Summary
이 기사에서는 중국 전통 의학인 Taohong Siwu를 분산성 정제로 공식화하고 준비하는 데 사용되는 과정에 대해 설명합니다. 우리는 처방 부형제를 스크리닝하고, 제형 공정을 최적화하고, 분산성 Taohong Siwu 정제를 생산하기 위해 단일 요인 및 직교 실험을 수행했습니다.
Abstract
여기에서 우리는 분산성 Taohong Siwu 정제를 공식화하고 준비하는 데 사용되는 공정을 최적화하고 임상 적용을 확장하기 위한 기반을 제공합니다. 분산 균일성과 붕해 시간을 조사 지표로 삼아 단일 요인 테스트를 사용하여 Taohong Siwu 정제의 부형제 범주를 일치시키고 필터링했습니다. 제형은 직교 테스트 설계에 의해 최적화되었습니다. 최적화된 처방으로 제조되었을 때 분산성 Taohong Siwu 정제의 유효 물질의 함량 및 용해율은 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)에 의해 결정되었으며 최적의 제조 공정이 결정되었습니다.
분 산성 Taohong Siwu 정제의 최적 조성은 17 % Taohong Siwu 추출물 분말, 1 % 스테아린산 마그네슘, 49 % 미결정 셀룰로오스, 20 % 가교 폴리 비닐 피 롤리 돈 및 13 % 나트륨 카르복시 메틸 전분이었다. 직접 압축으로 분 산성 Taohong Siwu 정제를 제조하고 최적화 된 처방 분말을 3 분 이내에 균일하게 분산시켰을 때 용출률은 50분 이내에 90% 이상에 도달했습니다. 최적화 된 방법에 따라 제조 될 때, 분 산성 Taohong Siwu 정제는 우수한 분산 균일 성과 제어 가능한 품질로 물에서 빠르게 분해됩니다.
Introduction
Taohong Siwu 달인은 복숭아 커널, 홍화, 안젤리카, 흰 모란, ligusticum chuanxiong 및 rehmannia 1,2로 구성된 처방으로 혈류를 촉진하고 탈수 및 통증을 줄이는 데 사용할 수 있습니다 3,4. 이전 연구에 따르면 Taohong Siwu Tang은 보존하기 어렵고 곰팡이 및 기타 요인의 영향을 쉽게 받습니다. 또한, 일반적으로 사용되는 임상 달인은 운송하기가 불편한 반면, 달임 절차는 힘들고 품질이 다를 수 있습니다. 따라서 Taohong Siwu 정제에 대한 새로운 제형을 개발하는 것이 시급합니다.
분산성 정제는 물에서 빠르게 분해되어 균일한 현탁액으로 분배될 수 있는 정제이다5. 중국 전통 의학(Traditional Chinese Medicine, TCM)에서 분산성 정제의 주요 약물은 일반적으로 TCM 분말, 추출물 및 기타 적절한 부형제의 원료로 제조된다6. 기존의 액체 제제 및 일반 정제와 비교하여 새로운 제형 인 분 산성 정제는 인체에 더 빨리 흡수되고 더 나은 안정성을 나타내며 복용 및 운송이 쉽고 빠른 붕해, 높은 생체 이용률 및 우수한 분산 균일 성과 같은 일련의 유익한 특성을 나타냅니다 7,8.
직교 테스트 설계 방법은 직교 테이블을 사용하여 과학적으로 테스트 조건을 선택하고 합리적인 테스트 계획을 마련한 다음 범위 및 분산의 수학적 개념을 사용하여 테스트 결과를 분석하고 최적의 계획 9,10을 생성합니다. 이 연구에서 우리는 특히 분산의 균일성, 깔끔함 및 비교 가능성과 같은 특정 주요 특성에 관심이 있습니다. 직교 실험 설계는 부분 설계와 요인 설계를 통합하도록 조정할 수도 있습니다. 본 연구에서는 직교 실험 설계를 사용하여 분산성 Taohong Siwu 정제에 대한 부형제 유형, 부형제 비율 및 약물 로딩 데이터를 스크리닝하고 최적화합니다. 한약의 전통적인 달맞이꽃과 비교하여, 여기에 기술된 방법론에 의해 제조된 분산성 타오홍시우 정제는 복용하기 쉽고, 보존하기 쉽고, 곰팡이에 매우 강하다.
Protocol
1. 타오홍 추출물의 제조
- 준비된 지황 뿌리 (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] 리보쉬. 전 피쉬. et Mey.), 복숭아알갱이(Prunus persica[L.] Batsch) 29.7 g, 홍화(Carthamus tinctorius L.) 19.8 g, 당귀(Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 흰 작약 뿌리 (Cynanchum otophyllum Schneid) 29.7g, ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort) 19.8g, 총 168.3g의 약재11을 함유하고, 이들 성분을 달인 캐서롤에 넣는다.
- 달인을 세 번 수행하십시오.
- 각 라운드마다 물 1,683mL를 넣고 재료를 1.5시간 동안 끓입니다.
- 여과 액을 합산하고, 생성 된 액체를 거즈로 여과한다. 회전 증발기에서 액체를 최종 부피 400mL까지 농축합니다.
- 농축액을 증발 접시에 골고루 붓고 90°C의 수조에 넣어 여분의 물을 건조시킵니다.
- 걸쭉해진 추출물을 85°C의 진공 건조 오븐에 넣고 8시간 동안 건조하여 건조 추출물을 얻었다.
- 그 후, 건조 된 추출물을 박격포에서 분말로 분쇄 한 다음 80 메쉬 체로 체로 체질합니다.
참고: 생성된 건조 추출물은 4가지 의약 성분을 함유한 분홍색 허브 분말 형태였습니다.
2. 필러의 스크리닝
- 유당, 사전 젤라틴화 전분 및 미결정 셀룰로오스를 충전제로 사용하십시오.
- 가교 폴리비닐 피롤리돈(PVPP)을 붕해제로, 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로 사용하십시오.
참고: 테스트를 위한 처방을 생성하기 위해 세 가지 공식이 사용되었습니다. - 화학식 1을 제조한다: 0.5 g의 약재분말과 3.4 g의 미결정셀룰로오스(MCC)를 충전제를 제조하고, 1 g의 PVPP와 0.1 g의 스테아린산마그네슘을 사용하여 윤활제를 제조한다.
- 화학식 2를 제조한다: 약재로 약분분말 0.5g, 전호화전분 3.4g, 붕해제로서 PVPP 1g, 윤활제로 스테아르산마그네슘 0.1g.
- 화학식 3을 제조한다: 약재분체 0.5g, 충전제로서 유당 3.4g, 붕해제로서 PVPP 1g, 윤활제로서 스테아린산마그네슘 0.1g.
- 각 처방전을 철저히 혼합하고 80 메쉬 스크린을 통과하십시오. 고르게 혼합된 분말을 단일 펀치 타블렛 기계에 넣고 타블렛을 펀칭합니다.
- 각 정제를 개별적으로 테스트하십시오. 정제를 37°C 증류수 1 L와 함께 비커에 넣는다.
- 비커를 용출 시험기(표 of Materials)에 넣습니다.
- 용출 시험기를 시작하고 반응 시간을 정합니다. 정제가 완전히 분해되면 타이머를 중지하고 정제가 고르게 분산되는지 관찰하십시오.
참고: 우리는 후속 실험에서 붕해 시간과 분산 균일성을 지표로 고려했습니다. 각 처방에서 발생하는 데이터는 표 1에 나와 있습니다.
3. 붕해제 선택
- 세 가지 부형제를 쌍으로 혼합하여 세 가지 다른 처방을 만들고 조합을 테스트합니다.
- PVPP 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)(1:1)로 제형 1을 준비합니다.
- L-HPC 및 카르복시메틸 전분 나트륨(CMS-NA)(1:1)으로 제형 2를 준비합니다.
- PVPP 및 CMS-Na (1 : 1)로 제형 3을 준비하십시오.
- 각 처방전을 철저히 혼합하고 80 메쉬 스크린을 통과하십시오. 고르게 혼합된 분말을 단일 펀치 타블렛 기계에 넣습니다.
- 태블릿의 모양과 모양을 조사합니다. 태블릿을 흰색 배경에 놓고 색상의 모양이 균일한지 관찰합니다. 2.7-2.9단계에 따라 붕해 시간을 측정합니다.
참고: 결과는 표 2에 나타내었다.
4. 충전제 및 붕해제 투여량의 최적화
- 인자 A로서 미결정성 셀룰로스의 투여량, 인자 B로서 가교결합된 폴리비닐피롤리돈의 투여량, 인자 C로서 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 투여량, 인자 D로서 블랭크 오차를 사용하여 직교 실험을 수행하여 충전제(2단계) 및 붕해제(4단계)의 특정 투여량을 최적화합니다.
- 표 3에 따라 부형제를 준비한다. 부형제를 따로 따로 칭량하고, 세 가지 제형을 고르게 혼합한다.
- 스크린 직경이 0.18 mm 인 체를 통해 제형을 통과시킵니다.
- 제형을 정제로 압착합니다. 2.7-2.9단계에 따라 붕해 시간을 측정합니다.
참고: 표 3 과 표 4 는 요인 수준 배열과 직교 실험 배열을 보여줍니다. - 데이터 분석을 위해 얻은 데이터를 스프레드시트 소프트웨어로 가져옵니다.
참고: 표 5 는 분산 분석의 결과를 보여주고, 그림 1 은 각 검정 지수에 대한 추세를 보여준다.
5. 약물 로딩 스크리닝
참고: 필러 및 붕해제 테스트 후 미결정 셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 전분나트륨 및 스테아린산 마그네슘의 최적 함량은 각각 4.4g, 1.8g, 1.2g 및 0.1g으로 측정되었습니다.
- 충진제, 붕해제, 윤활제의 상대적 함량을 일정하게 유지하면서 약용 분말 1g으로 처방 1, 약용 분말 1.5g으로 처방 2, 약용 분말 2g으로 처방 3, 약용 분말 2.5g으로 처방 4를 준비합니다.
- 각 처방에 사용된 분말, 충전제, 붕해제, 윤활제를 충분히 섞어 80메쉬 체를 통과시킨다.
- 정제를 누르고 분해 시간 테스터에 정제를 놓습니다.
- 악기와 시간을 시작하십시오. 태블릿이 완전히 분해된 후 타이머를 중지하십시오.
알림: 처방 일정은 표 6에 나와 있습니다.
6. Taohong Siwu 분 산성 정제의 품질 평가
- 외관 평가
알림: 중국 약전 일반 규칙 2020 010112년판의 요구 사항에 따라 정제의 외관은 완전하고 매끄러워야 하며 색상은 균일해야 합니다.- 3 개의 배치 각각에서 무작위로 6 개의 조각을 선택하여 분 산성 시트의 표면이 매끄럽고 색상이 균일한지 관찰하십시오.
- 무게 변동
- 습윤 중량을 평가하려면 각 배치에서 20 정을 취하여 총 중량을 정확하게 결정하십시오. 평균 정제 중량을 결정하십시오.
- 각 정제의 무게를 따로 잰다.
- 각 정제의 무게를 평균 무게와 비교하십시오.
알림: 평균 무게와 개별 정제의 무게 간의 차이는 0.30g ± 7.5%를 초과해서는 안 됩니다. 무게의 차이는 2 개의 정제의 무게를 초과해서는 안되며, 1 개의 정제의 무게는 1 배만큼 한계를 초과해서는 안됩니다.
- 분해 및 분산 균일성 시험
참고: 중국 약전 0921의 일반 규칙12의 조항에 따라 각 정제 배치의 붕해 시간을 결정했습니다.- 상단에 스테인리스 스틸 샤프트가 있는 브래킷에 곤돌라를 걸어 놓습니다. 기기를 1L 비커에 담그고 곤돌라가 가장 낮은 지점으로 떨어질 때 화면이 비커 바닥에서 25mm 떨어지도록 곤돌라의 위치를 조정합니다.
- 37°C ± 1°C의 온도에서 비커에 물을 채우고 곤돌라가 최고점까지 올라갔을 때 체가 수면 아래 15mm가 되도록 수위 높이를 조정합니다. 곤돌라의 상단이 어느 지점에서든 용액에 잠기지 않도록 하십시오.
- 각 테스트 배치에서 6 개의 정제를 가져 와서 곤돌라의 유리관에 넣습니다.
- 용출 시험기를 활성화합니다.
알림: 각 정제는 15분 이내에 완전히 분해되어야 합니다. - 한 정제가 완전히 분해되지 않으면 다시 검사를 위해 다른 6 개의 정제를 복용하십시오. 모든 정제는 필수 규정을 충족해야 합니다.
7. 특성화
- 크로마토그래피 조건
- 컬럼이 2.1mm x 100mm인 크로마토그래피 컬럼(예: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm)을 사용합니다.
- 100% 아세토니트릴(A)과 0.5% 인산 수용액(B)의 이동상을 사용합니다.
- 그래디언트 용리의 경우 0-4분(10%-30%), 4-10분(30%-60%), 10-15분(60%-85%), 15-17분(85%-50%), 17-20분(50%-110%), 20-22분(10%-10%).
- 0.2mL/min의 유속, 260nm의 검출 파장, 30°C의 컬럼 온도, 2μL의 주입량을 사용합니다.
- 솔루션 준비
- 아미그달린 참조 용액을 준비합니다. 아미그달린을 0.2mg·mL-1의 농도로 메탄올에 용해합니다.
- 테스트 솔루션을 준비합니다.
- 각 샘플에 대해 5개의 정제를 모르타르로 분쇄하고 25mL의 80% 메탄올이 담긴 25mL 부피 플라스크에 넣습니다.
- 각 샘플을 150W 및 40kHz에서 30분 동안 초음파로 처리하여 용해시킵니다.
- 각 샘플을 실온으로 냉각한 다음 80% 메탄올을 총 부피 25mL에 첨가합니다.
- 마지막으로 미세 다공성 멤브레인(0.22 μm)으로 샘플을 필터링합니다. 테스트용 제품으로 기판을 사용하십시오.
- 선형 관계 분석
- 기준 용액 1mL를 취하여 미세 다공성 필터 멤브레인(0.22μm)으로 여과합니다.
- 0.5 μL, 1 μL, 1.5 μL, 2 μL, 2.5 μL 및 3 μL의 기준 용액을 크로마토그래피 컬럼으로 옮기고, 섹션 7.1에 기재된 바와 같이 크로마토그래피를 수행한다.
- 샘플을 주입하고 피크 면적을 기록합니다.
- 피크 면적(y)과 주입 부피(x)를 변수로 사용하여 선형 회귀를 수행합니다.
참고: 얻은 회귀 방정식은 y = 18115x − 2386.6(R² = 0.9993)이므로 아미그달린이 0.0492-0.3101mg 범위에서 좋은 선형 관계를 나타냄을 나타냅니다. 그림 2 는 표준 곡선을 보여줍니다.
- 정밀 테스트
- 2 μL의 기준 용액 (섹션 5.2.1에 설명 된대로 제조)을 크로마토 그래프에 6 회 연속적으로 주입합니다.
- 피크 면적을 기록하고 상대 표준 편차(RSD) 값을 계산합니다.
참고: 아미그달린의 피크 면적에 대해 측정된 RSD 값은 2.7%로 기기가 우수한 정밀도를 나타냈음을 나타냅니다.
- 반복성 실험
- 반복성을 평가하기 위해 30 개의 분 산성 정제를 미세한 분말로 분쇄하고 결과 분말을 함께 혼합합니다.
- 풀링된 분말을 각각 약 1g의 무게로 6개의 배치로 나눕니다.
- 섹션 7.2.2에 설명된 대로 테스트 솔루션을 준비합니다.
- 각 샘플 2μL를 주입하고 피크 면적을 기록하고 RSD 값을 계산합니다.
참고: 측정된 피크 면적 RSD 값은 1.8%였으며, 따라서 이 방법이 우수한 반복성을 나타냈음을 나타냅니다.
- 안정성 실험
- 동일한 테스트 용액을 사용하여 0시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 14시간에 2μL의 용액을 주입합니다.
- 피크 면적을 기록하고 RSD 값을 계산합니다.
참고: 아미그달린 피크 면적의 측정된 RSD 값은 2.8%였으며, 따라서 시험액이 실온에서 24시간 동안 안정적이었음을 나타냅니다.
- 샘플 회수 테스트
- 6 개의 분 산성 정제 샘플을 채취하여 섹션 7.2.2에 설명 된 방법에 따라 테스트 용액을 준비하십시오.
- 대조 물질 1mL를 동일한 주사용 병에 넣고 샘플 7.1에 설명된 조건에 따라 함량을 측정하고 회수율을 계산합니다.
참고: 분석 결과 아미그달린의 평균 회수율(n=6)은 101%, RSD 값은 2.8%로 나타났으며, 이는 이 방법이 우수한 정확도를 나타냈음을 나타냅니다.
- 시료 함량 측정
- 3 개의 분 산성 정제 배치를 사용하여 섹션 7.2.2에 주어진 방법에 따라 테스트 용액을 준비하십시오.
- 섹션 7.1에 설명된 크로마토그래피 조건에서 각 샘플 2μL를 주입합니다.
- 피크 면적을 기록하고 함량을 측정합니다.
참고: 3개의 분산성 정제 배치에서 아미그달린의 평균 함량은 0.257mg/정제였습니다.
- 용해 결정
- 6개의 분산성 정제를 취하여 중국 약전 2020년판12에 설명된 용해 결정을 위한 작은 컵 방법에 따라 용출률을 측정합니다.
- 0.1 M 염산(250 mL)을 용해 매질로 사용하고, 37 °C ± 0.5 °C 및 100 rpm에서 50 분 동안 시험을 수행한다.
- 즉시 미세 다공성 멤브레인(0.22μm)을 통해 샘플을 통과시킵니다.
- 섹션 7.1에 설명된 크로마토그래피 조건에 따라 주입하고 테스트합니다.
- 피크 면적과 용해율을 기록합니다.
참고: 6개 배치의 샘플 용해율은 각각 98%, 99%, 96%, 97%, 97% 및 98%였습니다.
Representative Results
본 연구에서는 전통적인 방법을 사용하여 Taohong Siwu 달인의 액상 추출물을 제조하고 농축 및 건조를 통해 생약 분말을 제조하였다. 생약 분말, 붕해제 및 윤활제를 변경하지 않고 유지하여 r-락토오스, 전젤라틴화 전분 및 미결정 셀룰로오스를 충전제로 스크리닝하여 붕해 시간을 측정했습니다. 붕해제인 유당을 사용한 분해 시간은 전호화 전분 및 미결정성 셀룰로오스를 사용한 것보다 더 좋았지만 경도와 표면 마감은 필요한 기준을 충족하지 못했습니다. 따라서, 미세결정성 셀룰로스가 충전제로서 선택되었다.
적절한 붕해제를 선택하기 위해 동일한 허브 분말, 충전제 및 윤활제로 세 가지 처방을 설정했습니다: 처방 1(가교 폴리비닐피롤리돈 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스), 처방 2(저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 전분) 및 처방 3(가교 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 카르복시메틸 전분); 비율은 각 경우에 1:1이었습니다. 외관, 붕해 시간 및 분산 균일성을 검사 지표로 삼아 가교 폴리비닐피롤리돈과 나트륨의 결합된 붕해 시간과 분산 균일성이 최적임을 발견했습니다. 다음으로, 최적의 충전제와 붕해제 함량을 식별하기 위해 직교 테스트를 수행했습니다. 4.4g의 미결정 셀룰로오스(MCC, 인자 A), 1.8g의 가교 폴리비닐피롤리돈(PVPP, 인자 B) 및 1.2g의 나트륨 카르복시메틸 전분(CMS-Na, 인자 C)에서 최상의 결과를 얻었습니다. 충전제와 붕해제의 최적 투여량과 비율을 확인한 후에는 분해 시간, 분산 균일도, 다양한 비율의 경도를 조사하여 최적의 한방 분말량을 확인했습니다. 그림 3 은 4가지 처방이 분산 균일성 평가를 통과했음을 보여줍니다. 그러나 약물 부하가 클수록 분해 시간이 길어지고 하네스가 감소하는 것을 관찰했습니다. 최종 처방은 약용 분말 1.5g, 미결정 셀룰로오스 4.4g, 가교 폴리비닐피롤리돈 1.8g, 카르복시메틸나트륨 전분 1.2g, 스테아르산마그네슘 0.1g으로 확인되었습니다. 최종 사양은 정제 당 0.30 g 및 투여 당 4 정 (1 일 3 회)이었다. 이는 원유 1.068g에 해당한다.
함량 측정 및 용해 시험은 각 분산성 정제에서 아미그달린의 함량이 0.257mg인 것으로 나타났다. 용해 시험에서, 50 분에서의 6 개의 분 산성 정제 배치의 용출률은 각각 98 %, 99 %, 96 %, 97 %, 97 % 및 98 %였으며, 따라서 분 산성 Taohong Siwu 정제의 용출률이 양호하다는 것을 나타낸다.
그림 1: 검정 지수의 평균 추세. 테스트 지표의 평균 추세 차트입니다. 그림에서 인자 A는 Taohong Siwu 약재분말의 함량이고, 인자 B는 PVPP의 함량이고, 인자 C는 CMS-Na의 함량이고, 인자 D는 블랭크 오차 그룹입니다. 각 요소의 숫자는 서로 다른 내용을 나타냅니다(자세한 내용은 표 3 참조). y축의 값은 K 값을 나타내고 K 값이 낮을수록 더 나은 결과를 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: Laetrile 표준 곡선. 아미그달린의 표준 곡선으로, x축은 주입량을 나타내고 y축은 피크 면적을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: 약물 부하 스크리닝 결과. 이 그림은 약물 부하 결과를 보여줍니다. 왼쪽 y축은 시간, 오른쪽 y축은 경도, x축의 4개 처방은 서로 다른 약물 부하량을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
| 일련 번호 | 약용 분말 (g) | PVPP (지) | MCC (지) | 전호화 전분 (g) | 유당 (g) | 분해 시간 제한 | 외부 |
| 1 | 0.5 | 1 | 3.4 | 26 | 깨끗이 | ||
| 2 | 0.5 | 1 | 3.4 | 54 | 깨끗이 | ||
| 3 | 0.5 | 1 | 3.4 | 16 | 보통의 |
표 1: 필러 선택 결과. 세 가지 처방전의 주요 약물 함량과 PVPP 용량은 변하지 않았습니다. 처방전 1은 MCC를 충전제로 사용했고, 처방전 2는 전젤라틴화 전분을 충전제로 사용했으며, 처방전 3은 유당을 충전제로 사용했습니다. 이 중에서 필러로서의 유당은 붕해 시간이 가장 짧았지만 광택은 표준에 미치지 못했습니다.
| 붕해제 처방 | 외부 | 분해 시간 제한 | 분산 균일성(들) |
| PVPP+L-HPC | 깨끗이 | 39 | 39 |
| L-HPC+CMS-Na | 깨끗이 | 40 | 52 |
| PVPP+CMS-NA | 깨끗이 | 42 | 40 |
표 2: 붕해제 조합 스크리닝. 주요 약물과 충전제가 변하지 않은 상태에서 다양한 붕해제 조합을 분해 시간 제한 및 분산 균일성 측면에서 테스트했습니다. 처방 1은 PVPP + L-HPC, 처방 2는 L-HPC + CMS-Na, 처방 3은 PVPP + CMS-Na였으며, 이 중 PVPP + CMS-Na의 조합이 가장 짧은 붕해 시간 제한을 가졌다.
| 수준 | ᅡ (g) | 비(g) | 씨 (g) | 디(g) |
| 1 | 3.4 | 0.6 | 0.4 | 빈 |
| 2 | 4.4 | 1.2 | 0.8 | 빈 |
| 3 | 5.4 | 1.8 | 1.2 | 빈 |
표 3: 직교 설계에 대한 요인 수준. 각 처방전의 주요 약물의 복용량은 변하지 않았습니다. 인자 A는 필러 MCC의 투여량이고, 인자 B는 PVPP의 투여량이고, 인자 C는 CMS-Na의 투여량이고, 인자 D는 블랭크 오차이다.
| 번호 매기기 | ᅡ (g) | 비(g) | 씨 (g) | D(공백) | 분해 시간 제한 |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 69 |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 123 |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 40 |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 43 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 31 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 39 |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 78 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 59 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 34 |
| 케이1 | 232 | 190 | 167 | 134 | |
| 케이2 | 113 | 213 | 200 | 240 | |
| K3 (케이3) | 171 | 113 | 149 | 142 | |
| 케이1 | 77.333 | 66.333 | 55.667 | 44.667 | |
| 케이2 | 37.667 | 71 | 66.667 | 80 | |
| K3 (케이3) | 57 | 37.667 | 49.667 | 47.333 | |
| R | 39.667 | 33.333 | 17 | 35.333 | |
| 1차 및 2차 | RA>R D>RB>RC |
표 4: 직교 실험 배열 및 실험 결과.
| 분산의 원인 | 편차 제곱의 합 | 자유도(degrees of freedom) | 평균 제곱 | F 값 | 돌출 |
| A | 236.667 | 2 | 1180.333 | 1.016 | >0.05 |
| B | 1828.667 | 2 | 914.333 | 0.787 | >0.05 |
| C | 446 | 2 | 223 | 0.192 | >0.05 |
| D(오류) | 2322.667 | 2 | 1161.333 |
표 5: 분산 분석 결과.
| 처방 | 약용 분말 (g) | MCC (지) | PVPP (지) | CMS-Na (g) | 마그네슘 스테아 레이트 (g) |
| 1 | 1 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 2 | 1.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 3 | 2 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 4 | 2.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
표 6: 약물 부하 제형. 각 처방에 대한 MCC, PVPP 및 CMS-Na의 용량은 변하지 않았습니다. 처방전 1의 주약의 투여 량은 1g, 처방전 2는 1.5g, 처방전 3은 2g, 처방전 4는 2.5g이었다.
| 배치 번호 | 외부 | 평균 시트 중량 (g) | 무게 차이 (g) | 평균 경도 (N) | 분해 시간 제한 | 분산 균일성(들) |
| 20220710 | 깨끗이 | 0.1978 | 자격 | 22 | 39 | 43 |
| 20220711 | 깨끗이 | 0.186 | 자격 | 21 | 35 | 41 |
| 20220712 | 깨끗이 | 0.1948 | 자격 | 18 | 29 | 32 |
표 7 : 분 산성 Taohong Siwu 정제에 대한 품질 평가. 3개의 시료 배치에 대해 외관 분석, 평균 중량 분석, 중량 차이 검사, 경도 검사, 붕해 시간 한계 검사 및 분산 균일성 검사를 수행했습니다.
Discussion
본 연구에서는 직교 설계를 이용하여 충진제, 붕해제, 약재분말 투여량이 분산성 정제의 붕해시간 및 분산균일성에 미치는 영향을 시험하였다. 우리는 바람직한 제형이 빠르게 분해된다는 것을 발견했다. 가장 적절한 필러를 선택할 때, 우리는 유당이 가장 짧은 붕해 시간을 나타내었지만 이들 정제의 경도가 충분하지 않다는 것을 발견했습니다. 또한, 정제의 표면이 충분히 매끄럽지 않았고, 분말 손실 및 느슨한 정제의 증거가 있었다. 따라서 유당은 적절한 충전제의 요구 사항을 충족하지 못했습니다. 따라서 우리는 미정질 셀룰로오스를 최적의 충전제로 선택했습니다. 미결정 셀룰로오스는 유동성이 강하고 섬유질 구조가 없는 분말 또는 짧은 막대 형태의 폴리머입니다(13). 또한, 미결정 셀룰로오스는 무취, 무독성, 분해가 용이하고 약물과 반응하지 않습니다. 이 폴리머는 제약 산업에서 중요한 부형제이며 약물 성분을 효율적으로 결합하여 약물 성형을 촉진할 수 있습니다(14). 또한, 이 중합체는 약물 강도를 향상시키면서 약물 성분의 분해를 촉진할 수 있으며, 주로 약물 정제, 약물 과립 및 약물 캡슐의 제조를 위한 부형제, 충전제 또는 약물 방출 개질제로 사용된다15,16.
붕해제는 우수한 수분 흡수 및 팽창 특성을 가지며 물에 분산성 정제의 균일한 분산을 촉진할 수 있습니다. 현재 분 산성 정제에서 가장 일반적으로 사용되는 붕해제는 L-HPC, 가교 PVPP 및 CMS-Na17입니다. 본 실험에서는 가교된 PVPP와 CMS-Na의 결합이 가장 짧은 붕해 시간을 나타내었다. 대부분의 분 산성 정제는 두 가지 이상의 붕해제를 사용합니다. 붕해제의 조합은 분해 효과를 향상시키고 비용을 절감할 수 있다18. 약물 로딩을 스크리닝할 때 약물 부하가 증가함에 따라 정제의 경도가 감소한다는 것을 발견했습니다. 이러한 효과는 약재분말(19)의 성질과 관련될 수 있다. 마지막으로, 분산성 정제(4가지 성분 함유)를 제조하는 데 사용된 공정은 제형별로 최적화되었다. 그 다음에는 붕해 시간 및 분산 균일성의 인덱싱이 뒤따랐습니다. 최종 성분은 약용 분말 (17 %), 미결정 셀룰로오스 (49 %), 가교 폴리 비닐 피 롤리 돈 (20 %), 나트륨 카르복시 메틸 전분 (13 %) 및 스테아린산 마그네슘 (1 %)이었다.
한약재와 비교할 때, 분 산성 정제는 높은 생체 이용률, 우수한 안정성 및 쉬운 휴대성으로 우수한 치료 효과를 발휘할 수 있으며, 특히 달맞이꽃을 복용하기 어렵고 삼키는 데 어려움을 겪는 환자에게20,21. 중국 전통 의학에서 분 산성 정제의 주요 약물은 일반적으로 단일 화합물이 아닙니다. 오히려, 약물은 성분의 복잡한 혼합물로 구성됩니다. 또한, 이러한 분말은 비교적 높은 점도를 가지며 일반적으로 수분을 흡수 할 수 있습니다. 한약 분말을 주약으로 하는 일반 정제는 긴 붕해 시간과 열악한 분산 균일성을 포함하여 치료 효과에 영향을 미치는 다양한 문제와 관련이 있습니다. 따라서 본 연구에서 우리는 전통적인 달인과 관련된 문제를 해결하기 위해 Taohong Siwu 달인을 위한 새로운 제형인 분산성 정제를 설계하여 적용 범위를 확장하고 체내 흡수를 촉진합니다22. 본 연구에서는 물 추출법을 적용하여 약재로부터 건조분말을 추출하였다. 전통적인 달인 방법은 유효 성분과 활성 성분의 특성에 따라 추출 할 수있는 복잡한 성분을 포함합니다. 또한, 활성 성분의 함량은 분산성 정제에서 증가될 수 있다. 의약 물질의 불순물 분리 및 활성 성분의 보존은 준비 과정에서 신중하게 고려되어야하는 문제입니다. 후속 분 산성 정제의 제조에 유리한 조건을 제공하는 것도 중요합니다. Taohong Siwu 달인과 같은 전통적인 달인은 일반적으로 설탕 함량이 높습니다. 허브 분말은 수분을 흡수하도록 쉽게 준비 할 수 있습니다. 따라서 준비 중에 건조 할 때 예방 조치를 취하는 것이 중요합니다. 또한, 완성 된 정제는 습기에 강해야합니다.
이 연구는 함량 결정 실험에서 하나의 지표 구성 요소만을 조사했다는 점에 유의해야 합니다. 이것은 이 연구의 주목할만한 한계를 나타내지만, 우리의 연구는 후속 심층 연구를 위한 핵심 토대를 제공합니다. Taohong Siwu의 달인을 환자에게 편리하고 더 실용적이며 실현 가능한 분산성 정제로 변환하는 것도 한약 제제의 발전 추세와 일치합니다.
Disclosures
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
Acknowledgments
이 연구는 중국 국립 자연 과학 재단(보조금 제82074059호), 안후이 중의과대학 신안 의학부 핵심 실험실 공개 기금(No.2022XAYX07), 안후이성 한의학 복합 복합 연구소 자금 지원 프로젝트(No.2019AKLCMF03), 안후이성 학술 지도자 예비 후보 자금 지원 프로젝트(No. 2022H287), 및 안후이성 보건 연구 핵심 프로젝트(AHWJ2022a013)
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile | OCEANPAK | A22T0218 | |
| Carboxymethyl starch sodium | Maclean | C12976293 | |
| Crosslinked Polyvinylpyrrolidone | Maclean | C12976293 | |
| Disintegration time limit tester | Tianjin Guoming Pharmaceutical Equipment Co., Ltd. | BJ-2 | |
| Electric heating constant temperature drying oven | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DHG-9202·2 | |
| Electric thermostatic water bath | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DK-S24 | |
| Electronic Balance | Sartorius Scientific Instruments (Beijing) Co., Ltd. | SQP | |
| Intelligent Dissolution Tester | Tianda Tianfa Technology Co., Ltd. | ZRS-8L | |
| Lactose | Maclean | C12942141 | |
| Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose | Anhui Shanhe Pharmaceutical Excipients Co., Ltd. | 190219 | |
| Magnesium stearate | Maclean | C12894996 | |
| Methyl Alcohol | TEDIA High Purity Solvents | 22075365 | |
| Microcrystalline cellulose | Maclean | 13028716 | |
| Single punch tablet machine | Nantong Shengkaia Machinery Co., Ltd. | TDP-2A | |
| Tablet hardness tester | Shanghai Huanghai Drug Testing Instrument Co., Ltd. | YPJ-200B | |
| Taohong Siwu Soup Extract | self made | ||
| Taoren, Honghua, etc. traditional Chinese medicine | The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine | ||
| Waters Acquity H-Class Ultra High Liquid Chromatography |
References
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