboxymethyl starch sodium Maclean C12976293
Crosslinked Polyvinylpyrrolidone Maclean C12976293
Disintegration time limit tester Tianjin Guoming Pharmaceutical Equipment Co., Ltd. BJ-2
Electric heating constant temperature drying oven Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. DHG-9202·2
 Electric thermostatic water bath  Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. DK-S24
Electronic Balance Sartorius Scientific Instruments (Beijing) Co., Ltd. SQP
Intelligent Dissolution Tester Tianda Tianfa Technology Co., Ltd. ZRS-8L
Lactose Maclean C12942141
Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose Anhui Shanhe Pharmaceutical Excipients Co., Ltd. 190219
Magnesium stearate Maclean C12894996
Methyl Alcohol TEDIA High Purity Solvents 22075365
Microcrystalline cellulose Maclean 13028716
Single punch tablet machine Nantong Shengkaia Machinery Co., Ltd. TDP-2A
Tablet hardness tester Shanghai Huanghai Drug Testing Instrument Co., Ltd. YPJ-200B
Taohong Siwu Soup Extract self made
 Taoren, Honghua,  etc. traditional Chinese medicine  The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine
Waters Acquity H-Class Ultra High Liquid Chromatography

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Wang, J. Y., et al. Effects of Erchen decoction and Taohong Siwu decoction on Nox4/NF-κB/HIF-1αsignaling pathway in aorta of ApoE~(-/-) atherosclerosis mice. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy. , (2019).
  2. Aslani, A., Ghasemi, A., Esfahani, S. K. Design, formulation and physicochemical evaluation of dimenhydrinate orally disintegrating tablets. Galen Medical Journal. 7, 936 (2018).
  3. Chen, K. X., Jiang, H. L., Luo, X. M., Shen, J. H. Drug discovery in post-genome era: Trend and practice. Chinese Journal of Natural Medicines. 2, 257-260 (2004).
  4. Wang, M., Liu, Z., Hu, S., Duan, X., Han, L. Taohong Siwu decoction ameliorates ischemic stroke injury via suppressing pyroptosis. Frontiers in Pharmacology. 11, 590453 (2020).
  5. Xin, R. H., Liang, G., Zheng, J. F. Design and content determination of Genhuang dispersible tablet herbal formulation. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 30, 655-661 (2017).
  6. Yulin, D., Junxue, P., Rong, L., Jianlin, Y. Comparison of oral preparations of Chinese medicine dispersible tablets and traditional Chinese medicine. Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy. 26 (8), 63-65 (2017).
  7. Yinghua, X., et al. Study on albendazole dispersible tablets based on solubilization effect. Journal of Hebei University of Science and Technology. 42 (6), 619-626 (2021).
  8. Mengzhu, Y., Kai, Y., Yi, H. Study on the prescription optimization and dissolution of Baicalin Dispersible Tablets. China Medical Herald. 10 (1), 122-123 (2013).
  9. Zhongan, X., et al. Introduction to the orthogonal experimental design method. Sci-Tech Information Development & Economy. (5), 1005 (2002).
  10. Liu Ruijiang, Z. Y., Chongwei, W., Jian, T. Study on the design and analysis methods of orthogonal experiment. Experimental Technology and Management. 27 (9), 4 (2010).
  11. Xianchun, D. Based on network pharmacology and transcriptomics to explore the main material basis and mechanism of ThaoHongSiWu Decoction in treating ischemic stroke. Anhui University of Chinese Medicine. , Hefei, China. (2019).
  12. Pharmacopoeia Commission of the Ministry of Health of the People's Republic of China. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. , China Medical SciencePress. Beijing, China. (2020).
  13. Jiaqiang, Y., et al. Research progress on preparation and application of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper Industry. 42 (10), 8-13 (2021).
  14. Nakamura, S., Tanaka, C., Yuasa, H., Sakamoto, T. Utility of microcrystalline cellulose for improving drug content uniformity in tablet manufacturing using direct powder compression. AAPS PharmSciTech. 20 (4), 151 (2019).
  15. Jinbao, L., et al. Effect of alkali pretreatment on preparation of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper. 39 (01), 26-32 (2020).
  16. Nsor-Atindana, J., et al. Functionality and nutritional aspects of microcrystalline cellulose in food. Carbohydrate Polymers. 172, 159-174 (2017).
  17. Wang, C., et al. Formulation and evaluation of nanocrystalline cellulose as a potential disintegrant. Carbohydrate Polymers. 130, 275-279 (2015).
  18. Huba, K., István, A. Drug excipients. Current Medicinal Chemistry. 13 (21), 2535-2563 (2006).
  19. Ping, Z., Jie, G. Talking about some problems of hardness and disintegration in traditional Chinese medicine tablets. Science and Wealth. 6 (181), 181 (2020).
  20. Pabari, R. M., McDermott, C., Barlow, J., Ramtoola, Z. Stability of an alternative extemporaneous captopril fast-dispersing tablet formulation versus an extemporaneous oral liquid formulation. Clinical Therapeutics. 34 (11), 2221-2229 (2012).
  21. Fini, A., Bergamante, V., Ceschel, G. C., Ronchi, C., de Moraes, C. A. F. Fast dispersible/slow releasing ibuprofen tablets. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 69 (1), 335-341 (2008).
  22. Meidan, W. Study on compound Rhodiola relieving physical fatigue dispersible tablets. Jilin University. , Changchun, China. (2009).

Tags

Tilbagetrækning udgave 192 Dispergerbar Taohong Siwu tabletter desintegrant recept komplet randomiseret design
Dannelse af dispergerbare Taohong Siwu tabletter
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Duan, X., Yu, C., Xue, S., Peng, D.… More

Duan, X., Yu, C., Xue, S., Peng, D. Formation of Dispersible Taohong Siwu Tablets. J. Vis. Exp. (192), e64809, doi:10.3791/64809 (2023).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter